PRACE POGLĄDOWE Katarzyna KIWERSKA 1 Daniela MIELCAREK-KUCHTA 2 Małgorzata JARMUŻ-SZYMCZAK 1 Krzysztof SZYFTER 1,2 Infekcja HPV jako alternatywna wobec palenia tytoniu droga rozwoju nowotworów głowy i szyi jakie ma znaczenie dla pacjenta? The HPV infection as an alternative to tobacco smoking way of head and neck tumors development what are the implications for patients? 1 Instytut Genetyki Człowieka PAN w Poznaniu Dyrektor: Prof. dr hab. Jerzy Nowak 2 Katedra i Klinika Otolaryngologii Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu Kierownik: Prof. dr hab. Witold Szyfter Dodatkowe słowa kluczowe: wirus brodawczaka ludzkiego HPV nowotwory głowy i szyi białka E 6 i E7 gen TP53 gen RB1 Additional key words: Human Papilloma Virus (HPV) head and neck tumors E6 and E7 proteins TP53 gene RB1 gene Adres do korespondencji: Katarzyna Kiwerska ul. Strzeszyńska 32 60-479 Poznań tel. 61 65 79 214 fax 61 82 33 235 e-mail: kassz@man.poznan.pl W ostatnich latach wykazano, iż za indukcję procesu nowotworowego w niektórych regionach anatomicznych głowy i szyi, szczególnie w migdałkach podniebiennych odpowiedzialny jest wirus HPV (ang. Human Papilloma Virus). Charakterystyka HPV-zależnych nowotworów oraz przebieg samej choroby są zdecydowanie inne w porównaniu do nowotworów rozwijających się w następstwie palenia tytoniu; pacjenci z nowotworami HPVzależnymi mają lepsze rokowania zdecydowanie mniej chorych umiera z powodu choroby, rzadziej też rozwijają wznowę. Nie ma pełnej zgodności w poglądach na uogólnioną charakterystykę pacjentów rozwijających te nowotwory, choć większość wskazań idzie w stronę młodych dorosłych, którzy prowadzili intensywne życie seksualne z licznymi partnerami. Ze względu na łagodniejszy przebieg raka HPV-zależnego istnieje potrzeba odróżniania przyczyn choroby i prowadzenia terapii dostosowanej do czynnika sprawczego. Mogłoby to pomóc w wyselekcjonowaniu chorych HPV-negatywnych, u których choroba ma cięższy przebieg w celu zastosowania u nich bardziej agresywnej chemioterapii. Wstęp epidemiologia i etiologia Płaskonabłonkowe raki głowy i szyi (ang. Head and Neck Squamous Cell Carcinoma - HNSCC) stanowią jedną z częstych chorób nowotworowych występujących u ludzi. Termin ten odnosi się do szeregu nowotworów złośliwych rozwijających się w obrębie krtani, jamy ustnej, języka, wargi, gardła, nosa, zatok obocznych nosa, gruczołów ślinowych oraz ucha. Nowotwory poszczególnych miejsc anatomicznych głowy i szyi są grupą bardzo heterogenną i pomimo pewnych wspólnych cech etiologicznych i patologicznych odróżniają je od siebie m.in.: charakterystyka molekularna, przebieg kliniczny, sposób leczenia czy prognozy dla pacjenta [53]. Pomimo licznych usprawnień w zakresie diagnostyki i leczenia głównie chirurgicznego wskaźniki długości przeżycia bez wznowy, czy też całkowitego przeżycia nadal się nie poprawiły. Z danych pochodzących z raportów Centrum Onkologii It was established, that HPV virus (Human Papilloma Virus) is responsible for tumor induction in some anatomical regions of head and neck, mainly in palatine tonsils. The characteristics of HPV-related tumors as well as the course of the disease are definitely different compared to tobacco-smoking related tumors; patients HPV-positve have better prognosis - less patients develops recurrences and dies from the disease. There is no full compliance about patients characteristics, although most indications concern young adults with their intensive sexual life. Because the course of HPVrelated tumors is milder, there is a need to distinguish the cause of disease to carry on the therapy adjusted to the causative factor. This approach might help to select HPV-negative patients with severe course of disease to apply more aggressive chemotherapy. wynika, iż w Polsce w ostatnim dziesięcioleciu wzrosła liczba nowych zachorowań na nowotwory okolicy nasady języka, migdałka czy gardła zarówno kobiet jak i mężczyzn. Największy wzrost liczby nowych chorych (pięciokrotny u obu płci) zanotowano dla zachyłka gruszkowatego [9]. Jednocześnie, udało się powstrzymać zapadalność na raka krtani u mężczyzn, nadal jednak stosunek ilościowy chorych mężczyzn do kobiet jest wysoki i wynosi 8:1. Do niedawna etiopatogenezę nowotworów głowy i szyi wiązano przyczynowo głównie z ekspozycją na dym tytoniowy, której towarzyszyło spożywanie wysokoprocentowych alkoholi [25,47,54]. Z różnych miejsc anatomicznych w obrębie głowy i szyi najbardziej związany z tą ekspozycją wydawał się rak krtani. Wiadomo, iż kancerogeny obecne w tych używkach oddziałują niekorzystnie na błonę śluzową górnych dróg oddechowo-pokarmowych, powodując liczne zmiany genetyczne a tym 1074 Przegląd Lekarski 2012 / 69 / 10 K. Kiwerska i wsp.
samym promując rozwój nowotworu. Proces ten zwany kancerogenezą płaszczyznową znany jest od lat 50-tych XX w [44]. Jest on wieloetapowy a jego przebieg na poziomie molekularnym jako pierwsi zbadali Califano i wsp. w 1996 r., wykazując kaskadę zmian genetycznych pomiędzy etapem prawidłowego nabłonka a rakiem inwazyjnym. Zmiany te obejmowały kolejne delecje w obrębie chromosomów: 9p, 3p, 17p, 11q, 13q, 14q, 6p, 8 oraz 4q [7]. Jednak większość palaczy nie rozwija raka a i wśród chorych na nowotwory głowy i szyi można wyróżnić takich, którzy nigdy nie palili. Fakt ten podkreśla kompleksowość patogenezy nowotworów głowy i szyi oraz wskazuje rolę innych, dodatkowych czynników w tym procesie chorobowym. Już w latach 80-tych zwrócono uwagę na potencjalną rolę wirusa brodawczaka ludzkiego HPV jako czynnika etiologicznego w nowotworach głowy i szyi, obserwując histologiczne i morfologiczne podobieństwo tkanki nowotworowej do tkanek zainfekowanych wirusem HPV [30,49]. Wcześniej infekcje tym wirusem kojarzono głównie z nowotworami dróg płciowych [56]. Szczególnie dobrze poznano związek wirusów HPV z powstawaniem raka szyjki macicy [59]. Wirus ten obecny jest praktycznie we wszystkich przypadkach tego raka i stanowi jego pierwotny czynnik etiologiczny [5]. W kolejnych latach dane epidemiologiczne i molekularne potwierdziły, iż wirusy HPV mają swój udział w rozwoju pewnych nowotworów głowy i szyi, głównie gardła środkowego a w szczególności migdałka [12,15]. W krajach rozwiniętych obserwuje się trend do coraz częstszego występowania HPV-zależnych nowotworów głowy i szyi [48]. W ostatnich latach w dwóch dużych meta-analizach (po 5 tysięcy przypadków każda) prześledzono rozpowszechnienie HPV-zależnych nowotworów w różnych regionach głowy i szyi. Kreimer i wsp. wykazali, iż infekcja wirusem dotyczyła niemal 26% analizowanych przypadków, przy czym najczęściej występowała w gardle środkowym (35,6%), rzadziej w jamie ustnej (23,5%), czy w krtani (24%) [23]. Odkrycie udziału HPV w zachorowalności na raka krtani było raczej nieoczekiwane, gdyż te nowotwory jako jedyne z regionu głowy i szyi wydawały się najbardziej sprawczo związane z paleniem papierosów. Z kolei Termine i wsp. wykazali, iż infekcją HPV obarczonych było 34,5% analizowanych przypadków. W grupie nowotworów z regionu jamy ustnej wirus występował w 38,1%, z kolei w grupie wszystkich nowotworów głowy i szyi (bez względu na miejsce) w 24,1% [53]. Udział infekcji wirusowym DNA w nowotworach głowy i szyi oceniany jest w zakresie 0 100%. Rozbieżność ocen wynika m.in. z faktu, iż do badań wykorzystuje się różnorodny materiał (materiał świeży, utrwalony w parafinie, biopsje, zeskrobiny z jamy ustnej, itp) oraz stosuje się różne techniki detekcji wirusa [48,53]. Tym samym do danych dotyczących poziomu infekcji należy podchodzić ostrożnie. W 2005 roku Międzynarodowa Agencja Badań nad Nowotworami IARC (ang. International Agency for Research on Cancer) ostatecznie uznała, iż niektóre wirusy HPV mają silne działanie kancerogenne w jamie ustnej i gardle środkowym, ograniczone działanie w krtani, natomiast nie wykazują w ogóle potencjału onkogennego w zatokach [2]. Tak więc HPV jest niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju nowotworów jamy ustnej i gardła środkowego [16,41]. Tak silne przesunięcie w stronę wirusowej etiopatogenezy nowotworów głowy i szyi upatruje się przede wszystkim w zmianie obyczajów seksualnych u ludzi, obejmujących wcześniejszy wiek inicjacji seksualnej a co za tym idzie większą liczbę partnerów [8,10]. Budowa wirusa HPV i jego onkogenny mechanizm działania Wirusy brodawczaka ludzkiego należą do rodziny Papillomaviridae. Są to małe, koliste, dwuniciowe wirusy DNA o wielkości ok. 8000 pz otoczone ikozaedralnym kapsydem. Genom wirusa HPV złożony jest z części ulegającej wczesnej (E, ang. Early) oraz późnej (L, ang. Late) transkrypcji, rozdzielonych regionem regulatorowym LCR (ang. Long Control Region). Wszystkie geny wirusa (przynajmniej 6 wczesnych i 2 późne) znajdują się na jednej nici DNA i tylko ona jest aktywna transkrypcyjnie. Geny L1 i L2 są odpowiedzialne za syntezę białek kapsydu, geny E1 i E2 odpowiadają za regulację replikacji i transkrypcji wirusowego DNA, natomiast geny E6 i E7 kodują onkoproteiny, które mają zdolność do łączenia się z kluczowymi białkami cyklu komórkowego i znoszenia ich funkcji przeciwnowotworowych [58]. Białko E6 oddziałuje z produktem genu TP53, skutkiem czego jest degradacja białka P53 w procesie ubikwitynacji [42]. Następująca niezdolność do inhibicji wzrostu komórki oraz indukcji apoptozy skutkuje niestabilnością genetyczną. Z kolei białko E7 jest zdolne do oddziaływania z produktem genu supresorowego RB1, powodując jego inaktywację i uwolnienie czynnika transkrypcyjnego E2F. Ta seria zdarzeń skutkuje nadmierną fosforylacją białka RB1, nadekspresją białek P14 ARF i P16 INK4A oraz progresją komórek do fazy syntezy [59]. W rezultacie tych interakcji komórka traci kontrolę nad cyklem komórkowym i podejmuje niekontrolowaną proliferację (Ryc.1). Wirusy HPV cechuje silny tropizm w kierunku nabłonka wielowarstwowego płaskiego, szczególnie okolic narządów płciowych, jamy ustnej, gardła i skóry [40,58]. Zakażenie odbywa się, gdy dochodzi do bezpośredniego kontaktu nabłonek - nabłonek. Komórki są infekowane w warstwie podstawnej nabłonka płaskiego. Wirusy HPV charakteryzują się licznymi wariantami strukturalnymi, które zostały wyróżnione ze względu na powinowactwo do skóry lub błony śluzowej lub też ze względu na potencjał onkogenny [57]. Do chwili obecnej zidentyfikowano ponad 100 różnych typów tego wirusa [4]. Z patogennego punktu widzenia dzieli się je na typy wysokiego ryzyka (ang. high risk), m.in.: HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68 i 69 wywołujące zmiany przedrakowe i raka inwazyjnego oraz typy niskiego ryzyka (ang. low risk), m.in.: HPV 6, 11, 32, 44, 53, 57, 81 odpowiadające za powstawanie zmian niezłośliwych w postaci brodawek skórnych, brodawczaków błony śluzowej jamy ustnej, jamy nosowej, gardła, krtani i dróg rodnych [23,58]. Najczęstszym, stwierdzonym w 86,7% przypadków raka gardła środkowego oraz w niemalże 70% przypadków raków jamy ustnej i krtani jest typ 16 [23,35]. Brak jest doniesień, gdzie wirus HPV rezyduje (wbudowuje się) w regionie głowy i szyi. Nie wiadomo, czy jest to błona śluzowa jamy ustnej, migdałki podniebienne, przednia czy tylna część języka. Niemniej jednak wiado- Rycina 1 Schemat oddziaływania białek wirusowych E6 i E7 z bialkami cyklu komórkowego TP53 i RB1. Diagram of interaction between viral proteins E6, E7 and proteins of the cell cycle TP53 and RB1. Przegląd Lekarski 2012 / 69 / 10 1075
mo, iż nowotwory migdałka mają silniejszy związek z infekcją HPV niż jakikolwiek inny, zależny od tego wirusa pozagenitalny nowotwór [50]. Migdałki podniebienne, podobnie jak szyjka macicy zlokalizowane są na granicy oddziaływania środowiska zewnętrznego i organów wewnętrznych i poddawane są działaniu licznych bodźców immunologicznych i kancerogennych. Oba narządy wywodzą się z endodermy i mogą ulec metaplazji [40]. Migdałki stanowią pierwszą barierę immunologiczną jaką napotykają bakterie, wirusy czy grzyby wnikające przez jamę ustną do organizmu. Nie można wykluczyć, iż ceną za częsty kontakt z drobnoustrojami jest wyższa infekowalność (aż do 50% raków migdałka jest przyczynowo związanych z infekcją wirusem HPV, głównie typem 16) [20]. Znaczenie może mieć również sama budowa migdałka dzięki obecności w nich licznych krypt ułatwiony jest dostęp do komórek podstawnych, co ma znaczenie dla cyklu życiowego wirusa [23]. Aby wirus mógł podjąć swój cykl życiowy musi ulec integracji z genomem gospodarza. Jego cykl życiowy jest zależny od stopnia zróżnicowania komórek nabłonkowych. Infekcja rozpoczyna się wraz z mikro uszkodzeniem powierzchniowym naskórka, wirus uzyskuje dostęp do komórek podstawnych, wraz z ich zróżnicowaniem formują się stopniowo nowe cząstki wirusa, które mogą zostać uwolnione, gdy komórki osiągną zewnętrzną warstwę nabłonka [40]. Integracja DNA wirusa HPV wysokiego ryzyka do ludzkiego genomu oznacza przejście od zmiany dysplastycznej do mikro (inwazyjnego) nowotworu [17]. Hafkamp i wsp. wykazali, iż u wszystkich chorych z HPV 16 wirus jest zintegrowany z genomem gospodarza [15]. Z dwojga złego lepszy rak HPV-zależny czy niezależny? Co lepiej rokuje dla chorego z nowotworem w obrębie głowy i szyi? Badania molekularne i epidemiologiczne wykazały, iż nowotwory HPV-zależne stanowią zupełnie odrębną jednostkę kliniczną w porównaniu do tych, które przebiegają z udziałem kancerogenów chemicznych, charakteryzującą się inną biologią molekularną oraz kliniczną prezentacją [16,20]. Oprócz zdecydowanie innej etiologii, inny jest obraz zmian genetycznych, które odbywają się na różnych poziomach molekularnych [33]. W odróżnieniu od chemicznej kancerogenezy przebiegającej ze stopniową akumulacją licznych zmian genetycznych i epigenetycznych, w nowotworach HPV-zależnych tych zmian jest zdecydowanie mniej [1,22,55]. Wiąże się to z faktem, iż w nowotworach przebiegających z udziałem wirusa HPV proces transformacji nowotworowej rozpoczyna się od razu na poziomie białkowym, gdy białka wirusowe oddziałują niekorzystnie na białka cyklu komórkowego gospodarza [22]. Stąd, mutacje w genie TP53 nie są warunkiem wstępnym (praprzyczyną) HPV-zależnej transformacji nowotworowej i są rzadko wykrywane [1,14,33]. Niefunkcjonalnemu białku TP53 towarzyszy silna nadekspresja białka P16 INK4A. Zmiana ta powstaje w wyniku ujemnego sprzężenia zwrotnego pomiędzy P16 INK4A a RB1 [15,21]. Dla odmiany, w kancerogenezie płaszczyznowej głowy i szyi gen CDKN2A( p16 INK4A ; 9p21) ulega bardzo częstym delecjom na wczesnych etapach rozwoju nowotworu, z kolei TP53 ulega mutacjom [1,7,27,39]. Mutacje genu TP53 (w szczególności te, w efekcie których powstaje skrócone białko) powiązano z gorszą odpowiedzią na radioterapię i chemioterapię oraz z gorszymi prognozami dla pacjenta [3,27,52]. Wilting i wsp., wykazali, że aberracjami charakterystycznymi dla kancerogenezy HPV-zależnej są utrata materiału genetycznego w obrębie 13q i jego przyrost w ramieniu p chromosomu 20 [55]. Zmiany te obserwowali znacznie częściej w nowotworach głowy i szyi oraz szyjki macicy ze stwierdzoną obecnością tego wirusa niż w nowotworach HPV-negatywnych. Zmianami odróżniającymi oba rodzaje HPV-zależnych nowotworów były: przyrost materiału w ramieniu p chromosomu 8 (częściej występował w rakach głowy i szyi) oraz delecja materiału genetycznego w ramieniu 17p (częściej obserwowane w rakach szyjki macicy). W HPV-negatywnych rakach głowy i szyi autorzy zaobserwowali: delecje w obrębie 3p, 5q oraz 8p a także silną amplifikację w ramieniu 11q, co pozostaje w zgodzie z danymi literaturowymi dotyczącymi typowego obrazu zmian genetycznych w tych nowotworach [7,18,19,39,51]. Co ważne, w rakach wolnych od infekcji zmiany genetyczne występują też w makroskopowo i histologicznie prawidłowej błonie śluzowej zlokalizowanej w bezpośrednim sąsiedztwie guza (efekt kancerogenezy płaszczyznowej), podczas gdy zwykle nie obserwuje się takich zmian w nowotworach HPV-zależnych. Aberracją niezależną od statusu HPV jest przyrost w ramieniu q chromosomu 3 [22,55]. Nowotwory głowy i szyi rozwijające się na podłożu infekcji HPV cechują się m.in. gorszym zróżnicowaniem, mniejszym rozmiarem guza (T) oraz obecnością przerzutów do węzłów chłonnych [12,15,22]. Dane dotyczące wieku zachorowania są niejednoznaczne: sugeruje się, iż chorzy HPVzależni są młodsi niż HPV-negatywni nawet o ponad 8 lat, choć nie zawsze taka teza znajduje potwierdzenie [12,16,31,37,46,48]. Obniżony wiek zachorowań jest prawdopodobnie związany z przyspieszeniem momentu inicjacji seksualnej, co pociąga za sobą również większą liczbę partnerów seksualnych [10]. Z kolei nowotwory głowy i szyi niezależne od HPV znacznie częściej niż HPV dodatnie są dobrze zróżnicowane i keratynizujące. Ta druga cecha jest silnie związana z paleniem papierosów. Sugeruje się, iż być może proces keratynizacji może mieć ochronny efekt przed infekcją HPV, stąd rzadziej u palaczy obserwuje się występowanie nowotworów tego typu [15]. W nowotworach HPV-zależnych stwierdzono obniżoną ekspozycję na dym tytoniowy i alkohol [12,15,22], aczkolwiek Lindel i wsp. wykazali, iż niepalący mają 15-krotnie większe prawdopodobieństwo rozwinięcia HPV-zależnego raka gardła środkowego niż palacze [26]. Podobne obserwacje poczynili Lo Muzio i wsp.: wszyscy chorzy bez infekcji HPV to były osoby palące, a tylko niemal połowa HPV-dodatnich chorych to byli ludzie palący. Nie można wykluczyć (choć to dość kuriozalne stwierdzenie), iż palenie papierosów w jakiś sposób przyczynia się do ochrony przed infekcją HPV [29]. Podobne obserwacje poczyniono dla chorych spożywających alkohol [12,26,37]. Niepalący chorzy z rakiem migdałka zależnym od HPV mieli zdecydowanie lepsze przeżycia [12]. Prawdopodobnie, ze względu na niskie spożycie papierosów i alkoholu (brak silnej ekspozycji na kancerogeny) oraz miejscowy charakter infekcji HPV ryzyko wystąpienia drugich pierwotnych nowotworów jest zdecydowanie mniejsze [12,15]. Z kolei palenie papierosów przez chorych z HPV-zależnym nowotworem jest najsilniejszym predyktorem obniżonego przeżycia u pacjentów HPV-pozytywnych: silnej ekspozycji na dym tytoniowy towarzyszy duża liczba mutacji TP53, wysoka ekspresja EGFR oraz BCL2L1 [43]. To czy palenie jest niezależną czy synergistyczną składową mechanizmu rozwoju nowotworów jamy ustnej i gardła środkowego wymaga dalszych ustaleń [50]. Pozytywnym aspektem infekcji HPV w nowotworach głowy i szyi jest fakt, iż rokowania dla chorych są zdecydowanie lepsze [24,28]. U pacjentów HPV-pozytywnych obserwuje się dłuższy czas przeżycia, mniejszą liczbę wznów oraz lepszą odpowiedź na zastosowaną terapię [11,12,32,38]. W przebadanej przez Ringstroma i wsp. grupie 89 chorych wznowa wystąpiła tylko u tych chorych, których nowotwór nie miał podłoża wirusowego. 1/3 z tej grupy pacjentów rozwinęła wznowę a połowa chorych z rakiem HPV-zależnym zmarła [37]. Różnica w 5-letnich przeżyciach wynosi ok. 30% na korzyść nowotworów HPVzależnych [13], co może wynikać m.in. z braku wielogniskowej kancerogenezy. Przyjmuje się, iż brak mutacji TP53 umożliwia wyższą skuteczność radio i chemioterapii funkcja TP53 jest zachowana, dlatego też w uszkodzonych w wyniku radio- czy chemioterapii komórkach nowotworowych gen ten może uruchomić proces apoptozy [6]. Również ekspresja/brak ekspresji innych białek/genów ma wpływ na rokowania dla pacjenta. Reimers i wsp. wykazali, iż chorzy, u których nie stwierdzono ekspresji P16 INK4A mają 7,5-krotnie większe ryzyko wystąpienia wznowy raka oraz 4-krotnie większe ryzyko śmierci [36]. Bardzo znamienne są różnice w 5-letnich przeżyciach u chorych, którzy wykazywali ekspresję P16 INK4A przy braku ekspresji EGFR (93%) w porównaniu do chorych z odwrotnym wzorem zmian (P16 IN- K4A -/EGFR+), u których 5-letnie przeżycia wynosiły tylko 38% [36]. Podobne wyniki przedstawiono w metaanalizie dokonanej przez Ragin i wsp [35]. Wykazano, iż chorzy z HPV-zależnymi nowotworami głowy i szyi mają mniejsze ryzyko śmierci oraz wznowy niż chorzy bez infekcji. Analiza site-specific wykazała, że chorzy na raka gardła środkowego mają o 28% obniżone ryzyko śmierci i dłuższy czas wolny od choroby. Nie stwierdzono przy tym różnic dotyczących całkowitego przeżycia pomiędzy chorymi HPV + a HPV- mających nowotwór w innym miejscu niż gardło środkowe, stąd wniosek, że 1076 Przegląd Lekarski 2012 / 69 / 10 K. Kiwerska i wsp.
lepsze rokowania dla pacjenta to cecha specyficzna dla raków gardła środkowego (w tym przede wszystkim migdałka) i że to właśnie te nowotwory mają inną etiologię niż pozostałe nowotwory głowy i szyi [35]. Takich obserwacji nie stwierdzono dla innych miejsc anatomicznych głowy i szyi, jak jama ustna czy krtań. Lo Muzio i wsp. analizowali ekspresję białek MIB-1, PCNA oraz surwiwiny markerów proliferacji i apoptozy w nowotworach jamy ustnej. Okazało się, iż aktywność proliferacyjna była wyższa w nowotworach niezależnych od HPV. Podobnie było z ekspresją surwiwiny (białka blokującego apoptozę) [29]. Potwierdził to Preuss i wsp. którzy wykazali, iż ekspresja surwiwiny jest wskaźnikiem złej prognozy dla pacjentów z rakiem gardła środkowego [34]. Podobnie wykazali Gillison i wsp. wysoka ekspresja surwiwiny korelowała z gorszymi prognozami dla pacjentów z rakiem jamy ustnej, przy czym prognozy te były lepsze, gdy pacjent miał nowotwór HPV-zależny [12]. Tak więc u palących chorych, u których guz jest HPV dodatni efekt ochronny (niska ekspresja surwiwiny) jest najwyższy. Podsumowanie Istnienie szeregu pozytywnych przesłanek dla pacjentów z nowotworami głowy i szyi HPV-zależnymi mogłoby paradoksalnie przyczynić się do poprawienia długości i jakości życia tych chorych, u których nowotwór cechuje się bardzo agresywnym przebiegiem, mianowicie: włączenie do rutynowej diagnostyki tej choroby oznaczania wirusa HPV oraz detekcji mutacji genu TP53 powodujących powstanie skróconego białka wraz z analizą cech stopnia zaawansowania nowotworu oraz zajęcia okolicznych węzłów chłonnych mogłoby pomóc w selekcji tych chorych, u których nowotwór nie ma podłoża wirusowego w celu zastosowania u nich agresywnej, uzupełniającej, pooperacyjnej chemioterapii. Piśmiennictwo 1. Agrawal N., Frederick M.J., Pickering C.R. et al.: Exome sequencing of head and neck squamous cell carcinoma reveals inactivating mutations in NOTCH1. Science 2011, 333, 1154. 2. Alos L., Moyano S., Nadal A. et al.: Human papillomaviruses are identified in a subgroup of sinonasal squamous cell carcinomas with favorable outcome. Cancer. 2009, 115, 2701. 3. Alsner J., Sørensen S.B., Overgaard J.: TP53 mutation is related to poor prognosis after radiotherapy, but not surgery, in squamous cell carcinoma of the head and neck. Radiother. Oncol. 2001, 59, 179. 4. Bernard H.U.: The clinical importance of the nomenclature, evolution and taxonomy of human papillomaviruses. J. Clin. Virol. 2005, 32 (Suppl. 1), S1. 5. Bosch F.X., de Sanjosé S.: The epidemiology of human papillomavirus infection and cervical cancer. Dis. Markers. 2007, 23, 213. 6. Bristow R.G., Benchimol S., Hill R.P.: The p53 gene as a modifier of intrinsic radiosensitivity: implications for radiotherapy. Radiother. Oncol. 1996, 40, 197. 7. Califano J., van der Riet P., Westra W. et al.: Genetic Progression Model for Head and Neck Cancer: Implications for Field Cancerization. Cancer Research 1996, 36, 2488. 8. Chaturvedi A.K., Engels E.A., Anderson W.F., et al.: Incidence trends for human papillomavirus-related and -unrelated oral squamous cell carcinomas in the United States. J. Clin. Oncol. 2008, 26, 612. 9. Didkowska J., Wojciechowska U., Zatoński W.: Nowotwory złośliwe w Polsce w 2009 roku. Centrum Onkologii Instytut, Warszawa 2011. 10. D Souza G., Kreimer A.R., Viscidi R. et al.: Casecontrol study of human papillomavirus and oropharyngeal cancer. N. Engl. J. Med. 2007, 356, 1944. 11. Fakhry C., Westra W.H., Li S. et al.: Improved survival of patients with human papillomaviruspositive head and neck squamous cell carcinoma in a prospective clinical trial. J. Natl. Cancer. Inst. 2008, 100, 261. Epub 2008 Feb 12. 12. Gillison M.L., Koch W.M., Capone R.B. et al.: Evidence for a causal association between human papillomavirus and a subset of head and neck cancers. J. Natl. Cancer Inst. 2000, 92,709. 13. Gillison M.L.: HPV and prognosis for patients with oropharynx cancer. Eur. J. Cancer. 2009, 45 (Suppl. 1), 383. 14. Hafkamp H.C., Speel E.J., Haesevoets A. et al.: A subset of head and neck squamous cell carcinomas exhibits integration of HPV 16/18 DNA and overexpression of p16ink4a and p53 in the absence of mutations in p53 exons 5-8. Int. J. Cancer. 2003, 107, 394. 15. Hafkamp H.C., Manni J.J., Haesevoets A. et al.: Marked differences in survival rate between smokers and nonsmokers with HPV 16-associated tonsillar carcinomas. Int. J. Cancer. 2008, 122, 2656. 16. Herrero R., Castellsagué X., Pawlita M. et al.: Human papillomavirus and oral cancer: the International Agency for Research on Cancer multicenter study. J. Natl. Cancer. Inst. 2003, 95, 1772. 17. Hopman A.H., Smedts F., Dignef W.: Transition of high-grade cervical intraepithelial neoplasia to micro-invasive carcinoma is characterized by integration of HPV 16/18 and numerical chromosome abnormalities. J. Pathol. 2004, 202, 23. 18. Ishwad C.S., Shuster M., Bockmühl U. et al.: Frequent allelic loss and homozygous deletion in chromosome band 8p23 in oral cancer. Int. J. Cancer. 1999, 80, 25. 19. Jarmuz M., Grenman R., Golusinski W. et al.: Aberrations of 11q13 in laryngeal squamous cell lines and their prognostic significance. Cancer Genet. Cytogenet. 2005, 160, 82. 20. Klingenberg B., Hafkamp H.C., Haesevoets A. et al.: p16 INK4A overexpression is frequently detected in tumour-free tonsil tissue without association with HPV. Histopathology 2010, 56, 957. 21. Klussmann J.P., Gültekin E., Weissenborn S.J. et al.: Expression of p16 protein identifies a distinct entity of tonsillar carcinomas associated with human papillomavirus. Am. J. Pathol. 2003, 162, 747. 22. Klussmann J.P., Mooren J.J., Lehnen M. et al.: Genetic signatures of HPV-related and unrelated oropharyngeal carcinoma and their prognostic implications. Clin. Cancer Res. 2009, 15, 1779. 23. Kreimer A.R., Clifford G.M., Boyle P. et al.: Human papillomavirus types in head and neck squamous cell carcinomas worldwide: a systematic review. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2005, 14, 467. 24. Lassen P.: The role of Human papillomavirus in head and neck cancer and the impact on radiotherapy outcome. Radiother. Oncol. 2010, 95, 371. Epub 2010 May 20. Review. 25. Lewin F., Norell S.E., Johansson H. et al.: Smoking tobacco, oral snuff, and alcohol in the etiology of squamous cell carcinoma of the head and neck: a population-based case-referent study in Sweden. Cancer 1998, 82, 1367. 26. Lindel K., Beer K.T., Laissue J. et al.: Human papillomavirus positive squamous cell carcinoma of the oropharynx: a radiosensitive subgroup of head and neck carcinoma. Cancer 2001, 92, 805. 27. Lindenbergh-van der Plas M., Brakenhoff R.H., Kuik D.J. et al.: Prognostic significance of truncating TP53 mutations in head and neck squamous cell carcinoma. Clin. Cancer Res. 2011, 17, 3733. Epub 2011 Apr 5. 28. Lindquist D., Romanitan M., Hammarstedt L. et al.: Human papillomavirus is a favourable prognostic factor in tonsillar cancer and its oncogenic role is supported by the expression of E6 and E7. Mol. Oncol. 2007, 1, 350. 29. Lo Muzio L., D Angelo M., Procaccini M. et al.: Expression of cell cycle markers and human papillomavirus infection in oral squamous cell carcinoma: use of fuzzy neural networks. Int. J. Cancer. 2005, 115, 717. 30. Löning T., Ikenberg H., Becker J. et al.: Analysis of oral papillomas, leukoplakias, and invasive carcinomas for human papillomavirus type related DNA. J. Invest. Dermatol. 1985, 84, 417. 31. Marques-Silva L., Farias L.C., Fraga C.A. et al.: HPV-16/18 detection does not affect the prognosis of head and neck squamous cell carcinoma in younger and older patients. Oncol. Lett. 2012, 3, 945. 32. Mellin H., Friesland S., Lewensohn R. et al.: Human papillomavirus (HPV) DNA in tonsillar cancer: clinical correlates, risk of relapse, and survival. Int. J. Cancer 2000, 89, 300. 33. Perrone F., Suardi S., Pastore E. et al.: Molecular and cytogenetic subgroups of oropharyngeal squamous cell carcinoma. Clin. Cancer Res. 2006, 12, 6643. 34. Preuss S.F., Weinell A., Molitor M. et al.: Nuclear survivin expression is associated with HPVindependent carcinogenesis and is an indicator of poor prognosis in oropharyngeal cancer. Br. J. Cancer. 2008, 98, 627. 35. Ragin C.C., Taioli E.: Survival of squamous cell carcinoma of the head and neck in relation to human papillomavirus infection: review and meta-analysis. Int. J. Cancer 2007, 121, 1813. 36. Reimers N., Kasper H.U., Weissenborn S.J. et al. Combined analysis of HPV-DNA, p16 and EGFR expression to predict prognosis in oropharyngeal cancer.int. J. Cancer. 2007, 120, 1731. 37. Ringström E., Peters E., Hasegawa M. et al.: Human papillomavirus type 16 and squamous cell carcinoma of the head and neck. Clin. Cancer Res. 2002, 8, 3187. 38. Ritchie J.M., Smith E.M., Summersgill K.F. et al.: Human papillomavirus infection as a prognostic factor in carcinomas of the oral cavity and oropharynx. Int J Cancer. 2003, 104, 336. 39. Rosin M.P., Lam W.L., Poh C. et al.: 3p14 and 9p21 loss is a simple tool for predicting second oral malignancy at previously treated oral cancer sites. Cancer Res. 2002, 62, 6447. 40. Rutkowski T., Składowski K.: Wpływ wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV) na powstawanie, przebieg i skuteczność leczenia raków regionu głowy i szyi. Współczesna Onkologia 2009, 13, 233. 41. Schwartz S.M., Daling J.R., Doody D.R. et al.: Oral cancer risk in relation to sexual history and evidence of human papillomavirus infection. J. Natl. Cancer Inst. 1998, 90, 1626. 42. Scheffner M., Huibregtse J.M., Vierstra R.D. et al.: The HPV-16 E6 and E6-AP complex functions as a ubiquitin-protein ligase in the ubiquitination of p53. Cell. 1993, 75, 495. 43. Shaw R., Robinson M.: The increasing clinical relevance of human papillomavirus type 16 (HPV- 16) infection in oropharyngeal cancer. Br. J. Oral. Maxillofac. Surg. 2011, 49, 423. 44. Slaughter D., Southwick H., Smejkal W.: Field cancerization in oral stratified squamous epithelium: clinical implications of multicentric origin. Cancer 1953, 6, 953. 45. Slebos R.J., Yi Y., Ely K. et al.: Gene expression differences associated with human papillomavirus status in head and neck squamous cell carcinoma. Clin. Cancer Res. 2006, 12, 701. 46. Smith E.M., Ritchie J.M., Summersgill K.F. et al.: Age, sexual behavior and human papillomavirus infection in oral cavity and oropharyngeal cancers. Int. J. Cancer 2004, 108, 766. 47. Sturgis E.M., Cinciripini P.M.: Trends in head and neck cancer incidence in relation to smoking prevalence: an emerging epidemic of human papillomavirus-associated cancers? Cancer. 2007, 110, 1429. 48. Sudhoff H.H., Schwarze H.P., Winder D. et al.: Evidence for a causal association for HPV in head and neck cancers. Eur. Arch. Otorhinolaryngol. 2011, 268, 1541. Epub 2011 Jul 27. 49. Syrjänen K., Syrjänen S., Lamberg M. et al.: Morphological and immunohistochemical evidence suggesting human papillomavirus (HPV) involvement in oral squamous cell carcinogenesis. Int. J. Oral. Surg. 1983, 12, 418. 50. Syrjänen S.: Human papillomaviruses in head and neck carcinomas. N. Engl. J. Med. 2007, 356, 1993. 51. Szukała K., Sowińska A., Wierzbicka M. et al.: Does loss of heterozygosity in critical genome regions predict a local relapse in patients after laryngectomy? Mutat. Res. 2006, 600, 67. 52. Temam S., Flahault A., Périé S. et al.: p53 gene Przegląd Lekarski 2012 / 69 / 10 1077
status as a predictor of tumor response to induction chemotherapy of patients with locoregionally advanced squamous cell carcinomas of the head and neck. J. Clin. Oncol. 2000, 18, 385. 53. Termine N., Panzarella V., Falaschini S. et al.: HPV in oral squamous cell carcinoma vs head and neck squamous cell carcinoma biopsies: a meta-analysis (1988-2007). Ann. Oncol. 2008, 19, 1681. Epub 2008 Jun 16. 54. Tramacere I., Negri E., Bagnardi V. et al.: A metaanalysis of alcohol drinking and oral and pharyngeal cancers. Part 1: overall results and dose-risk relation. Oral. Oncol. 2010, 46, 497. 55. Wilting S.M., Smeets S.J., Snijders P.J. et al.: Genomic profiling identifies common HPV-associated chromosomal alterations in squamous cell carcinomas of cervix and head and neck. BMC Med. Genomics 2009, 2, 32. 56. zur Hausen H., de Villiers E.M., Gissmann L.: Papillomavirus infections and human genital cancer. Gynecol. Oncol. 1981, 12, S124. 57. zur Hausen H.: Papillomavirus infections-a major cause of human cancers. Biochim. Biophys. Acta. 1996, 1288, F55. 58. zur Hausen H.: Papillomaviruses causing cancer: evasion from host-cell control in early events in carcinogenesis. J. Natl. Cancer Inst. 2000, 92, 690. 59. zur Hausen H.: Papillomaviruses and cancer: from basic studies to clinical application. Nat. Rev. Cancer 2002, 2, 342. 1078 Przegląd Lekarski 2012 / 69 / 10 K. Kiwerska i wsp.