Genetyka nowotworów złośliwych jelita grubego: główne zespoły genetyczne i jak zidentyfikować osobę z dużym ryzykiem rozwoju raka okrężnicy



Podobne dokumenty
Badania. przesiewowe stosowane w celu wczesnego wykrycia raka jelita grubego. zalecenia National Comprehensive Cancer Network (NCCN)

. Nosicielstwem mutacji genów, których normalna funkcja jest związana z kontrolą wierności replikacji DNA (głównie MLH1, MSH2 i MSH6

Personalizowana profilaktyka nowotworów

Zespół MSH6 MSH6 syndrome

Testy DNA umiarkowanie zwiększonego ryzyka zachorowania na nowotwory złośliwe

Testy DNA umiarkowanie zwiększonego ryzyka zachorowania na nowotwory złośliwe

Rak jelita grubego. Ewelina Piasna 1

Test BRCA1. BRCA1 testing

Zasady dziedziczenia predyspozycji do nowotworów

NOWOTWORY TRZUSTKI KLUCZOWE DANE, EPIDEMIOLOGIA. Dr n. med. Janusz Meder Prezes Polskiej Unii Onkologii 4 listopada 2014 r.

Skrining w kierunku raka jelita grubego - kto jest w grupie ryzyka

NARODOWY PROGRAM ZWALCZANIA CHORÓB NOWOTWOROWYCH.

Artyku y przeglàdowe: zagadnienia kliniczne

Terapeutyczne Programy Zdrowotne 2008 Leczenie raka jelita grubego. C19 nowotwór złośliwy zagięcia esiczo-odbytniczego

CLINICAL GENETICS OF CANCER 2015

EPIDEMIOLOGIA. Mierniki epidemiologiczne. Mierniki epidemiologiczne. Mierniki epidemiologiczne. Mierniki epidemiologiczne

Zespół Lyncha (HNPCC) Lynch syndrome

Czym jest medycyna personalizowana w kontekście wyzwań nowoczesnej onkologii?

Genetyka kliniczna raka trzustki Clinical genetics of pancreas cancer

DZIEDZICZNE PREDYSPOZYCJE DO RAKA PIERSI, JAJNIKÓW I ENDOMETRIUM

CLINICAL GENETICS OF CANCER 2016

NARODOWY PROGRAM ZWALCZANIA CHORÓB NOWOTWOROWYCH

Czynniki ryzyka. Wewn trzne (osobnicze) czynniki ryzyka. Dziedziczne i rodzinne predyspozycje do zachorowania

CLINICAL GENETICS OF CANCER 2017

Badania genetyczne. Prof. dr hab. Maria M. Sąsiadek Katedra i Zakład Genetyki Konsultant krajowy ds. genetyki klinicznej

Zasady dziedziczenia predyspozycji do nowotworów Principles of genetic predisposition to malignancies

Genetyka kliniczna czerniaka Clinical genetics of malignant melanoma

Rodzinna polipowatość gruczolakowata jelita grubego

International Conference CLINICAL GENETICS OF CANCER 2018

Genetyka kliniczna raka żołądka. Clinical genetics of stomach cancer

ZABURZENIA STOMATOLOGICZNE U OSÓB Z ZESPOŁEM LYNCHA I RODZINNĄ POLIPOWATOŚCIĄ GRUCZOLAKOWATĄ*

Badania przesiewowe w raku jelita grubego. Co wiemy na pewno?

RAK JAJNIKA CZYLI RZECZ O WYBRCA-OWANYCH (WYBRAKOWANYCH) GENACH

Katarzyna Nej-Wołosiak Genetyka kliniczna raka trzustki

OFERTA BADAŃ GENETYCZNYCH

Kto powinien być przebadany w kierunku BRCA1/2? Zalecenia dla kobiet nosicielek BRCA1/2 i CHEK2.

POMORSKI UNIWERSYTET MEDYCZNY W SZCZECINIE OŚRODEK NOWOTWORÓW DZIEDZICZNYCH ZAKŁAD GENETYKI I PATOMORFOLOGII

Zespół BRCA klinika i leczenie. Ewa Nowak-Markwitz. Uniwersytet Medyczny w Poznaniu Klinika Onkologii Ginekologicznej

Wybór najistotniejszych publikacji z roku 2013 Lancet (IF-39)/Lancet Oncology (IF-25)/ Oncologist

Epidemiologia. Czynniki ryzyka. Predyspozycje genetyczne. Polipy gruczołowe. Predyspozycje genetyczne. Rak jelita grubego. Zachorowalność w 2003 roku:

Agencja Oceny Technologii Medycznych

MAŁGORZATA STAWICKA, DARIUSZ GODLEWSKI, JOANNA MICHALAK, EWA WIEJA*

ZBYT PÓŹNE WYKRYWANIE RAKA NERKI ROLA LEKARZA PIERWSZEGO KONTAKTU

Analiza mutacji genów EGFR, PIKCA i PTEN w nerwiaku zarodkowym

ONKOLOGICZNA PORADNIA GENETYCZNA WIELKOPOLSKIE CENTRUM ONKOLOGII. ZESPOŁY DZIEDZICZNE

Charakterystyka kliniczna chorych na raka jelita grubego

Profilaktyka nowotworów u kobiet genetyka czy wpływ środowiska?

Czynniki genetyczne sprzyjające rozwojowi otyłości

Wykaz zmian w Regulaminie konkursu Nr RPLD IZ /16

Chemoprewencja raka jelita grubego u chorych na wrzodziejące zapalenie jelita grubego Dr n med. Piotr Albrecht

Profilaktyka chorób nowotworowych jelita grubego w celu zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności na terenie podregionu lubelskiego

Materiał i metody. Wyniki

Dziedziczne predyspozycje do występowania polipowatości hamartomatycznych

Badania. przesiewowe stosowane w celu wczesnego wykrycia raka sutka. zalecenia National Comprehensive Cancer Network (NCCN)

RAK JELITA GRUBEGO. Guzy jelita grubego. Katedra i Zakład Patomorfologii WUM

Niektóre problemy bioetyczne w zwalczaniu nowotworów złośliwych

Dr hab. n. med. Paweł Blecharz

Wartość badania kolonoskopowego oraz testu na krew utajoną we wczesnym rozpoznawaniu chorób nowotworowych jelita grubego

Wybrane mutacje związane z dużym ryzykiem wystąpienia nowotworów jelita grubego

Kinga Janik-Koncewicz

Zespoły polipowatości rodzinnych jelita grubego

Praca kazuistyczna. Introduction. Wstęp

Epidemiologia, badania przesiewowe i klasyfikacja zaawansowania klinicznego raka jelita grubego

Badania Przedobjawowe w kierunku Nowotworu

Badanie to powinny wykonać osoby, które:

prof. Joanna Chorostowska-Wynimko Zakład Genetyki i Immunologii Klinicznej Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie

Katarzyna Durda STRESZCZENIE STĘŻENIE KWASU FOLIOWEGO ORAZ ZMIANY W OBRĘBIE GENÓW REGULUJĄCYCH JEGO METABOLIZM JAKO CZYNNIK RYZYKA RAKA W POLSCE

Rola prewencji pierwotnej (szczepień) w budowaniu zdrowia Polaków

Programy przesiewowe w onkologii. Badam się więc mam pewność

diagnostyka raka piersi

CZĘŚĆ SZCZEGÓŁOWA NAJCZĘSTSZE NOWOTWORY OBJAWY, ROZPOZNAWANIE I LECZENIE

Zachorowania na nowotwory złośliwe we Wrocławiu trendy zmian w latach

Agnieszka Brandt, Matylda Hennig, Joanna Bautembach-Minkowska, Małgorzata Myśliwiec

Rak nerki. Patrycja Tudrej Biotechnologia, II rok USM

Epidemia niewydolności serca Czy jesteśmy skazani na porażkę?

Genetyka kliniczna raka piersi i jajnika Hereditary breast and ovarian cancer

Genetyka kliniczna raka prostaty Hereditary prostate cancer

Jak interpretować testy genetyczne?

RAK JELITA GRUBEGO. Marek Wojtukiewicz Uniwersytet Medyczny w Białymstoku Białostockie Centrum Onkologii

UNIWERSYTET MEDYCZNY IM. KAROLA MARCINKOWSKIEGO W POZNANIU ANNA LUTKOWSKA

Profilaktyka raka szyjki macicy

CHOROBY NOWOTWOROWE. Twór składający się z patologicznych komórek

Ogólnopolski Program Oceny Ryzyka Zachorowania na Nowotwory BadamyGeny.pl. Wynik Badania

Hematoonkologia w liczbach. Dr n med. Urszula Wojciechowska

wiek lat bez objawów raka jelita grubego Więcej Na czym polega kolonoskopia?

Diagnostyka neurofibromatozy typu I,

Regionalny Program Operacyjny Województwa Podkarpackiego na lata Oś Priorytetowa VII Regionalny Rynek Pracy

Molekularne wskaźniki procesów nowotworowych w diagnostyce klinicznej

Rak płuca wyzwania. Witold Zatoński Centrum Onkologii Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie

Terapie dla kobiet z zaawansowanym rakiem piersi w Polsce

Zapytaj swojego lekarza.

Dodatek F. Dane testowe

Agencja Oceny Technologii Medycznych

pokarmowego na terenie Pomorza Środkowego*

Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji

Nowotwory jajnika i piersi rzecz o wybrca-owanych (wybrakowanych) genach

WSKAZANIA DO LECZENIA CHIRURGICZNEGO W CHOROBACH ZAPALNYCH JELIT. Zuzanna Kaszycka Klinika Chirurgii Gastroenterologicznej i Transplantologii

Działania niepożądane radioterapii

Nerwiakowłókniakowatość typu 2

Odmienności podejścia terapeutycznego w rzadszych podtypach raka jajnika

Transkrypt:

Genetyka nowotworów złośliwych jelita grubego: główne zespoły genetyczne i jak zidentyfikować osobę z dużym ryzykiem rozwoju raka okrężnicy Nowotwory złośliwe jelita grubego to trzeci najczęstszy nowotwór na świecie i druga główna przyczyna śmierci z powodu nowotworu złośliwego, zarówno u kobiet i mężczyzn. Nowotwory złośliwe jelita grubego to trzeci najczęstszy nowotwór na świecie (1) i druga główna przyczyna śmierci z powodu nowotworu złośliwego, zarówno u kobiet i mężczyzn (2). W ciągu ostatnich 15 lat śmiertelność spada o 1.7% rocznie (2). Całkowite przeżycie pięcioletnie wynosi obecnie około 60%. Ryzyko raka rośnie po 40 rż i rośnie stromo do 50-55 rż, podwajając się z każdą dekadą życia. Dwa rodzaje obserwacji wskazały na udział czynników genetycznych w patogenezie nowotworów złośliwych okrężnicy: po pierwsze, podwyższone ryzyko u osób z dodatnim wywiadem rodzinnym w tym kierunku, i po drugie istnienie rodzin, w których wiele osób zachorowało na raka jelita grubego, w sposób sugerujący dziedziczenie autosomalne dominujące (3-7). Około 75% pacjentów stanowią osoby z tzw. sporadycznym nowotworem, natomiast pozostałe 25% pacjentów ma predyspozycje genetyczne do tego nowotworu. Obecnie zidentyfikowano mutacje genetyczne w niektórych rodzinach z dużym ryzykiem wystąpienia raka, i znane mutacje odpowiadają za około 5-6% wszystkich raków. Jest też wysoce prawdopodobne, że inne ważne geny w interakcji z czynnikami zewnętrznymi odpowiadają za pozostałe przypadki. By zidentyfikować osoby, odpowiednie do testów genetycznych, ustalono kryteria kliniczne, włączając: silny wywiad rodzinny w kierunku raka lub polipów jelita grubego, kilka ognisk pierwotnych nowotworu u pacjenta z rakiem jelita, obecność innych nowotworów związanych z predyspozycją do raka jelita grubego (np. endometrium), oraz wczesny wiek w momencie diagnozy. Po zindentyfikowaniu osób, należy przeprowadzić odpowiednie badanie. Obecnie nie zaleca się rutynowego stosowania testów genetycznych w populacji ogólnej (z powodu stosunkowo rzadko występujących mutacji i czułości badania). Główne zespoły genetyczne związane z wystąpieniem raka jelita grubego to rodzinna polipowatość, wrodzony niepolipowaty zespół raka okrężnicy (zespół Lyncha, HNPCC), zespół Peutz-Jeghersa oraz polipowatość młodzieńcza. Największe ryzyko wystąpienia raka w ciągu życia wystepuje w przypadku FAP (90% do 45 rż), gdy setki czy tysiące polipów są obecne w jelicie, następnie w przypadku HNPCC (80% do 75 rż). Z kolei ryzyko jest znacznie niższe w przypadku zespołu Peutz-Jeghersa (39% do 64 rż) czy młodzieńczej polipowatości (17-68% do 60 rż) (8-11) dlatego że w ich przypadku obecne są polipy hamartoma, które jednak mogą przejść transformację w kierunku raka gruczołowego (adenocarcinoma). W Polsce obecnie zarejestrowane jest po około 100 rodzin z HNPCC i FAP, jednakże szacuje się liczbę chorych na odpowiednio 50 000 i 20 000 osób. 1. Gruczolakowata polipowatość rodzinna- Familial Adenomatous Polyposis (FAP) 2000-2016 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 1/8

Jest to choroba dziedziczona autosomalnie dominująco, chorują po równo kobiety i mężczyźni, a dzieci chorych osób mają 50% szans odziedziczenia genu odpowiadającego za FAP. Częstość szacuje się na 1:8000. FAP nazywa się także rodzinną polipowatością okrężnicy. Większość FAP to wynik mutacji genu APC (Adenomatous Polyposis Coli), na chromosomie 5q21. Ryzyko rozwoju polipów jest bardzo duże (ponad 90%), 15% osób w wieku poniżej 10 lat, 75% w wieku 10-20 rż, i aż 90% w wieku poniżej 30 lat. (8, 12-14). Bez leczenia, większość osób rozwija raka okrężnicy w trzeciej- czwartej dekadzie życia. Dlatego niezbędny jest skrining w postaci sigmoidoskopii rozpoczęty w wieku dojrzewania, dzięki temu możliwe jest wczesne wykrycie polipów i przeprowadzenie zapobiegawczej kolektomii (15,16). Ponieważ dziedziczenie FAP powoduje, że 50% dzieci chorych rodziców też zachoruje, rozważa się użycie tylko badania genetycznego, które jest o tyle korzystne, że pozwoli uniknąć drogich i nieprzyjemnych badań endoskopowych u 50% osób, które nie odziedziczyły zmutowanego genu (17). FAP charakteryzuje się występowaniem wielu (ponad 100) polipów gruczolakowatych w okrężnicy i odbytnicy, zwykle w drugiej (lub później) dekadzie życia. Oprócz tego mogą istnieć inne polipy górnego odcinka przewodu pokarmowego, oraz objawy pozajelitowe jak osteoma (kostniak), cysty epidermoidalne, tworzenie się desmoidów (włókniak), wrodzona hipertrofia barwnikowa siatkówki, oraz rzadziej nowotwory tarczycy, jelita cienkiego, hepatoblastoma oraz bardzo rzadko mózgu, nadnerczy i dróg żółciowych lub przewodów trzustkowych. Gdy występują objawy ze strony innych narządów używa się określenia zespół Gardnera. Z kolei zespół Turcota jest rzadkim zespołem, który obejmuje obecność polipów okrężnicy, raka okrężnicy i guzy mózgu. Badania genetyczne pokazały, że mutacje w APC odpowiadająca polipowatość i medulloblastoma, natomiast rak okrężnicy i glioblastoma wiążą się z mutacjami w genach hmlh1 i hpms2.(24) Istnieje wiele mutacji genu APC, powodujących FAP. Gen APC koduje białko złożone z 2843 aminokwasów, które odgrywa rolę w adhezji komórek i przekazywaniu sygnału. Gen ten gra dużą rolę w stabilności chromosomów. Do tej pory odkryto ponad 300 mutacji genu APC, większość z nich prowadzi do zmiany ramki odczytu bądź powstania kodonu 'stop'. Mutacje powodujące FAP mogą być stwierdzone za pomocą izolacji DNA z leukocytów krwi pacjenta. Większość FAP jest spowodowana zmianą genu APC powodującą skrócenie produktu, zwłaszcza w pierwszej połowie genu (18,19). Z kolei AFAP wiąże się z mutacjami w obszarach końców 5' i 3' oraz mutacjami typu missens. (20-23) Najczęstsza mutacja (ponad 10% FAP) to delecja w kodonie 1309 (20-22). Niezwykle interesujące i ważne jest stwierdzenie, które mutacje wiążą się z powstaniem zmian pozajelitowych (innych nowotworów) oraz w których mutacjach przebieg FAP jest najcięższy. Postępowanie w FAP obejmuje wykonywanie sigmoidoskopii i decyzję wykonania kolektomii (co zabezpiecza przed nowotworem złośliwym) w momencie wykrycia dużej gęstości zmian. Obecnie rozważa się możliwość chemoprewencji za pomocą specyficznych inhibitorów COX2, jak celecoxib i rofecoxib, albo niespecyficznych jak sulindak. Celexoxib jest obecnie uznany jako terapia dodatkowa po subtotalnej kolektomii u pacjentów z FAP (25,26). Wykazano, że celecoxib redukuje liczbę polipów. 2. Niepełnoobjawowy (attenuated) FAP (AFAP) AFAP jest hetorogenną jednostką kliniczną, charakteryzującą się obecnością mniej niż 100 polipów w okrężnicy i odbytnicy (synchronicznie lub metachronicznie). Pacjenci z AFAP są na ogół członkami rodzin z FAP. AFAP wiąże się z pewnymi mutacjami genu APC (27-30). Ryzyko rozwinięcia polipów jest niższe niż w przypadku FAP, jednakże polipy występują często po stronie prawej, dlatego w skriningu powinno się stosować kolonoskopię (31). Nie ustalono, czy 2000-2016 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 2/8

powinno się stosować kolektomię.(32) 3. Wrodzony niepolipowaty zespół raka okrężnicy -Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer (HNPCC) HNPCC stanowi około 3-5% wszystkich raków okrężnicy. Nazywa się go także zespołem Lyncha. W przypadku HNPCC (33-35) większość pacjentów nie ma polipów okrężnicy. HNPCC jest również dziedziczony autosomalnie dominująco, a spowodowany jest mutacją w genach DNA mismatch repair (MMR), które odpowiadają za naprawę DNA w czasie replikacji. Geny odpowiedzialne za HNPCC obejmują hmsh2 (human muts homolog 2) na chromosomie 2p16, hmlh1 (human mutl homolog 1) na 3p21, hpms1 i hpms2 (human postmeiotic segregation 1 and 2) na 2q31 i 7q11, hmsh6 na 2p16 i hmsh3 na 5q11.2-q13.2. Najczęstsze to hmsh2 i hmlh1 (36,37). Średni wiek wystąpienie nowotworu złośliwego jelita grubego wynosi 44 lata (a w raku sporadycznym 64 lata). Istnieje również ryzyko wystąpienia gruczolaka okrężnicy w młodym wieku. (38) W przeciwieństwie do raków sporadycznych tu nowotwór rozwija się najczęściej w prawej stronie okrężnicy, w pobliżu zagięcia śledzionowego. Poza tym pacjenci z HNPCC mogą rozwinąć kilka nowotworów w obrębie okrężnicy (syn- lub metachronicznie) oraz inne nowotwory, jak rak endometrium (bardzo często), rzadziej rak żołądka, jelita cienkiego, wątroby, dróg żółciowych, mózgu, jajnika oraz raka przejściowokomórkowego moczowodu i miedniczek nerkowych (40-43). Kryteria HNPCC ustalono na zjeździe w 1990 roku, znane jako kryteria amsterdamskie. Ponieważ kryteria te nie obejmowały wszystkich rodzin z mutacjami MMR, w 1999 roku poprawiono kryteria (47-49). Kryteria amsterdamskie II obejmują: 1. conajmniej 3 chore osoby z nowotworem złośliwym związanym z HNPCC (okrężnica, endometrium, jelito cienkie, nerka, moczowód). 2. jeden z nich to krewny 1-ego stopnia. 3. występowanie raka w dwóch generacjach. 4. jeden członek rodziny z nowotworem poniżej 50 rż. 5. wyłączenie FAP. 6. guzy zweryfikowane badaniem patologicznym. Najnowsze są kryteria Bethesda (50), które obejmują: 1. jeden członek rodziny z nowotworem poniżej 50 rż. 2. obecność sychronicznych /metachronicznych raków jelita grubego lub innych związanych z HNPCC- jak endometrium, żoładek, jajnik, trzustka, moczowód i miedniczka nerkowa, drogi żółciowe, guz mózgu, adenoma gruczołow łojowych i keratoakantoma, i rak jelita cienkiego), niezależnie od wieku. 3. rak jelita grubego z cechami MSI u osoby poniżej 60 rż 4. osoba z rakiem jelita grubego posiadająca 1 lub więcej krewnych 1-ego stopnia z rakiem HNPCC-zależnym, z 1 z nowotworów zdiagnozowany poniżej 50 rż. 5. osoba z rakiem jelita grubego posiadająca 2 lub więcej krewnych 1-ego stopnia z rakiem HNPCC-zależnym, niezależnie od wieku Pierwszym badaniem wykonywanym w razie podejrzenia HNCPP jest badanie niestabilności mikrosatelitów (microsatellite instability -MSI) (51,52). Jeśli guz przedstawia MSI, wtedy osoba może być poddana testom genetycznym dwóch genów MMR: hmsh2 i hmlh1, dla których są dostępne testy komercyjne. Zespół Muir-Torre jest odmianą HNPCC, i charakteryzuje się obecnością zmian skórnych- wielu 2000-2016 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 3/8

cyst łojowych i carcinoma sabaceum na twarzy oraz keratoakantoma, poza tym występują w nim raki jelit, żołądka, endometrium, nerek i jajnika. Niektórzy chorzy wykazują mutacje hmsh2 i hmlh1 (43-45). W HNPCC nieodzowny jest wczesny skrining (od 25 rż) za pomocą kolonoskopii co 1-3 lata (53,54). U osób z dodatnim wynikiem testu genetycznego stosowano kolonoskopię lub dwa badania: sigmoidoskopię oraz wlew doodbytniczy. Poza tym, kobiety z HNPCC powinny mieć corocznie wykonywane badania USG przezpochwowe endometrium oraz biopsję endometrium, od wieku 25-35 lat. 4. Rodzinne Występowanie Raka Jelita Grubego- Familial Colorectal Cancer (FCC) 10-15% osób z rakiem jelita grubego ma krewnych z tym nowotworem lub gruczolakiem jelita grubego (55-60), ale nie spełnia kryteriów FAP ani HNCPP ani dominującego autosomalnie dziedziczenia i wtedy klasyfikuje się te rodziny jako "familial colorectal cancer" (FCC). Około 7-10 % ma krewnego pierwszego stopnia, a ponad dwa razy tyle ma więcej krewnych z rakiem jelita grubego. Obecność takich krewnych zwiększa ryzyko zachorowania 2-6 krotnie.(55) Ponieważ obecność raka ma w tym wypadku heterogenną etiologię (geny, kwestie dietetyczne i inne) wciąż etiologia jest nie do końca poznana. U części rodzin udało się zidentyfikować MSI-ujemną neoplazję związaną z chromosomem 9q22.2-31.2 (61). Takie osoby wymagają wcześniejszego skrinigu w kierunku nowotworu niż populacja ogólna, (czyli przed 50 rż, na ogół około 35-40 rż) (62). 5. Inne rzadkie zespoły Zespół Peutza-Jeghersa (Peutz-Jeghers syndrome -PJS) chorobą dziedziczoną autosomalnie dominująco. Charakteryzuje się plamami melanocytowymi w okolicach warg i policzków oraz obecnością wielu polipów w przewodzie pokarmowym, zarówno hamartoma jak i gruczolaki (63). W około połowie przypadków stwierdza się mutację genu STK11 (gen supresorowy) na chromosomie 19p13.3 (64-67). Ryzyko pojawienia się nowotworów złośliwych u chorych z PJS jest bardzo wysokie i wynosi w wieku 15-64 lat 93% (głównie rak piersi, jelita grubego, trzustki, żołądka i jajnika). (10) Polipowatość młodzieńcza (Juvenile polyposis) to choroba heterogenna genetycznie, dziedziczona autosomalnie dominująco, zwykle pojawiająca się w dzieciństwie, z objawami licznych polipów hamartomatycznych w przewodzie pokarmowym, często z towarzyszącą biegunką, krwawieniem i enteropatią. W około 15-20% choroba spowodowana jest mutacją genu MADH4 ( SMAD4/DPC4) na chromosomie 18q21 oraz 25-40% mutacją genu BMPR1A na chromosomie 10q22.(68-70) Dziedziczny zespół mieszanej polipowatości -hereditary mixed polyposis syndrome (HMPS) jest rzadkim zespołem z występowaniem różnych polipów okrężnicy, oraz raka. Lokus choroby znajduje się prawdopodobnie na chromosomie 15q13-q14 (71,72). Rodziny z występowaniem raka piersi i raka jelita grubego (Hereditary Breast and Colon Cancer -HBCC) mogą mieć mutację CHEK2 1100delC. (73) Podsumowując, aż w około 25% przypadków rak jelita grubego towarzyszy zespołom genetycznym, z których część jest już dobrze scharakteryzowana i możliwe jest w ich przypadku poradnictwo genetyczne oraz odpowiednie postępowanie, umożliwiające choremu wczesne wykrycie zmian predysponujących do nowotworu złośliwego i właściwe leczenie. 2000-2016 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 4/8

BIBLIOGRAFIA 1. Shike M, Winawer SJ, Greenwald PH, et al.: Primary prevention of colorectal cancer. The WHO Collaborating Centre for the Prevention of Colorectal Cancer. Bull World Health Organ 68 (3): 377-85, 1990. 2. American Cancer Society.: Cancer Facts and Figures 2004. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2004 Last accessed May 13, 2004. 3. Burt RW, Petersen GM: Familial colorectal cancer: diagnosis and management. In: Young GP, Rozen P, Levin B, eds.: Prevention and Early Detection of Colorectal Cancer. London, England: WB Saunders, 1996, pp 171-194. 4. Lynch HT, Smyrk T: Hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome). An updated review. Cancer 78 (6): 1149-67, 1996. 5. Utsunomiya J, Lynch HT, eds.: Hereditary Colorectal Cancer: Proceedings of the Fourth International Symposium on Colorectal Cancer (ISCC-4) November 9-11, 1989, Kobe, Japan. Tokyo, Japan: Springer-Verlag, 1990. 6. Herrera L, ed.: Familial Adenomatous Polyposis. New York, NY: Alan R. Liss Inc, 1990. 7. Schoen RE: Families at risk for colorectal cancer: risk assessment and genetic testing. J Clin Gastroenterol 31 (2): 114-20, 2000. 8. Bussey HJ: Familial Polyposis Coli: Family Studies, Histopathology, Differential Diagnosis, and Results of Treatment. Baltimore, Md: The Johns Hopkins University Press, 1975. 9. Vasen HF, Wijnen JT, Menko FH, et al.: Cancer risk in families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer diagnosed by mutation analysis. Gastroenterology 110 (4): 1020-7, 1996. 10. Giardiello FM, Brensinger JD, Tersmette AC, et al.: Very high risk of cancer in familial Peutz-Jeghers syndrome. Gastroenterology 119 (6): 1447-53, 2000. 11. Coburn MC, Pricolo VE, DeLuca FG, et al.: Malignant potential in intestinal juvenile polyposis syndromes. Ann Surg Oncol 2 (5): 386-91, 1995. 12. Herrera L, ed.: Familial Adenomatous Polyposis. New York, NY: Alan R. Liss Inc, 1990. 13. Berk T, Cohen Z, Bapat B, et al.: Negative genetic test result in familial adenomatous polyposis: clinical screening implications. Dis Colon Rectum 42 (3): 307-10; discussion 310-2, 1999. 14. Petersen GM, Slack J, Nakamura Y: Screening guidelines and premorbid diagnosis of familial adenomatous polyposis using linkage. Gastroenterology 100 (6): 1658-64, 1991. 15. Jagelman DG: Clinical management of familial adenomatous polyposis. Cancer Surv 8 (1): 159-67, 1989. 16. Neale K, Ritchie S, Thomson JP: Screening of offspring of patients with familial adenomatous polyposis: the St. Mark's Hospital polyposis register experience. In: Herrera L, ed.: Familial Adenomatous Polyposis. New York, NY: Alan R. Liss Inc, 1990, pp 61-66. 17. Patenaude AF: Cancer susceptibility testing: risks, benefits, and personal beliefs. In: Clarke A, ed.: The Genetic Testing of Children. Oxford, England: BIOS Scientific, 1998, pp 145-156. 18. Miyoshi Y, Ando H, Nagase H, et al.: Germ-line mutations of the APC gene in 53 familial adenomatous polyposis patients. Proc Natl Acad Sci U S A 89 (10): 4452-6, 1992. 19. Laurent-Puig P, Béroud C, Soussi T: APC gene: database of germline and somatic mutations in human tumors and cell lines. Nucleic Acids Res 26 (1): 269-70, 1998. 20. Spirio L, Olschwang S, Groden J, et al.: Alleles of the APC gene: an attenuated form of familial polyposis. Cell 75 (5): 951-7, 1993. 21. Brensinger JD, Laken SJ, Luce MC, et al.: Variable phenotype of familial adenomatous polyposis in pedigrees with 3' mutation in the APC gene. Gut 43 (4): 548-52, 1998. 22. Soravia C, Berk T, Madlensky L, et al.: Genotype-phenotype correlations in attenuated adenomatous polyposis coli. Am J Hum Genet 62 (6): 1290-301, 1998 23. Pedemonte S, Sciallero S, Gismondi V, et al.: Novel germline APC variants in patients with multiple adenomas. Genes Chromosomes Cancer 22 (4): 257-67, 1998. 2000-2016 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 5/8

24. Hamilton SR, Liu B, Parsons RE, et al.: The molecular basis of Turcot's syndrome. N Engl J Med 332 (13): 839-47, 1995. 25. NDA 21-156 CELEBREX (Celecoxib) Indicated for the Reduction and Regression of Adenomatous Colorectal Polyps in FAP Patients. In: Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research.: Sixty-Fourth Meeting of the Oncologic Drugs Advisory committee, Dec. 14, 1999. Rockville, Md: FDA/CDER, 1999. Available online. Last accessed June 17, 2004, 26. Steinbach G, Lynch PM, Phillips RK, et al.: The effect of celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor, in familial adenomatous polyposis. N Engl J Med 342 (26): 1946-52, 2000. 27. Spirio L, Olschwang S, Groden J, et al.: Alleles of the APC gene: an attenuated form of familial polyposis. Cell 75 (5): 951-7, 1993 28. Brensinger JD, Laken SJ, Luce MC, et al.: Variable phenotype of familial adenomatous polyposis in pedigrees with 3' mutation in the APC gene. Gut 43 (4): 548-52, 1998. 29. Soravia C, Berk T, Madlensky L, et al.: Genotype-phenotype correlations in attenuated adenomatous polyposis coli. Am J Hum Genet 62 (6): 1290-301, 1998. 30. Pedemonte S, Sciallero S, Gismondi V, et al.: Novel germline APC variants in patients with multiple adenomas. Genes Chromosomes Cancer 22 (4): 257-67, 1998. [PUBMED Abstract] 31. Lynch HT, Smyrk TC: Classification of familial adenomatous polyposis: a diagnostic nightmare. Am J Hum Genet 62 (6): 1288-9, 1998. 32. Knudsen AL, Bisgaard ML, Bülow S: Attenuated familial adenomatous polyposis (AFAP). A review of the literature. Fam Cancer 2 (1): 43-55, 2003. 33. Boland CR: Hereditary nonpolyposis colorectal cancer. In: Vogelstein B, Kinzler KW, eds.: The Genetic Basis of Human Cancer. New York, NY: McGraw-Hill, 1998, pp 333-346. 34. Lynch HT, Lanspa S, Smyrk T, et al.: Hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndromes I & II). Genetics, pathology, natural history, and cancer control, Part I. Cancer Genet Cytogenet 53 (2): 143-60, 1991. 35. Lynch HT, Smyrk TC, Watson P, et al.: Genetics, natural history, tumor spectrum, and pathology of hereditary nonpolyposis colorectal cancer: an updated review. Gastroenterology 104 (5): 1535-49, 1993. 36. Marra G, Boland CR: Hereditary nonpolyposis colorectal cancer: the syndrome, the genes, and historical perspectives. J Natl Cancer Inst 87 (15): 1114-25, 1995. 37. Peltomäki P, Vasen HF: Mutations predisposing to hereditary nonpolyposis colorectal cancer: database and results of a collaborative study. The International Collaborative Group on Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer. Gastroenterology 113 (4): 1146-58, 1997. 38. De Jong AE, Morreau H, Van Puijenbroek M, et al.: The role of mismatch repair gene defects in the development of adenomas in patients with HNPCC. Gastroenterology 126 (1): 42-8, 2004. 39. Vasen HF, Offerhaus GJ, den Hartog Jager FC, et al.: The tumour spectrum in hereditary non-polyposis colorectal cancer: a study of 24 kindreds in the Netherlands. Int J Cancer 46 (1): 31-4, 1990. 40. Watson P, Lynch HT: Extracolonic cancer in hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Cancer 71 (3): 677-85, 1993. 41. Watson P, Vasen HF, Mecklin JP, et al.: The risk of endometrial cancer in hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Am J Med 96 (6): 516-20, 1994. 42. Aarnio M, Mecklin JP, Aaltonen LA, et al.: Life-time risk of different cancers in hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC) syndrome. Int J Cancer 64 (6): 430-3, 1995. 43. Bapat B, Xia L, Madlensky L, et al.: The genetic basis of Muir-Torre syndrome includes the hmlh1 locus. Am J Hum Genet 59 (3): 736-9, 1996 44. Suspiro A, Fidalgo P, Cravo M, et al.: The Muir-Torre syndrome: a rare variant of hereditary nonpolyposis colorectal cancer associated with hmsh2 mutation. Am J Gastroenterol 93 (9): 1572-4, 1998 45. Kruse R, Rütten A, Lamberti C, et al.: Muir-Torre phenotype has a frequency of DNA 2000-2016 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 6/8

mismatch-repair-gene mutations similar to that in hereditary nonpolyposis colorectal cancer families defined by the Amsterdam criteria. Am J Hum Genet 63 (1): 63-70, 1998 46. Vasen HF, Mecklin JP, Khan PM, et al.: The International Collaborative Group on Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer (ICG-HNPCC). Dis Colon Rectum 34 (5): 424-5, 1991. 47. Peltomäki P, Vasen HF: Mutations predisposing to hereditary nonpolyposis colorectal cancer: database and results of a collaborative study. The International Collaborative Group on Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer. Gastroenterology 113 (4): 1146-58, 1997. 48. Beck NE, Tomlinson IP, Homfray T, et al.: Genetic testing is important in families with a history suggestive of hereditary non-polyposis colorectal cancer even if the Amsterdam criteria are not fulfilled. Br J Surg 84 (2): 233-7, 1997. 49. Vasen HF, Watson P, Mecklin JP, et al.: New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC, Lynch syndrome) proposed by the International Collaborative group on HNPCC. Gastroenterology 116 (6): 1453-6, 1999. 50. Umar A, Boland CR, Terdiman JP, et al.: Revised Bethesda Guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability. J Natl Cancer Inst 96 (4): 261-8, 2004. 51. Aaltonen LA, Salovaara R, Kristo P, et al.: Incidence of hereditary nonpolyposis colorectal cancer and the feasibility of molecular screening for the disease. N Engl J Med 338 (21): 1481-7, 1998. 52. Loukola A, de la Chapelle A, Aaltonen LA: Strategies for screening for hereditary non-polyposis colorectal cancer. J Med Genet 36 (11): 819-22, 1999. 53. Järvinen HJ, Mecklin JP, Sistonen P: Screening reduces colorectal cancer rate in families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Gastroenterology 108 (5): 1405-11, 1995. 54. Järvinen HJ, Aarnio M, Mustonen H, et al.: Controlled 15-year trial on screening for colorectal cancer in families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Gastroenterology 118 (5): 829-34, 2000. 55. Fuchs CS, Giovannucci EL, Colditz GA, et al.: A prospective study of family history and the risk of colorectal cancer. N Engl J Med 331 (25): 1669-74, 1994Slattery ML, Kerber RA: Family history of cancer and colon cancer risk: the Utah Population Database. J Natl Cancer Inst 86 (21): 1618-26, 1994. 56. Negri E, Braga C, La Vecchia C, et al.: Family history of cancer and risk of colorectal cancer in Italy. Br J Cancer 77 (1): 174-9, 1998. 57. St John DJ, McDermott FT, Hopper JL, et al.: Cancer risk in relatives of patients with common colorectal cancer. Ann Intern Med 118 (10): 785-90, 1993. 58. Zauber AG, Bond JH, Winawer SJ: Surveillance of patients with colorectal adenomas or cancer. In: Young GP, Rozen P, Levin B, eds.: Prevention and Early Detection of Colorectal Cancer. London, England: WB Saunders, 1996, pp 195-215. 59. Winawer SJ, Zauber AG, Gerdes H, et al.: Risk of colorectal cancer in the families of patients with adenomatous polyps. National Polyp Study Workgroup. N Engl J Med 334 (2): 82-7, 1996. 60. Wiesner GL, Daley D, Lewis S, et al.: A subset of familial colorectal neoplasia kindreds linked to chromosome 9q22.2-31.2. Proc Natl Acad Sci U S A 100 (22): 12961-5, 2003 61. Winawer S, Fletcher R, Rex D, et al.: Colorectal cancer screening and surveillance: clinical guidelines and rationale-update based on new evidence. Gastroenterology 124 (2): 544-60, 2003 62. Spigelman AD, Murday V, Phillips RK: Cancer and the Peutz-Jeghers syndrome. Gut 30 (11): 1588-90, 1989. 63. Hemminki A, Markie D, Tomlinson I, et al.: A serine/threonine kinase gene defective in Peutz-Jeghers syndrome. Nature 391 (6663): 184-7, 1998 64. Jenne DE, Reimann H, Nezu J, et al.: Peutz-Jeghers syndrome is caused by mutations in a novel serine threonine kinase. Nat Genet 18 (1): 38-43, 1998 65. Boudeau J, Kieloch A, Alessi DR, et al.: Functional analysis of LKB1/STK11 mutants and two 2000-2016 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 7/8

aberrant isoforms found in Peutz-Jeghers Syndrome patients. Hum Mutat 21 (2): 172, 2003. 66. Lim W, Hearle N, Shah B, et al.: Further observations on LKB1/STK11 status and cancer risk in Peutz-Jeghers syndrome. Br J Cancer 89 (2): 308-13, 2003 67. Howe JR, Roth S, Ringold JC, et al.: Mutations in the SMAD4/DPC4 gene in juvenile polyposis. Science 280 (5366): 1086-8, 1998 68. Howe JR, Bair JL, Sayed MG, et al.: Germline mutations of the gene encoding bone morphogenetic protein receptor 1A in juvenile polyposis. Nat Genet 28 (2): 184-7, 2001. 69. Zhou XP, Woodford-Richens K, Lehtonen R, et al.: Germline mutations in BMPR1A/ALK3 cause a subset of cases of juvenile polyposis syndrome and of Cowden and Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndromes. Am J Hum Genet 69 (4): 704-11, 2001. 70. Jaeger EE, Woodford-Richens KL, Lockett M, et al.: An ancestral Ashkenazi haplotype at the HMPS/CRAC1 locus on 15q13-q14 is associated with hereditary mixed polyposis syndrome. Am J Hum Genet 72 (5): 1261-7, 2003 71. Thomas HJ, Whitelaw SC, Cottrell SE, et al.: Genetic mapping of hereditary mixed polyposis syndrome to chromosome 6q. Am J Hum Genet 58 (4): 770-6, 1996. 72. Meijers-Heijboer H, Wijnen J, Vasen H, et al.: The CHEK2 1100delC mutation identifies families with a hereditary breast and colorectal cancer phenotype. Am J Hum Genet 72 (5): 1308-14, 2003. 2000-2016 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 8/8