Jak oceniać przesączanie kłębuszkowe u dzieci?

Jak oceniać przesączanie kłębuszkowe u dzieci? Wielkość przesączania kłębuszkowego (GFR) jest podstawą oceny filtracyjnej nerek. Sposoby oznaczenia GFR są bezpośrednie, stosowane rzadziej, oraz pośrednie (estimated) - gdy na podstawie wzorów wykorzystujących markery filtracji oraz danych antropometrycznych wylicza się GFR. Z metod bezpośrednich na uwagę zasługuje ocena klirensu osoczowego iohexolu, coraz bardziej popularna u dzieci. W pracy przedstawiono problemy związane z oceną GFR w pediatrii, z uwzględnieniem okresu noworodkowego. Zaprezentowano najczęściej stosowane wzory do wyliczania egfr z użyciem stężenia kreatyniny i cystatyny C oraz wzory wielomarkerowe. Omówiono także nowy wzór FAS, dostosowany do każdego wieku, który wymaga tylko znajomości kreatyniny pacjenta oraz średniego populacyjnego stężenia kreatyniny w danym wieku. Jest to ciekawa koncepcja, pozwalająca na ocenę GFR bez danych antropometrycznych. Celem opracowania był przegląd wzorów na egfr, popularyzacja wzorów wielomarkerowych oraz praktyczne uwagi co do ich zastosowania. (NEFROL. DIAL. POL. 2017, 21, 167-172) How to assess glomerular filtration rate in children? prace poglądowe Katarzyna Zachwieja Joanna Kwinta-Rybicka Monika Miklaszewska Anna Moczulska Dorota Drożdż Klinika Nefrologii Dziecięcej i Nadciśnienia Tętniczego Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków Kierownik: Prof. Dr hab. med. Dorota Drożdż Słowa kluczowe: przesączanie kłębuszkowe dzieci wzory na egfr Key words: glomerular filtration rate children egfr formula Glomerular filtration rate (GFR) is essential in the kidney function assessment. The methods of GFR assessment could be: direct (rarely used) and estimation of GFR equations based on serum filtration markers and anthropometric data. The iohexol plasma clearance is becoming more popular nowadays also in children. In review the problems of estimation of GFR in pediatric patients are presented including newborn period. The most common used egfr equations from serum creatinine and cystatin C concentrations and multimarkers formulas were shown. The new FAS equation, adapted for all age population was given. This formula requires only serum creatinine concentration and the age average creatinine population value. It is interesting idea of calculation egfr without knowledge of anthropometric data. The aim of this review is explanation of the practical aspects of egfr formulas and the encouragement of more frequent application of multimarker formulas not only in children. (NEPROL. DIAL. POL. 2017, 21, 167-172) Wstęp Wielkość przesączania kłębuszkowego (glomerular filtration rate GFR) wyraża funkcję filtracyjną nerek i stanowi podstawę klasyfikacji przewlekłej choroby nerek (PChN). Wyliczanie GFR jest kluczowym narzędziem nefrologa, a precyzja obliczania GFR jest niezbędna dla oceny chorych z PCHN, konieczna dla określaniu zaawansowania ostrego uszkodzenia nerek (AKI - Acute Kidney Injury), przy dawkowaniu leków oraz monitorowaniu funkcji nerek, nie tylko w nefrologii, ale i w onkologii, hematologii, intensywnej terapii i innych specjalnościach. Stąd wydaje się ważna znajomość metod oceny GFR oraz czynników modyfikujących. W artykule przedstawiono najważniejsze problemy i wątpliwości dotyczące oceny GFR u dzieci. GFR wyrażany jest w ml/min normalizowany na 1,73 m 2 powierzchni ciała. Niektórzy badacze kwestionują ten sposób, proponując inne normalizacje wyniku do wzrostu, wzrostu do potęgi, całkowitej wody ustroju, beztłuszczowej masy ciała [1,2]. Sposób normalizacji wywiera istotny wpływ na wynik zwłaszcza przy zaburzeniach stanu odżywienia, u osób bardzo szczupłych albo otyłych. Pomiar GFR bezpośredni czy pośredni (wyliczany przy użyciu wzorów)? Do bezpośredniego pomiaru GFR wykorzystuje się substancje, których stężenie osoczowe zależy od czynności filtracyjnej nerek. Taki idealny marker GFR powinien być usuwany z organizmu tylko przez filtrację kłębuszkową, nie być adsorbowany ani wydalany przez cewki, nie wiązać się z białkami osocza, być nietoksyczny, obojętny, tani, łatwo oznaczalny we krwi i moczu. Idealny marker endogenny nie istnieje. Najpowszechniej wykorzystywana jest, ale wiadomo, że może ulegać sekrecji i adsorpcji cewkowej, a precyzyjne wykonanie i wyliczenie jej klirensu nerkowego, wymagające dobowej zbiórki moczu, jest mało precyzyjne. Rodzaj możliwego błędu przy zastosowaniu tej metody jest nieprzewidywalny [1,3]. Stąd klirens kreatyniny, niezwykle popularny wśród nie- -nefrologów, jest uważny przez znawców tematu za niedokładny [1-5]. Ponadto stężenie kreatyniny w surowicy jest zależne od masy mięśniowej, diety, podaży białka, niektórych leków, a wydalanie cewkowe kreatyniny od wpływu leków (cimetydyna, trimetoprim, fibraty) oraz stopnia niewydolności nerek. Wszystkie te czynniki podwa- Autorzy nie deklarują konfliktu interesów Otrzymano: 13.09.2017 Zaakceptowano: 15.11.2017 Adres do korespondencji: dr med. Katarzyna Zachwieja, Klinika Nefrologii Dziecięcej i Nadciśnienia Tętniczego CMUJ, 30-663 Kraków, ul. Wielicka 265; fax nr + 48126 580 663 Kierownik Kliniki: dr hab. med. Dorota Drożdż, prof UJ e-mail: katarzyna.zachwieja@gmail.com Nefrologia i Dializoterapia Polska 2017 21 Numer 4 167

żają doskonałość kreatyniny jako markera GFR. Egzogenne wskaźniki filtracji są wykorzystywane w oddziałach klinicznych. Za złoty standard GFR uważa się klirens inuliny. Inulina jest wielocukrem, który spełnia kryteria idealnego markera filtracji. Procedura wyznaczenia klirensu inuliny jest niezwykle pracochłonna, wymaga jej ciągłego wlewu, pobierania próbek krwi i moczu w określonych sekwencjach czasowych, odpowiedniej podaży płynów. Inne egzogenne markery GFR to: iothalamate, iohexol, 51 Cr EDTA (kwas wersetowy znakowany chromem), 99m Tc DTPA (kwas dietylenotriaminopięciooctowy znakowany technetem). Idea wyliczania GFR przy użyciu markerów egzogennych opiera się na krzywej eliminacji danej substancji z osocza czyli de facto wyliczania ich klirensu osoczowego. Marker jest podawany dożylnie w bolusie, pobiera się kilka próbek krwi w ustalonych odstępach czasowych. Następnie stężenie markera w surowicy oznacza się mi HPLC lub wykonuje pomiar aktywności radioizotopu. W odróżnieniu od wyliczania klirensu nerkowego w klirensie osoczowym nie ma konieczności pobierania próbek moczu [1,3-5]. U dzieci oznaczenia klirensu osoczowego iohexolu staje się coraz bardziej powszechna. Iohexol jest niejonowym, niskojodowym, niskoosmolarnym środkiem kontrastowym o masie cząsteczkowej 821 Da, marker ten nie jest bardzo drogi, wystarczy podaż niewielkiej dawki, nie jest radioaktywny. Wadą iohexolu jest możliwa reabsorpcja cewkowa oraz wiązanie z białkami (w niewielkim stopniu). Iohexol oznacza się w surowicy metodą HPLC. Wykorzystując krzywe eliminacji iohexolu przy znanej objętości dystrybucji wylicza się GFR wg wzorów matematycznych [5-7]. Spadek stężenia po podaniu danego markera następuje wg krzywej dwufazowej (hiperbolicznej), istnieją 2 metody pobierania próbek krwi - albo po krótkim czasie od podania - albo dopiero po 2 godzinach i później. Opracowano wzory pozwalające wyliczyć GFR tylko z jednego pobrania próbki krwi (w określonym czasie w zależności od wartości GFR) i jednokrotnego pomiaru stężenia iohexolu, co upraszcza procedurę i zmniejsza koszty [7-9] i jest uznawane za wiarygodne dla zakresu GFR > 30 ml/min/1,73m 2 [10]. Obie metody są wg badaczy równie dokładne jak wykonanie klirensu inuliny [1,3,10], choć wg innych jednego oznaczenia jest obarczona większym błędem [11]. W naszym ośrodku od 10 lat wykonujemy test z iohexolem i rekomendujemy go jako bezpieczny i akceptowany przez dzieci [12]. Wzory na wyliczanie egfr Z uwagi na pracochłonność powyższych metod w codziennej praktyce klinicznej stosuje się wyliczanie egrf na podstawie wzorów. W piśmiennictwie znaleźć można bardzo wiele wzorów zarówno dla dzieci jak i dorosłych. Wykorzystują one jeden lub kilka markerów filtracji oraz dane antropometryczne. Wg KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) u dzieci zaleca się zastosowanie wzoru Schwartza ( przyłóżkowego - wykorzystującego stężenie kreatyniny), a u dorosłych wzór CKD-EPI, który posiada zróżnicowane współczynniki zależne od wieku, płci oraz wartości stężenia kreatyniny i cystatyny C [13-15]. W okresie przed wprowadzeniem standaryzacji oznaczeń kreatyniny i cystatyny C istniały znaczne różnice międzylaboratoryjne, co wpływało na postaci wzorów. Powodowało także różnice w uzyskiwanych wynikach i wyjaśniało zmienności współczynników poszczególnych wzorów, proponowane przez różnych autorów. Zawsze więc powinno się sprawdzić jaką metodą były wykonane oznaczenia kreatyniny i cystatyny przed zastosowaniem danego wzoru. Obecnie stężenie kreatyniny w większości laboratoriów jest oznaczane enzymatyczną, a nie metodą kolorymetrczną Jaffe go, wartości stężeń uzyskane w metodzie enzymatycznej są niższe. Ponadto, coraz powszechniej, wyniki oznaczeń kreatyniny standaryzowane są do wzorca wg metody. Dla cystatyny C istnieją dwie metody oznaczania: turbidometryczna (PETIA) oraz nefelometryczna (PENIA). Ta druga jest uznawana za dokładniejszą. W 2010 wprowadzono wzorzec do standaryzacji oznaczeń cystatyny C [16]. Warto zaznaczyć, że poza nowym wzorem CAPA oraz zmodyfikowanym wzorem Schwartza pozostałe wzory z cystatyny C określono przed okresem kalibracji laboratoriów. Niektóre wzory jak np. wzór Schwartza oraz wzór CKD-EPI były modyfikowane po przeliczeniu stężeń do metod standaryzacji [17]. Wzory ze stężenia kreatyniny uwzględniają zwykle współczynnik korekcji dla wieku oraz dane antropometryczne (najczęściej wzrost) i płeć. Natomiast wzory dla cystatyny C są zwykle niezależne od wieku i danych antropometrycznych za wyjątkiem nowego wzoru CABA, uwzględniającego wiek [18]. Niektóre wzory wielomarkerowe mają modyfikacje dla wybranych sytuacji klinicznych jak np. wzór Zapitelli dla dzieci z przepukliną oponowo-rdzeniową lub u dzieci po przeszczepieniu nerki [19]. Należy pamiętać, że wzory do wyliczania egfr są wyznaczane najczęściej na grupie chorych z PCHN i w tym zakresie przedziału wartości GFR są dokładne, natomiast dla wysokich wartości jak > 120 ml/min/1,73m 2 otrzymuje się niewiarygodne wyniki, np. stosując najbardziej popularny i zalecany dla dzieci przyłóżkowy wzór Schwartza [15] otrzymamy zaniżone wartości egfr [12, 20]. Generalnie przy wyższych wartościach GFR > 150 ml/ min/1,73m 2 wielkość błędu w wyliczaniu egfr wzrasta [1,12,20] Stąd wynika duża ilość poprawek do oryginalnych wzorów, wprowadzanie własnych lokalnych współczynników korekcji dostosowanych do danej populacji dzieci, do metod oznaczeń kreatyniny lub cystatyny C oraz metod bezpośredniego pomiaru GFR. De Souza proponowała korektę wzoru Schwartza w zależności od wieku [20]. Na podstawie własnych opracowań sugerowaliśmy modyfikacje wzoru Schwartza przy wyższych wartościach egfr [21]. Wydaje się, że takie podejście jest akceptowalne. Wzory wielomarkerowe uważane są przez wszystkich za bardziej precyzyjne [1-4,22,23], ale z powodu ceny oznaczeń cystatyty C nie są one powszechnie stosowane. Ich złożoność matematyczna często przekracza możliwość przyłóżkowego wyliczenia, lecz pomocne są wersje kalkulatorów on-line. Większość badań, w tym własne wykazują, że wzory dla dorosłych nie powinny być stosowane u dzieci, zwłaszcza < 14 roku życia z uwagi na nieakceptowany błąd wyniku [1,3,12]. W jednym z badań grupie dzieci z PCHN nie wykazano przewagi przydatności klinicznej bezpośredniego pomiaru GFR w odniesieniu do wyliczania egfr z wzoru wielomarkerowego [24]. W tabeli I przedstawiono najczęściej używane wzory na wyliczanie egfr u dzieci. U kogo więc warto wykonać bezpośredni pomiar GFR? Cytując opinie badaczy zajmujących się oceną GFR, bezpośredni pomiar GFR jest wskazany przy podejrzeniu hiperfiltracji, obserwowanej między innymi u chorych z cukrzycą, hemoglobinopatiami, ADPKD, FSGS, otyłością, sinicznymi wadami serca, schorzeniami nowotworowymi, zespołem bezdechu sennego oraz przy istotnych rozbieżnościach pomiędzy wyliczeniami egfr z kreatyniny i cystatyny C, co zdarza się najczęściej u dzieci i dorosłych z nieprawidłowościami składu ciała, z cechami niedożywienia [1,2] Wzory bazujące na stężeniu kreatyniny czy Cystatyny C? Czy wyliczanie egfr na podstawie stężenia cystatyny C jest bardziej dokładne niż wykorzystanie tylko stężenia kreatyniny? Generalnie nie ma jednoznacznych opinii wśród badaczy. Niektórzy wykazują przewagę wzorów z cystatyny jako bardziej czułych w diagnostyce obniżonego egfr i mniej zależnych od innych czynników jak wiek, wzrost [1, 25-28], ale są i odmienne opinie [1,26,29]. Cystatyna jest białkiem produkowanym przez wszystkie komórki jądrzaste organizmu i jej stężenie jest niezależne od płci, wieku i masy mięśniowej, co stanowi podstawową zaletę w odniesieniu do kreatyniny. Cystatyna C jest reabsorbowana i metabolizowana w komórkach cewek proksymalnych i w warunkach fizjologii jej stężenie moczu jest bardzo niskie [1-3]. Na stężenie cystatyny C może wpływać: stosowanie steroidów (wg niektórych autorów, szczególnie ważne u pacjentów po przeszczepieniu nerki), zaburzenia czynności tarczycy oraz stany zapalne. Natomiast wyniki badań wskazują, że skład masy ciała ma mniejszy wpływ na egfr wyliczany z cystyny C niż z kreatyniny [30]. Uważa się zatem, że u pacjentów z małą masą mięśniową, niedożywionych i wyniszczonych, z niedowładami kończyn 168 K. Zachwieja i wsp.

dolnych jak np. u dzieci z przepukliną oponową-rdzewniową, dystrofiami mięśniowymi - wzory korzystające z cystatyny C są preferowane [1-4]. Podobna sytuacja dotyczy pacjentów w trakcie leczenia onkologicznego, u których z uwagi na znaczną podaż płynów często obserwujemy niskie stężenia kreatyniny. To powoduje zawyżanie wartości egfr. Dotyczy to wszystkich wzorów wykorzystujących stężenie kreatyniny, także wzorów wielomarkerowych. Najpoważniejszą konsekwencją błędnego wyliczenia egrf jest przeszacowanie wielkości filtracji kłębuszkowej i podanie zbyt dużej dawki leku wydalanego przez nerki. Nowe markery filtracji Ostatnio pojawiły się wzory na egfr z wykorzystaniem innych markerów jak np. beta 2 mikroglobuliny czy beta trace proteiny, zaproponowane przez Inkera i wsp. [31], a także dla dzieci przez Witzela i wsp. [32]. Obie substancje są małymi białkami, beta trace proteina jest produkowana w komórkach centralnego systemu nerwowego, a beta 2 mikroglobulina jest fragmentem HLA I klasy produkowanym przez jądrzaste komórki. Są one usuwane z osocza przez filtrację kłębuszkową, a ich stężenie koreluje z wielkością GFR i jest niezależne od wieku (podobnie jak cystatyny C). Konieczne są jednak dalsze badania potwierdzające ich przydatność kliniczną, jak dotąd nie wykazano przewagi tych wskaźników nad tradycyjnymi markerami GFR. Wg Fillera i wsp. wzory Inkera nie powinny być stosowane u dzieci [33]. Metody obliczania GFR bez danych antropometrycznych Pottel i wsp. zaproponowali ciekawą koncepcję wyliczania GFR bez znajomości wzrostu dziecka. Aby oszacować egfr wystarczy znajomość stężenia kreatyniny oraz współczynnika Q - odpowiadającego średniej wartości populacyjnej kreatyniny dla danego wieku [34]. W 2016 rozszerzono wcześniejszy wzór dla całej populacji uwzględniając dorosłych [35]. Badanie obejmowało 6870 pacjentów z kilku krajów, wszyscy pacjenci mieli wykonany bezpośredni pomiar GFR. Wzór zwany FAS (full age spectrum) ma postać przedstawioną w tabeli I, a wartości populacyjne kreatyniny przedstawiono w tabeli II. Obecnie te sama koncepcja została wykorzystana do prezentacji wzoru populacyjnego z cystatyny C (patrz tabela I) oraz również do wzoru uwzględniającego oba markery [36]. Wzory powyższe zostały zweryfikowany przez innych badaczy jako równie dokładne jak wzór Schwartza i wystarczająco czułe do wykrywania PCHN u dzieci [37,38]. Bakker Tabela I Wzory na wyliczanie egfr u dzieci: The egfr formulas in children. Schwartz [15] Pottel - FAS[35] Flanders Metadata [34] Marker Sposób oznaczania Rok Wzór [ml/min/per1.73m 2 ] Wzory na podstawie stężenia kreatyniny Średni GFR ml/min/1.73m 2 Liczba badanej grupy Wiek badanej grupy Metoda referencyjna 2009 36.5 x (wzrost* / Scr) 43.3 495 2-16 lat iohexol 107.3 (Scr / Q) for 2 age 40 years 2016 6870 107.3 x 0.988 (Age 40) for age > 40 years (Scr / Q) 2010 (0.0414 x ln(age) + 0.3018) x L / Scr 1628 Wzory na podstawie cystatyny C 2,5 lat - dorośli 1 m-c - 14 lat iohexol, klirens nerkowy inuliny, iothalamat 51 Cr-EDTA Zapitelli [19] cyst C PENIA 2006 75.94 x CysC 1.17 74 103 1-18 lat iothalamte 99m Filler [47] cys C PENIA 2003 91.62 x CysC 1.123 103 536 1-18 lat Tc-DTPA CAPA [18] Pottel FAS CystC [36] Schwartz [17] Zapitelli [19] Chehade [22] Bouvet [23], mocznik, cys C PENIA kalibracja cys C PENIA kalibracja Cys C PENIA scr- Cyst C PENIA scr- Jaffe Cyst C-PENIA scr- Jaffe Cyst C-PENIA Skróty: CysC stężenie cystatyny C [mg/l]; stężenie mocznika w BUN [mg/dl] Scr stężenie kreatyniny [umol/l] age wiek [lata], Wt masa ciała [kg], Ht wzrost [m], *wzrost w [cm] PENIA nefelometryczna Q wartości podano w tabeli II Q cysc 0,82 mg/l dla wieku < 70 lat, i 0,95 mg/l > 70 lat 2015 130 x CysC 1.069 x age 0.117 7 99 246 107.3 x [0.988 (Age 40 when age > 40 years] 2017 ScysC 6870 Q cysc Wzory wielomarkerowe 2,5 lat - dorośli iohexol, inulina klirens osoczowy iohexol, klirens nerkowy inuliny, iothalamat 2012 39.8 x (Ht / Scr) 0.456 (1.8/CysC) 0.418 (30/ BUN) 0.079 43.3 495 2-16 lat iohexol 1.076 male (Ht/1.4) 0.179 (43.82 x exp(0.003 x Ht))/(CysC 0.635 x Scr 0.547 ) 2006 x1.165 if renal transplant 74 103 1-18 lat iothalamte x1.57scr 0.925 if spina bifida 2014 0.42 x (Ht / Scr) 0.04 x (Ht / Scr) 2 14.5 x CysC +0.69 x Age + (18.25 if female, or 21.88 if male) 86 238 2-18,5 lat Klirens inuliny 51 2006 63.2x(Scr/96) 0.35 x(cysc/1.2).056 x(wt/45) 0.30 x(age/14) 0.40 95 100 1,4-21 lat Cr-EDTA Abbreviations: CysC serum cystatin [mg/l]; Urea in [mg/dl] Scr serum creatinine [umol/l] age [years], Wt body weight [kg], Ht height [m], *height in [cm] PENIA immunonephelometric method Q the Q values are presented in table II Q cysc 0,82 mg/l for age < 70 years and 0,95 mg/l for age > 70 years Nefrologia i Dializoterapia Polska 2017 21 Numer 4 169

Tabela II Wartości współczynnika Q czyli średniego populacyjnego stężenia kreatyniny [umol/l] dla wzoru FAS według wieku i wzrostu. Cytacja za [35], za zgodą autora. The Q value= average population creatinine concentration for FAS equation, according to age and height. [35]. With author s permission. Wiek (lata) Wzrost a (cm) Q (umol/l) Chłopcy i dziewczynki 1 75,0 23 2 87,0 26 3 95,5 27 4 102,5 30 5 110,0 34 6 116,7 36 7 123,5 39 8 129,5 41 9 135,0 43 10 140,0 45 11 146,0 47 12 152,5 50 13 159,0 52 14 165,0 54 Nastolatki płci męskiej 15 172,0 64 16 176,0 69 17 178,0 72 18 179,0 75 19 180,0 78 Mężczyźni >20 lat >181,5 80 Nastolatki płci żeńskiej 15 154,5 57 16 166,0 59 17 166,5 61 18 167,0 61 19 167,5 62 Kobiety >20 lat >168,0 62 a wzrost = średni wzrost dziecka lub nastolatka dla danego wieku (krzywe populacji belgijskiej) a height = average height of a child or adolescent for specified age (Belgian population curves) Tabela III Wartości GFR u zdrowych noworodków na podstawie klirensu inuliny. egfr values [ml/min/1,73m 2 ] in neonates based on the renal inulin clearance. Wiek Średni GFR (SD) Wcześniaki 1-3 dzień 14,0 (5.0) 1-7 dzień 18,7 (5.5) 8-14 dzień 35,4 (13,4) 1,5 mca - 4 m-ca 67,4 (16,6) Noworodki donoszone 1-3 dzień 20,8 (5,0) 3-4 dzień 39,0 (15,1) 6-14 dzień 54,6 (7,6) 1-3 miesiąc 85,3 (35,1) 4-6 miesiąc 87,4 (22,3) 7-12 miesiąc 96,2 (12,2) According to Schwartz i Furth [48]. SD- odchylenie standardowe; SD - standard deviation i wsp u 408 dzieci potwierdzili precyzję wyliczanie egfr z wzorów nie wymagających danych antropometrycznych: FAS oraz wzorów z cystatyny C w odniesieniu do wzorów Schwartza oraz wzoru wielomarkerowego i wobec klirensu inulinu. [38] Za podstawową zaletę tej metodologii uważa się możliwość wyliczenia egfr w laboratorium, co jak dotąd było niemożliwe dla dzieci, z uwagi na konieczność danych antropometrycznych. Ocena egfr u noworodków i niemowląt Szczególnie trudno jest oszacować czynność nerek u noworodków, zwłaszcza przedwcześnie urodzonych oraz niemowląt. Stężenie kreatyniny w pierwszych dniach życia odzwierciedla kreatyninemię matki, a normalizacja stężeń kreatyniny do typowych wartości u donoszonych noworodków może trwać do 2 tygodni, a u wcześniaków nawet do 3-4 tygodni. Wynika to z faktu, że jest transportowana przez łożysko, a funkcja nerek matki jest kluczowym determinantem stężenia kreatyniny u noworodka. Filler i wsp. wymieniają następujące czynniki wpływające na prenatalny GFR płodu: funkcja łożyska, GFR matki, stany przedrzucawkowe [39]. Znane jest również zjawisko zwiększonej reabsorpcji kreatyniny przez cewki, co u niedojrzałych noworodków wpływa na wzrost stężenia kreatyniny obserwowany przez pierwsze dni życia. Dalszy stopniowy spadek stężenia kreatyniny jest proporcjonalny do wieku płodowego noworodka. Wszystkie te czynniki powodują szeroki zakres normy stężenia kreatyniny u noworodków [40]. Metody bezpośredniego pomiaru GFR są wyjątkowo rzadko stosowane w tej grupie dzieci, a w większość wzorów do oceny egfr została opracowana dla dzieci > 1 roku życia. Dla noworodków zastosowanie może mieć wzór Flanders Metadata, który ma współczynnik korekcji, zależny od wieku i jest dostosowany od 1 m-ca życia, a także nowy wzór wg Pottel i wsp. [34,35]. Generalnie pierwszy miesiąc życia pozostaje okresem zmienności GFR, zależnym przede wszystkim od stopnia dojrzałości noworodka, jego wieku płodowego, współistniejących chorób oraz czynników wpływających na stan nawodnienia i ukrwienie nerek. Dodatkowo z uwagi na niedojrzałość nerek ich wrażliwość na polekowe uszkodzenia przez substancje wydalane przez nerki jest szczególnie wysoka. Zastosowanie cystatyny C jako markera GFR u noworodków staje się coraz bardziej popularne. Istnieją nadal wątpliwości czy jest usuwana przez łożysko, większość badaczy uważa, że nie i stąd ma ona być lepszym wskaźnikiem dojrzałości nerek noworodka niż [39,40]. Poza pierwszymi dniami życia w dalszym okresie noworodkowym obserwuje się spadek stężenia cystatyny C, który osiąga wartości jak dla dorosłych po skończeniu 1 roku życia. Abitbol wykazał, że u wcześniaków wzory wykorzystujące cystatynę C oraz wzory wielomarkerowe są precyzyjniejsze niż wzory z kreatyniny oraz 170 K. Zachwieja i wsp.

Tabela IV. Wartości referencyjne stężenia kreatyniny i cystatyny C w surowicy dla wcześniaków, noworodków i małych dzieci za Kastl w modyfikacji własnej [40]. The creatinine and cystatin C reference values in preterm and newborns and small children according to Kastl, modified [40]. Marker 24-36 tyg wieku płodowego Noworodki urodzone o czasie 0-3 miesiąc życia potwierdził wpływ wieku płodowego i średniego ciśnienia tętniczego na wielkość filtracji kłębuszkowej [41]. Jedną z opcji wyliczania egfr u noworodków przedstawiła Treiber i wsp. Autorzy zaproponowali wzór, uwzględniający powierzchnię ciała i objętość nerek noworodka i wcześniaka oraz stężenia cystatyny C i stwierdzili dużą zgodność z wartościami referencyjnymi dla noworodków. Badacze wykazali wpływ objętości nerek na stężenie cystatyny C (zmniejszenie objętości nerek o 10% związane było z wyższym o 9,3 % stężeniem cystatyny C w krwi pępowinowej) [42]. Objętość nerek i pomiar grubości miąższu nerek jest rozważana jako jeden z wykładników liczby nefronów, ale wymaga to nadal dalszych badań [39]. W tabeli III i IV przedstawiono wartości kreatyniny i cystatyny C u noworodków i wcześniaków [5,40]. Z uwagi na fizjologiczne zwiększania się przesączania kłębuszkowego w 1 roku życia warto, pamiętać, że klasyfikacja PCHN obejmuje dzieci od 1 roku życia. Podobnie jest skala RIFLE dla AKI ma swoje specjalne wytyczne dla noworodków. Jakie normy GFR u dzieci powinny obowiązywać? Wg Pottela, autorytetu w sposobach oceny filtracji nerkowej, średnia wartość GFR u dzieci powyżej pierwszego roku życia i młodych dorosłych wynosi około 100-110 ml/min/1,73m 2. Te dane pochodzą z bezpośrednich pomiarów GFR u dzieci [1,43]. Zauważalny jest stopniowy wzrost GFR wraz z wiekiem do wartości średniej około 107 ml/min/1,73m 2. Wielkość GFR utrzymuje się na tym poziomie do około 40 roku życia i potem systematycznie się obniża wraz z wiekiem (średnio o 1ml/min/1,73m 2 na rok) [1]. Wartość podana powyżej (107) po jej odpowiedniej normalizacji do ml/min/1,73m 2 jest podstawą wzoru Pottela, omówionego wcześniej. Badacze zauważają tendencję do nieznacznego spadku wyliczanego GFR w obecnych latach w porównaniu do danych sprzed 20-30 lat, co tłumaczy się stopniowym wzrostem BMI i BSA dzieci i młodych dorosłych. Podobnie Pottel polemizuje z wartością odcięcia 60 ml/min/1,73m 2 jako wartością graniczną wskazującą na poważne obniżenie GFR i stopień III PCHN wg KDIGO z istotnymi konsekwencjami klinicznymi. Wiek: Noworodki urodzone o czasie 4-11 miesiąc życia Dzieci 1-3 lata Dzieci 1-17 lat Cystatyna C (mg/l) 1,43±0,21 1,33 ±0,2 0,98±0,22 0,7±0,12 Kreatynina (umol/l) 61,88±26,5 44,2±8,8 35,3±17,7 26,5±17,7 Stężenie kreatyniny oznaczone metodą enzymatyczną, stężenie cystatyny C metodą nefelometryczną (PENIA). The creatinine concentration was assessed by enzymatic method and cystatin C concentration by immunonephelometric method (PENIA). Pottel za wartość krytyczną wskazującą na nieprawidłowy wynik egfr u dzieci i młodych dorosłych uważa wartość 75/min/min/1,73m 2 [44]. Wynika to z dużych danych populacyjnych wyliczanej wartości GFR. Warto przekazać taką wiadomość lekarzom pierwszego kontaktu, którzy powinni skierować na dalsze badania każdego młodego dorosłego i dziecko z egfr < 75 ml/ min/1m73m 2. Ocena egfr u otyłych i innych Otyłość i nadwaga jest chorobą cywilizacyjną i z uwagi na jej rozpowszechnienie przedmiotem badań staje się także ocena GFR w tej grupie chorych. Normalizacja egfr do powierzchni ciała (BSA) wyjaśnia dlaczego pacjent o takim samym wzroście a różnej masie ciała będzie miał po wyliczeniu niższy egfr. Costa i Schaefer w grupie 313 otyłych dzieci porównali egfr do klirensu kreatyniny [45]. Przy wyliczaniu absolutnej wartości GFR, bez normalizacji do BSA u dzieci otyłych stwierdzono wyższe wartości, a po korekcji na 1,73m 2 masy ciała - były niższe niż u zdrowych dzieci. Autorzy zaproponowali normalizacje egfr do BSA wyznaczonej z idealnej masy ciała dziecka (IBW derived BSA) u otyłych dzieci. Po zmianie wartości BSA wynik egfr u dzieci otyłych był wyższy. Autorzy sugerują, że być może należy rozważyć inną standaryzację egfr u dzieci z nadwagą. Problem otyłości wiąże się z wpływem składu ciała na wielkość egfr. Miliku i wsp. ocenili skład masy ciała, w tym beztłuszczowej i tłuszczowej masy ciała za pomocą DEXA w dużej grupie dzieci 6 letnich i po wyliczeniu egfr stwierdzili, że skład ciała wpływa silniej na egfr wyliczany z wykorzystaniem kreatyniny, a wzór z cystatyny jest niezależny od procentowej zawartości masy mięśniowej i tłuszczu w składzie ciała [30]. Potwierdza to powszechną opinię na o wpływie składu ciała na egfr, choć podkreśla się, że u dzieci z chorobami nerek oraz u dzieci otyłych ta zależność jest inna [46]. Wnioski 1. Do wstępnej oceny egfr u dzieci w codziennej praktyce klinicznej najczęściej wykorzystuje się wciąż stężenie kreatyniny w surowicy i wyliczany na tej podstawie egfr. Warto pamiętać o istotnych ograniczeniach tej metody u dzieci. 2. Oznaczenie cystatyny C jest bardzo pomocne w wybranych sytuacjach klinicznych i powinno być szerzej wykorzystywane. 3. Zastosowanie wzorów wielomarkerowych znacząco zwiększa precyzję wyliczenia egfr. 4. Przy ocenie egfr u dzieci należy spojrzeć krytycznie na uzyskany wynik, zastosować właściwy wzór dla konkretnego pacjenta, uwzględniając jego dane kliniczne, antropometryczne i wiek. 5. Bezpośredni pomiar GFR z zastosowaniem iohexolu jest zalecanymi narzędziem w nieczęstych sytuacjach klinicznych. Piśmiennictwo 1. Pottel H: Measuring and estimating glomerular filtration rate in children. Pediatr Nephrol. 2017; 32: 249-263. 2. Pasala S, Carmody JB: How to use serum creatinine, cystatin C and GFR. Arch Dis Child Educ Pract Ed. 2017; 102: 37-43. 3. Soveri I, Berg UB 2, Björk J 3, Elinder CG 4, Grubb A 5 et al: SBU GFR Review Group. Measuring GFR: a systematic review. Am J Kidney Dis. 2014; 64: 411-24. 4. Filler G, Yasin A, Medeiros M: Methods of assessing renal function. Pediatr Nephrol. 2014; 29: 183-192. 5. Schwartz GJ, Work DF: Measurement and estimation of GFR in children and adolescents. Clin J Am Soc Nephrol. 2009; 4: 1832-1843. 6. Bröchner-Mortensen J: A simple method for the determination of glomerular filtration rate. Scand J Clin Lab Invest. 1972; 30: 271-274. 7. Schwartz GJ, Abraham AG, Furth SL, Warady BA, Muñoz A: Optimizing iohexol plasma disappearance curves to measure the glomerular filtration rate in children with chronic kidney disease. Kidney Int. 2010; 77: 65-71. 8. Jacobsson L: A method for the calculation of renal determination by one plasma sample. Clin Physiol. 1981; 3: 297-305. 9. Fleming JS, Persaud L, Zivanovic MA: A general equation for estimating glomerular filtration rate from a single plasma sample. Nucl Med Commun. 2005; 26: 743-748. 10. McMeekin H, Wickham F, Barnfield M, Burniston M: A systematic review of single-sample glomerular filtration rate measurement techniques and demonstration of equal accuracy to slope-intercept methods. Nucl Med Commun. 2016; 37 :743-755. 11. Gaspari F, Guerini E, Perico N, Mosconi L, Ruggenenti P, Remuzzi G: Glomerular filtration rate determined from a single plasma sample after intravenous iohexol injection: is it reliable? J Am Soc Nephrol. 1996; 7: 2689-2693. 12. Zachwieja K, Korohoda P, Kwinta-Rybicka J, Miklaszewska M, Moczulska A. et al.: Which equations should and which should not be employed in calculating egfr in children? Adv Med Sci. 2015; 60: 31-40. 13. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group KDIGO 2013: Clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease. Kidney Int. 2013; (Suppl. 3): 1 150. 14. Inker LA, Schmid CH, Tighiouart H, Eckfeldt JH, Feldman HI. et al: Estimating glomerular filtration rate from serum creatinine and cystatin C. N Engl J Med. 2012; 367: 20-29. Nefrologia i Dializoterapia Polska 2017 21 Numer 4 171

15. Schwartz GJ, Muñoz A, Schneider MF, Mak RH, Kaskel F. et al: New equations to estimate GFR in children with CKD. J Am Soc Nephrol. 2009; 20: 629-637. 16. Grubb A, Blirup-Jensen S, Lindström V, Schmidt C, Althaus H, Zegers I: IFCC Working Group on Standardisation of Cystatin C (WG- -SCC): First certified reference material for cystatin C in human serum ERM-DA471/IFCC. Clin Chem Lab Med. 2010; 48: 1619-1621. 17. Schwartz GJ, Schneider MF, Maier PS, Moxey- -Mims M, Dharnidharka VR. et al: Improved equations estimating GFR in children with chronic kidney disease using an immunonephelometric determination of cystatin C. Kidney Int. 2012; 82: 445-453. 18. Grubb A, Horio M, Hansson L-O, Bjork J, Nyman U. et al: Generation of a new cystatin c based estimating equation for glomerular filtration rate by use of 7 assays standardized to the international calibrator. Clin Chem. 2014; 60: 974-986. 19. Zappitelli M, Parvex P, Joseph L, Paradis G, Grey V. et al: Derivation and validation of cystatin C-based prediction equations for GFR in children. Am J Kidney Dis. 2006; 48: 221-230. 20. De Souza VC, Rabilloud M, Cochat P, Selistre L, Hadj-Aissa A. et al: Schwartz formula: Is one k-coefficient adequate for all children? PLoS One. 2012; 7:1-7. 21. Zachwieja K, Korohoda P, Kwinta-Rybicka J, Miklaszewska M, Moczulska A. et al: Modification of the Schwartz equations for children increases their accuracy at egfr > 60 ml/min/1.73 m 2. Ren Fail. 2016; 38: 787-798. 22. Chehade H, Cachat F, Jannot AS, Meyrat BJ, Mosig D. et al: New combined serum creatinine and cystatin C quadratic formula for GFR assessment in children. Clin J Am Soc Nephrol. 2014; 9: 54-63. 23. Bouvet Y, Bouissou F, Coulais Y, Séronie-Vivien S, Tafani M. et al: GFR is better estimated by considering both serum cystatin C and creatinine levels. Pediatr Nephrol. 2006; 21: 1299-1306. 24. Ng DK, Schwartz GJ, Warady BA, Furth SL, Muńoz A: Relationships of measured iohexol GFR and estimated GFR with CKD-related biomarkers in children and adolescents. Am J Kidney Dis. 2017; 70: 97-405. 25. Dönmez O, Korkmaz HA, Yıldız N, Ediz B: Comparison of serum cystatin C and creatinine levels in determining glomerular filtration rate in children with stage I to III chronic renal disease. Ren Fail. 2015; 37: 784-790. 26. Bacchetta J, Cochat P, Rognant N, Ranchin B, Hadj-Aissa A, Dubourg L: Which creatinine and cystatin C equations can be reliably used in children? Clin J Am Soc Nephrol. 2011; 6: 552-560. 27. Dharnidharka VR, Kwon C, Stevens G: Serum cystatin C is superior to serum creatinine as a marker of kidney function: A meta-analysis. Am J Kidney Dis. 2002; 40: 221-226. 28. Berg UB, Nyman U, Bäck R, Hansson M, Monemi KÅ. et al: New standardized cystatin C and creatinine GFR equations in children validated with inulin clearance. Pediatr Nephrol. 2015; 30: 1317-1326. 29. Donadio C, Kanaki A, Caprio F, Donadio E, Tognotti D, Olivieri: Prediction of glomerular filtration rate from serum concentration of cystatin C: comparison of two analytical methods. Nephrol Dial Transplant. 2012; 27: 2826-2838. 30. Miliku K, Bakker H, Dorresteijn EM, Cransberg K, Franco OH. et al: Childhood estimates of glomerular filtration rate based on creatinine and cystatin C: importance of body composition. Am J Nephrol. 2017; 45: 320-326. 31. Inker LA, Tighiouart H, Coresh J, Foster MC, Anderson AH. et al: GFR estimation using betatrace protein and beta-2microglobulin in CKD. Am J Kidney Dis. 2015; 67: 40-48. 32. Witzel SH, Huang SH, Braam B, Filler G: Estimation of GFR using beta-trace protein in children. Clin J Am Soc Nephrol. 2015; 10: 401-409. 33. Filler G, Alvarez-Elías AC, Westreich KD, Huang SS, Lindsay RM: Can the new CKD-EPI BTP-B2M formula be applied in children? Pediatr Nephrol. 2016; 31: 2175-2177. 34. Pottel H, Mottaghy FM, Zaman Z, Martens F: On the relationship between glomerular filtration rate and serum creatinine in children. Pediatr Nephrol. 2010; 25: 927-934. 35. Pottel H, Hoste L, Dubourg L, Ebert N, Schaeffner E. et al: An estimated glomerular filtration rate equation for the full age spectrum. Nephrol Dial Transplant. 2016; 31: 798-806. 36. Pottel H, Delanaye P, Schaeffner E, Dubourg L, Eriksen BO. et al: Estimating glomerular filtration rate for the full age spectrum from serum creatinine and cystatin C. Nephrol Dial Transplant. 2017; 32: 497-507. 37. De Souza V, Pottel H, Hoste L, Dolomanova O, Cartier R. et al: Can the height-independent Pottel egfr quation be used as a screening tool for chronic kidney disease in children? Eur J Pediatr. 2015; 174: 1225-1235. 38. den Bakker E, Gemke R, van Wijk JAE, Hubeek I, Stoffel-Wagner B. et al: Accurate egfr reporting for children without anthropometric data. Clin Chim Acta. 2017; 474: 38-43. 39. Filler G, Guerrero-Kanan R, Alvarez-Elías AC: Assessment of glomerular filtration rate in the neonate: is creatinine the best tool? Curr Opin Pediatr. 2016; 28: 173-179. 40. Kastl JT: Renal function in the fetus and neonate - the creatinine enigma. Semin Fetal Neonatal Med. 2017; 22: 83-89. 41. Abitbol CL, Seeherunvong W, Galarza MG, Katsoufis C, Francoeur D. et al: Neonatal kidney size and function in preterm infants: what is true estimate of glomerular filtration rate? J Pediatr. 2014; 164: 1026-1031. 42. Treiber M, Pečovnik Balon B, Gorenjak M: A new serum cystatin C formula for estimating glomerular filtration rate in newborns. Pediatr Nephrol. 2015; 30: 1297-1305. 43. Piepsz A, Tondeur M, Ham HR: Revisiting normal (51) Crethylenediaminetetraacetic acid clearance values in children. Eur J Nucl Med Mol. Imaging 2006; 33: 1477-1482. 44. Pottel H, Hoste L, Delanaye P: Abnormal glomerular filtration rate in children, adolescents and young adults starts below 75 ml/min/1.73 m2. Pediatr Nephrol. 2015; 30: 821-828. 45. Correia-Costa L, Schaefer F, Afonso AC, Bustorff M, Guimarães JT. et al: Normalization of glomerular filtration rate in obese children. Pediatr Nephrol. 2016; 31: 1321-1328. 46. Macdonald J, Marcora S, Jibani M, Roberts G, Kumwenda M. et al: GFR estimation using cystatin C is not independent of body composition. Am J Kidney Dis. 2006; 48: 712-719. 47. Filler G, Lepage N: Should the Schwartz formula for estimation of GFR be replaced by cystatin C formula? Pediatr Nephrol 2003; 18: 981-985. 48. Schwartz GJ, Furth SL: Glomerular filtration rate measurement and estimation in chronic kidney disease. Pediatr Nephrol. 2007; 22: 1839-1848. 172 K. Zachwieja i wsp.