Zastosowanie stężenia cystatyny C w ocenie filtracji kłębuszkowej u dzieci i ludzi starszych

Transkrypt

1 diagnostyka laboratoryjna Journal of Laboratory Diagnostics 2012 Volume 48 Number Praca poglądowa Review Article Zastosowanie stężenia cystatyny C w ocenie filtracji kłębuszkowej u dzieci i ludzi starszych The use of cystatin C concentration in the assessment of glomerular filtration rate in children and elderly population Emilia Ciach, Dagna Bobilewicz Zakład Diagnostyki Laboratoryjnej, Wydział Nauki o Zdrowiu, Warszawski Uniwersytet Medyczny Streszczenie Ocena filtracji kłębuszkowej (GFR, glomerular filtration rate) w skrajnych grupach wiekowych (u noworodków, dzieci i ludzi starszych) jest dość poważnym problemem w codziennej praktyce klinicznej. Rutynowo wykorzystywane wskaźniki czynności nerek u tych pacjentów, takie jak stężenie kreatyniny w surowicy, jej klirens nerkowy wyliczony z dobowej zbiórki moczu, czy oszacowany z równań (Cockcrofta- Gaulta, MDRD- Modification of Diet in Renal Diseases, Schwartza) charakteryzują się ograniczoną czułością w wykrywaniu spadku GFR. Cystatyna C jest nowym endogennym markerem filtracji kłębuszkowej. Jest to białko o masie cząsteczkowej ok. 13 kda, składające się ze 120 reszt aminokwasowych. Produkowana jest na stałym poziomie przez wszystkie komórki jądrzaste organizmu, następnie swobodnie filtrowana w kłębuszkach nerkowych i ostatecznie katabolizowana przez komórki cewek nerkowych. Jej stężenie w surowicy zależy niemal wyłącznie od zdolności filtracyjnej nerek. Przeprowadzono dotychczas wiele badań, w których potwierdzono skuteczność oznaczeń stężenia cystatyny C w ocenie GFR u pacjentów pediatrycznych i osób w starszym wieku. W większości z nich wykazano, że na jej stężenie w surowicy nie mają wpływu wiek, płeć, czy masa mięśniowa. Szczególną rolę przypisano cystatynie C jako wczesnemu wskaźnikowi pogorszenia filtracji kłębuszkowej w początkowych stadiach niewydolności nerek. W wielu analizach wykazano, że cystatyna C jest markerem o większej czułości i mocy diagnostycznej w porównaniu ze stężeniem kreatyniny. Wielu autorów wskazywało również na przewagę cystatyny C nad powszechnie stosowanymi formułami w ocenie GFR. Powstały jednak również publikacje o dość sprzecznych doniesieniach, które negowały wcześniej potwierdzoną skuteczność oznaczania cystatyny C u dzieci i osób starszych. Istnieje zatem konieczność przeprowadzenia dalszych analiz porównawczych nad dużymi populacjami pacjentów, z wykorzystaniem wystandaryzowanych metod oznaczeń cystatyny C. Summary Estimation of glomerular filtration rate (GFR) in the extreme age groups (infants, children and the elderly) is quite a serious problem in everyday clinical practice. Routinely used indicators of renal function in these patients, such as serum creatinine, the renal clearance calculated from 24h urine collection or estimated from equations (Cockcroft-Gault, MDRD, Modification of Diet in Renal Diseases, Schwartz) have a limited sensitivity in detecting deterioration of GFR. Cystatin C is a new endogenous marker of glomerular filtration rate. It is a protein with a molecular weight of approximately 13 kda, consisting of 120 amino acids residues. It is produced at a constant level by all nucleated cells of the body, then freely filtered in the renal glomeruli and ultimately catabolized by renal tubular cells. The serum concentration of cystatin C depends almost entirely on the ability of the filter function. Previously several studies had been conducted that confirmed the efficacy of cystatin C concentration in the evaluation of GFR in pediatric patients and the eldery. Most of the studies have shown that serum cystatin C does not depend on age, gender or muscle mass. A special role is assigned to cystatin C as an early indicator of deterioration of glomerular filtration rate in the early stages of renal failure. Many studies have shown that cystatin C is a marker with greater sensitivity and diagnostic accuracy in comparison with serum creatinine. Many authors of the study also indicated the superiority of cystatin C over the commonly used formulas in the assessment of GFR. There are also publications with rather conflicting reports. They deny the previously confirmed effectiveness of the determination of cystatin C in children and the elderly. There is a need for further comparative analyzes of large patient populations with the use of standardized methods for determinations of cystatin C. Słowa kluczowe: cystatyna C, kreatynina, przesączanie kłębuszkowe Key words: cystatin C, creatinine, glomerular filtration 423

2 Zastosowanie stężenia cystatyny C w ocenie filtracji kłębuszkowej u dzieci i ludzi starszych Wiarygodna i rzetelna ocena funkcji nerek stanowi jeden z głównych elementów oceny stanu klinicznego pacjentów; zarówno ambulatoryjnych, jak i hospitalizowanych. Szczególnie istotne jest jak najwcześniejsze rozpoznanie dysfunkcji nerek. Umożliwia ono bowiem wdrożenie natychmiastowych działań, które hamując proces pogłębiania się zmian, wydłużają okres poprzedzający potencjalne leczenie nerkozastępcze [1]. Przewlekła choroba nerek (PChN) zaliczana jest do chorób cywilizacyjnych XXI wieku, a diagnostyka jej wczesnych stadiów opiera się przede wszystkim na parametrach laboratoryjnych i badaniach obrazowych. Początkowe etapy rozwoju niewydolności nerek przebiegają często bezobjawowo, a stopniowa adaptacja pacjentów do powoli narastających objawów skutkuje zbyt późnym wykrywaniem PChN, zwykle na etapie zaawansowanych zmian [2]. Ogólnie przyjętym parametrem odzwiercie-dlającym funkcję nerek jest przesączanie kłębuszkowe (GFR, glomerular filtration rate) wskazujące na zdolność nerek do oczyszczania osocza w jednostce czasu (najczęściej wyrażane w ml/ min), dlatego też metody jego oceny są przedmiotem wielu badań. Metodą referencyjną, tzw złotym standardem, jest ocena oczyszczania z substancji egzogennych, podawanych we wlewie dożylnym, ulegających wyłącznie filtracji i przechodzących do moczu, jak np.: znakowany chromem kwas etylenodiaminotetraoctowy ( 51 Cr-EDTA), 125 I- iotalamanian, znakowany technetem dietylenotriaminopentaoctan ( 99 Tc-DTPA), inulina, czy iotalamanian ioheksolu. Ze względu na uciążliwość badania, opartego często na wykorzystaniu izotopów, taka forma jest rzadko stosowana w praktyce. Zaakceptowanym wskaźnikiem laboratoryjnym jest stężenie kreatyniny w surowicy, które ujemnie koreluje z wielkością przesączania kłębuszkowego. Chociaż podwyższone stężenia kreatyniny w surowicy wiążą się najczęściej z pogorszeniem funkcji filtracyjnej nerek, to jednak prawidłowe wartości tego parametru nie wykluczają dysfunkcji narządu. Takie samo stężenie kreatyniny może towarzyszyć różnym stadiom niewydolności nerek; rozbieżności te w sposób szczególny zauważalne są w odniesieniu do różnych grup wiekowych (dzieci i ludzie starsi). Wykorzystanie stężenia kreatyniny w surowicy w ocenie czynności nerek ma jedynie przybliżoną wartość diagnostyczną [3, 4, 5]. Oznaczenie stężenia kreatyniny w surowicy i moczu, pochodzącym ze zbiórki dobowej umożliwia określenie jej klirensu, dającego informacje o filtracji kłębuszkowej [3, 6]. Jest to ocena orientacyjna, ponieważ wpływ na stężenie kreatyniny ma szereg innych czynników jak wiek (wyższe wartości u ludzi młodych), płeć (niższe u kobiet), masa mięśniowa (zależność wprost proporcjonalna), dieta (spożywanie pokarmów mięsnych, wysokobiałkowych prowadzi do ok. 10% wzrostu stężenia) aktywność fizyczna i rasa (wyższe stężenia u ludzi rasy białej) [3, 4]. Dodatkowym elementem wpływającym na wartość klirensu są trudności, jakie napotykają pacjenci w wykonaniu prawidłowej zbiórki dobowej moczu oraz fakt, że kreatynina jest wydalana do moczu w kanalikach proksymalnych. Wydalanie jest tym większe im wyższe jest stężenie kreatyniny w osoczu, co sprawia, że w przypadkach ewidentnej patologii nerek klirens jest fałszywie zawyżony. Przyjmuje się, że ok % ilości kreatyniny obecnej w moczu ostatecznym pochodzi właśnie z wydzielania jej przez komórki kanalików. U pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 15 ml/min, błąd pomiaru może sięgać nawet 100%, Zapotrzebowanie kliniczne na przesiewową ocenę wielkości przesączania kłębuszkowego doprowadziło do powstania empirycznych wzorów, z których najczęściej stosowane to Cockcrofta-Gaulta i MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) oraz jego forma EPI, oparta na szerszych badaniach epidemiologicznych. Wzory te uwzględniają stężenie kreatyniny w surowicy, wiek, płeć, rasę, a pierwszy z nich również masę ciała. Wyniki podawane są w ml/min, jako egfr (szacunkowy, estimated GFR) [6]. Istnieje szereg ograniczeń, dotyczących zastosowania tych wzorów. W szczególności dotyczą one grup wiekowych (dzieci i osoby starsze) oraz osób z krańcowymi wartościami BMI. W badaniach grupy zdrowych osób wykazano, że wzór egfr MDRD daje wartości średnio o 9-29% niższe w porównaniu z metodą referencyjną natomiast wzór Cockcrofta-Gaulta wykazuje tendencję do zawyżania wartości. W porównaniu z MDRD wyższe wartości przesączania kłębuszkowego uzyskuje się głównie u pacjentów młodszych, natomiast niższe w populacji po 70 roku życia. [3, 7, 8]. Inne badania potwierdziły natomiast, że formuła MDRD także prowadzi do niedokładnego oszacowania GFR u pacjentów starszych i osób z granicznymi wartościami BMI (z niedowagą: BMI<21 i otyłych: BMI>31) [9]. Co więcej, obie metody szacowania wielkości GFR wymagają zastosowania jako jednej ze zmiennych stężenia kreatyniny, są więc uzależnione od wszystkich czynników, które bądź wpływają na jej wartości, bądź interferują w jej oznaczeniu [3, 7, 10, 11]. Ograniczenia metod oznaczania GFR stosowanych w codziennej praktyce zmuszają do szukania nowych, bardziej czułych i wiarygodnych markerów oceny funkcji nerek. Jedną z takich substancji jest cystatyna C. Jej przydatność diagnostyczną jako wskaźnika GFR zaproponowano już w 1985 r. [3]. Cystatyna C jest białkiem o masie cząsteczkowej ok. 13 kda, składającym się ze 120 reszt aminokwasowych. Produkowana jest na stałym poziomie przez wszystkie komórki jądrzaste organizmu; należy do grupy inhibitorów proteaz cysteinowych. Jako białko o niskiej masie cząsteczkowej i wysokim punkcie izoelektrycznym ulega początkowo swobodnej filtracji w kłębuszkach nerkowych, a następnie reabsorpcji i degradacji przez komórki nabłonkowe kanalików proksymalnych. Całkowita filtracja w kłębuszkach i następujący po niej katabolizm w komórkach kanalików nerkowych czyni z cystatyny C substancję, której stężenie w surowicy zależy jedynie od wielkości przesączania. Pomiar stężenia cystatyny C wykonywany jest z wykorzystaniem metody nefelometrycznej (PENIA) i turbidymetrycznej (PETIA); ustalone wartości referencyjne mieszczą się w granicach 0,53-0,92 mg/l. Jak wykazały badania, stężenie cystatyny C 424

3 w surowicy rośnie już przy wartościach GFR równych 90 ml/ min/1,73 m 2. Dla porównania, stężenie kreatyniny w surowicy wzrasta, gdy filtracja kłębuszkowa spada poniżej 75 ml/min/1,73 m 2 [12, 13, 14, 15]. Metaanaliza, podsumowująca badania, wykonane w latach wykazała, że stężenie cystatyny C charakteryzuje się większą czułością w ocenie upośledzenia funkcji nerek, niż stężenie kreatyniny (81% vs. 69%) [16]. Istotną przewagę cystatyny C podkreślano głównie w wykrywaniu niewielkich zmian przesączania kłębuszkowego. Większość badań przeprowadzonych w różnych populacjach wykazała, że na stężenie cystatyny C w surowicy nie wpływają: wiek, płeć, dieta, masa mięśniowa, procesy zapalne, choroby wątroby [14, 17]. Przedstawiono również dane, negujące powyższe stwierdzenia. Poza stanami przebiegającymi z dysfunkcją nerek, stężenie cystatyny C w surowicy rośnie w trakcie leczenia glikokortykosteroidami, w chorobach nowotworowych, w nadczynności tarczycy, spada natomiast w niedoczynności tarczycy i podczas terapii cyklosporyną [17, 18, 19]. Poniżej przedstawiono dane, dotyczące znaczenia cystatyny C w ocenie filtracji kłębuszkowej u dzieci i osób starszych, u których stosowanie w/w wzorów nie pozwala na uzyskanie wiarygodnych wyników. Rola cystatyny C w ocenie przesączania kłębuszkowego u dzieci Szacowanie wielkości przesączania kłębuszkowego u dzieci na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy wiąże się z wieloma problemami. Kreatynina przechodzi przez barierę łożyskową, więc jej stężenie we krwi w pierwszych dniach życia noworodka stanowi w zasadzie odzwierciedlenie stężenia we krwi matki [20]. W 1-2 tygodniu życia stężenie kreatyniny spada, a do ok. 2. roku utrzymuje się na stałym, ale bardzo niskim poziomie ( mg/dl, µmol/l) [21], co znacznie utrudnia identyfikację niewielkich zmian GFR. Dodatkowo u noworodków sam pomiar stężenia kreatyniny może być obarczony dużym błędem, ze względu na interferencje ze strony bilirubiny [20]. Zmiany stężenia kreatyniny u dzieci powyżej 2 roku życia charakteryzują się dużą zmiennością międzyosobniczą, są procesem ciągłym, odzwierciedlającym kolejne etapy wzrostu, dojrzewania i związany z tym przyrost masy mięśniowej. Nie korelują jednak ze wzrostem filtracji kłębuszkowej, co wykazały badania, wykonywane przy zastosowaniu 51 Cr-EDTA. Konieczne było zatem ustalenie wartości referencyjnych stężenia kreatyniny dla poszczególnych przedziałów wiekowych dzieci i młodzieży (Tabela I) [20, 22, 23, 24]. Określanie klirensu kreatyniny z wykorzystaniem dobowej zbiórki moczu u dzieci jest bardzo trudne ze względów technicznych i wręcz niemożliwe do przeprowadzania, szczególnie w przypadkach konieczności ciągłego monitorowania funkcji nerek. Z kolei wykorzystanie metod referencyjnych również nie jest powszechnie stosowane, ze względu na szkodliwość związków izotopowych, a także wysokie koszty wynikające z przeprowadzenia tych badań [25]. W związku z tym, rutynowo do wyliczania egfr u dzieci stosuje się wzór Schwarza [26]. Jednak jak wykazały badania, precyzja wyliczeń GFR u dzieci na podstawie stężenia kreatyniny (wyrażona współczynnikiem zmienności) wynosi ± 30-40% (co wskazuje na uzyskiwanie dużego rozrzutu szacowanych wartości GFR uzyskiwanych z powszechnie wykorzystywanych formuł) (Tabela II) [21]. Dotychczas wykonano wiele badań potwierdzających rolę oznaczania cystatyny C u dzieci i młodzieży. Wykazano, że jest to substancja, która nie przechodzi przez barierę łożyskową i jej stężenie we krwi noworodka nie zależy od stężenia w krwi matki [27, 28, 29, 30]. Badania przeprowadzone przez Bahara i wsp. u 112 trzydniowych noworodków potwierdziły, że wartości cystatyny C w tej grupie nie zależą od masy urodzeniowej, nie wykazuje również korelacji ze stężeniem we krwi pępowinowej [28]. W odróżnieniu od kreatyniny, oznaczenia cystatyny C nie interferują wysokie stężenia bilirubiny i hemoglobiny [20, 28, 31]. Stężenie cystatyny C jest ok. 2-krotnie wyższe u wcześniaków i noworodków w porównaniu z populacją dzieci starszych i ludzi dorosłych, co może być związane z niedojrzałością systemu filtracyjnego nerek w pierwszych dniach życia [29, 30]. Stężenie cystatyny C ulega znacznemu obniżeniu w ciągupierwszych czterech miesięcy życia, a po upływie 1. roku utrzymuje się na stałym poziomie, nie różniącym się od wartości stwierdzanych u dorosłych. Jak wykazały badania Jędrasiak i Grygalewicz stężenie cystatyny C we krwi noworodków może również zależeć od rodzaju porodu i czasu jego trwania [32]. Badania przeprowadzone u 444 noworodków potwierdziły, że stężenie cystatyny C jest wyższe Tabela I Zakres wartości referencyjnych stężeń kreatyniny w surowicy dla poszczególnych grup wiekowych (uwzględniono również krew pępowinową) [wg 22]. Wiek Liczebność Stężenie kreatyniny [mg/dl], [µmol/l] Krew pępowinowa , Wcześniaki 0-21 dni , Noworodki 0-14 dni , mies.- 1 r.ż , r.ż.- 5 r.ż , r.ż.- 9 r.ż , r.ż.- 11 r.ż , r.ż- 15 r.ż ,

4 Zastosowanie stężenia cystatyny C w ocenie filtracji kłębuszkowej u dzieci i ludzi starszych Tabela II Prawidłowe wartości GFR u dzieci i młodzieży wyliczone na podstawie klirensu inuliny, z uwzględnieniem różnic wiekowych [wg 21]. Wiek GFR, średnia ± SD [ml/min/1,73m2] Wcześniaki 1-7 dni 18.7± dni 35.4± mies. 67.4±16.6 Dzieci urodzone w terminie 1-3 dni 20.8± dni 39.0± dni 36.8± dni 46.9± mies. 85.3± mies. 87.4± mies. 96.2± lata 105.2±17.3 Dzieci i młodzież 3-4 lata 111.2± lat 114± lat 111.3± lat 110.0± lat 116.4± lat 117.2±16.1 Tabela III Zakres wartości referencyjnych stężeń cystatyny C w osoczu/surowicy u noworodków, niemowląt i dzieci zaproponowane przez autorów niezależnych badań. Autor Cataldi i wsp.[wg 30] Bökemkamp i wsp.[wg 35] Harmoinen i wsp.[wg 33] *Wartości średnie Wiek Stężenie cystatyny C [mg/l] 24 h h h dni 2.16* 3-30 dni 2.02* 2-4 mies. 1.59* 4-12 mies. 1.34* 1-18 lat tydz tydz rok lat u dzieci urodzonych siłami natury niż u tych, które przyszły na świat w wyniku cięcia cesarskiego. Nie bez wpływu był również czas porodu, ponieważ najwyższe stężenia obserwowano po porodach, które trwały najdłużej [32]. W powyższych badaniach wykazano dodatnią korelację między stężeniem cystatyny C a stężeniem kwasu mlekowego we krwi pępowinowej (r=0,39; p <0,0001). Autorzy sugerują, że to właśnie lakcidemia może stanowić jeden z czynników wpływających na wzrost stężenia cystatyny C w czasie porodu odbywającego się siłami natury. Zmniejszenie ph krwi wiąże się ze zwiększeniem aktywności enzymów proteolitycznych. Wzrost stężenia cystatyny C, (jako inhibitora proteaz) we krwi noworodka jest niejako odzwierciedleniem mobilizacji ustroju do ochrony przed rozwijającą się systemowo i lokalnie aktywnością proteolityczną [32]. W odniesieniu do populacji pediatrycznej, celowość oznaczeń cystatyny C wydaje się być wątpliwa u noworodków i niemowląt do 1. roku życia. Wielu autorów badań zgadza się natomiast z tezą, że stężenie cystatyny C u dzieci powyżej 1. roku życia nie wykazuje zmian związanych z wiekiem i nie zależy od masy mięśniowej, co sprawia, że może stać się ona bardzo wiarygodnym markerem oceny filtracji kłębuszkowej w tej populacji (Tabela III) [20, 28, 29, 30, 31, 33, 34, 35]. Hipoteza, że stężenie cystatyny C we krwi u dzieci powyżej 1. r.ż. nie zależy od wieku, została udowodniona m.in. w badaniach Fillera i wsp. z udziałem 216 pacjentów pediatrycznych z prawidłową wartością GFR ( ml/min/1,73m2) oznaczoną metodą referencyjną z 51 Cr-EDTA [24]. W omawianej analizie współczynnik korelacji między stężeniem kreatyniny a wiekiem wynosił r=0.79 (p <0.0001). Natomiast w odniesieniu do cystatyny C podobnej zależności nie odnotowano [24]. Liczni autorzy udokumentowali wysoką korelację stężenia cystatyny C i przesączania kłębuszkowego oznaczanego metodami referencyjnymi [36, 37, 38]. Wśród 184 pacjentów o średniej wieku 11.2 ± 4.5 lat, stężenie cystatyny C w surowicy wykazywało lepszą korelację z klirensem inuliny (r= 0.88) niż stężenie kreatyniny (r= 0.72) [36]. W omawianym badaniu porównywano również moc diagnostyczną stężenia cystatyny C i stężenia kreatyniny w wykrywaniu spadku GFR poniżej 84 ml/min/1,73 m 2 (wyznaczonego na podstawie klirensu inuliny). Analizy tej dokonano na podstawie porównań wielkości pól powierzchni pod krzywymi ROC- AUC (area under curve); test o większej wartości AUC posiadał większą moc diagnostyczną. Wartość AUC dla oznaczeń cystatyny C wynosiła ± 0.135, natomiast dla stężenia kreatyniny ± [36]. Analiza krzywych ROC na podstawie badań 69 pacjentów w wieku 1-16 lat z obniżonymi wartościami GFR <75 ml/min/1,73m 2 również wykazała przewagę oznaczeń stężeń cystatyny C nad stężeniem kreatyniny. Helin i wsp. potwierdzili ponadto wyższą korelację jej stężeń z przesączaniem określanym metodą referencyjną (r= 0.83 vs. r= 0.70; p < 0.05) [37]. Z kolei w badaniach Ylinena i wsp. oprócz lepszej korelacji stężenia cystatyny C niż kreatyniny z klirensem 51 Cr-EDTA (odpowiednio r= 0.89, r= 0.80) wykazano, że wykorzystanie stężenia cystatyny C charakteryzuje się 100% czułością w wykrywaniu spadku GFR poniżej wartości 90 ml/min/1,73m 2 (wyznaczonej na podstawie klirensu 51 Cr-EDTA). 426

5 Dla porównania, czułość stężeń kreatyniny wynosiła 74% [38]. Inni autorzy również potwierdzali bardzo wysoką korelację stężeń cystatyny C z GFR u dzieci, wskazując, że może stać się ona wiarygodną alternatywą w codziennej praktyce klinicznej [34, 39]. W metaanalizie obejmującej 13 publikacji, w której porównywano m.in. moc diagnostyczną oznaczania stężenia kreatyniny i cystatyny C wykazano, że w 5 spośród 13 badań stężenie cystatyny C charakteryzowało się większym polem powierzchni pod krzywą ROC w porównaniu ze stężeniem kreatyniny. W 4 badaniach nie wykazano istotnych statystycznie różnic między tymi markerami. W żadnej publikacji natomiast kreatynina nie okazała się parametrem o większej mocy diagnostycznej. W 4 badaniach nie dokonano porównań statystycznych obu markerów z wykorzystaniem krzywych ROC. Z kolei porównania mocy diagnostycznej stężenia cystatyny C i wartości GFR uzyskanych ze wzoru Schwartza wykazały, że w 2 spośród 7 badań stężenie cystatyny C charakteryzowało się większym polem powierzchni pod krzywą ROC, w 2 publikacjach nie wykazano różnic istotnych statystycznie. Tylko w 1 badaniu udowodniono większą moc diagnostyczną wzoru Schwartza. W podsumowaniu omawianej metaanalizy podkreślono, że w populacji dziecięcej stężenie cystatyny C jest lepszym wskaźnikiem pogorszenia funkcji nerek niż stężenie kreatyniny; szczególnie u pacjentów z umiarkowanym obniżeniem GFR, charakterystycznym dla początkowych stadiów choroby nerek. Wskazano jednocześnie, że użyteczność stężenia cystatyny C i wzoru Schwartza jest co najmniej porównywalna, a dodatkową korzyścią oceny GFR z wykorzystaniem stężenia cystatyny jest fakt, że nie jest wymagana znajomość wzrostu i budowy ciała dziecka [40]. W kolejnych badaniach przeprowadzonych z udziałem 109 pacjentów w wieku 1-18 lat, wśród których były dzieci z nadciśnieniem tętniczym, otyłością, chorobami autoimmunizacyjnymi oraz chorobami układu moczowego wyznaczono punkty odcięcia stanowiące granice między prawidłową i obniżoną zdolnością filtracji kłębuszkowej. Były to wartości GFR wyznaczone metodą referencyjną równe 90 i 70 ml/min. Gdy za punkt odcięcia przyjęto wartość 70 ml/min czułość stężenia kreatyniny wynosiła 77,4%, a cystatyny C- 100%. Przy GFR równym 90 ml/min wartości te wynosiły odpowiednio 46% vs. 75%. Stężenie cystatyny C charakteryzowało się również większą mocą diagnostyczną, niezależnie od przyjętego punktu odcięcia. Autorzy przytoczonych badań jednoznacznie podkreślili, że cystatyna C jest interesującą alternatywą dla kreatyniny w diagnozowaniu i być może dalszym monitorowaniu dysfunkcji nerek u dzieci, szczególnie w początkowym jej stadium. Narvaez- Sanchez i wsp. wskazują jednak na konieczność standaryzacji metod oznaczania cystatyny C [41]. W badaniu obejmującym 273 dzieci (254 z chorobami nerek i 19- zdrowych) o średniej wieku 8,5 ± 4,2 lata porównywano wartości GFR wyliczone z równania Schwartza (wykorzystującego stężenie kreatyniny) i równania Colla (opierającego się na stężeniu cystatyny C (Tabela IV). Średnia wartość GFR wyliczona z formuły Schwartza wynosiła 138 ± 4 ml/min, a z równania Colla- 88 ± 2 ml/min (p <0,0001). Wśród 101 dzieci z obniżoną wartością GFR (<90 ml/min; wyliczoną na podstawie równania wykorzystującego stężenie cystatyny C) 54 posiadało prawidłową wartość GFR (> 90 ml/min) szacowaną ze wzoru Schwartza. Rozbieżności w diagnostyce obniżenia filtracji kłębuszkowej z wykorzystaniem stężenia cystatyny C i kreatyniny w tej grupie pacjentów dotyczyły ponad 50% przypadków. Autorzy przytoczonych badań podkreślają, że uwzględnienie we wzorze Schwartza masy mięśniowej i wzrostu dziecka przyczynia się do zawyżania otrzymywanych wartości GFR, w przeciwieństwie do wzoru wykorzystującego stężenie cystatyny C. Różnice między uzyskiwanymi wartościami GFR mogą prowadzić do powstawania rozbieżności w ocenie funkcji nerek szczególnie w początkowych stadiach ich niewydolności, w których cystatyna C okazuje się być markerem o wyższej czułości [42]. Wykorzystanie stężenia cystatyny C w zaawansowanych stadiach niewydolności nerek może budzić pewne zastrzeżenia. Analiza statystyczna wskaźników GFR-Cys/GFR-Cr (gdzie GFR-Cr= [0,30 długość ciała(m)/ stężenie kreatyniny] 100%, a GFR-Cys= [0,70/stężenie cystatyny C] 100%) wykazała, że wartości GFR oszacowane z wykorzystaniem stężenia cystatyny C mogą być zawyżone u dzieci z przewlekłą niewydolnością nerek, szczególnie w jej zaawansowanych stadiach [43]. Na potencjalną możliwość przeszacowania wartości GFR na podstawie stężenia cystatyny C u pacjentów pediatrycznych z PChN wskazał również Sun Young Cho i wsp. [44]. Do podobnych wniosków na podstawie badań przeprowadzonych w grupie 247 dorosłych pacjentów doszli także Araźna M. i wsp wykazując, że wartości GFR wyliczone za pomocą równań wykorzystujących stężenie cystatyny C były istotnie wyższe od wartości przesączania kłębuszkowego wyliczonych ze wzoru MDRD (p< 0,05) [45]. Opracowane wzory do wyliczania egfr u dzieci nie dają wyników w pełni porównywalnych bez względu na to, jakie uwzględniają parametry (stężenie kreatyniny, cystatyny lub kreatyniny i cystatyny równocześnie). Metaanaliza, w ramach której dokonano porównań użyteczności poszczególnych wzorów w odniesieniu do metody referencyjnej, wykazała najwyższą korelację klirensu inuliny z wartościami egfr wyliczonych ze wzorów: Le Bricon, Larsson, Rule, Zappitelli (1 i 2) i Schwartza (z 2006 i 2009 r.). Wzory Hoeka i Bouveta dawały wartości zaniżone [46]. Wyniki dotychczasowych badań oceniających możliwości szacowania GFR u dzieci nie są jednoznaczne i nadal stanowią wyzwanie w codziennej praktyce (Tabela IV). Rola cystatyny C w ocenie przesączania kłębuszkowego u osób w starszym wieku Ocena funkcji nerek na podstawie interpretacji powszechnie stosowanych markerów jest trudna u pacjentów w starszym wieku, a jednocześnie szczególnie istotna ze względu na ciągle wydłużającą się średnią długość życia i rosnący 427

6 Zastosowanie stężenia cystatyny C w ocenie filtracji kłębuszkowej u dzieci i ludzi starszych Tabela IV Wzory służące szacowaniu GFR w populacji dziecięcej [wg 42, 46] Wykorzystujące stężenie kreatyniny Schwartz 1976 r. Schwartz 2006 r. Schwartz 2009 r. egfr= k 1 lub k 2 wzrost [cm]/cr egfr= k 3 lub k 4 wzrost [cm]/cr egfr= 36.5 wzrost[cm]/cr Wykorzystujące stężenie cystatyny C Hoek egfr=-4,32+ (80,35/Cys) LeBricon egfr= (78/Cys)+4 Larsson egfr=77,24 (Cys -1,2623 ) Rule egfr=76,6 Cys -1,16 ) Filler log(egfr)=1,962+[1,123 log(1/cys)] Zappitelli(1) egfr=75,94 Cys -1,17 Coll [wg 42] egfr=[(1/stężenie cystatyny C-0,1172)/0,0102] Wykorzystujące stężenie kreatyniny i cystatyny C Zappitelli(2) egfr= (507,76 e 0,003 wzrost[cm] )/(Cys 0,635 Cr 0,547 ) 1,165(u pacjentów po przeszczepie nerki) Bouvet egfr= 63,2 (Cr/96) -0,35 (Cys1,2) 0,56 (waga/45) 0,30 (wiek/14) 0,40 Cr- stężenie kreatyniny w surowicy[µmol/l]; Cys- stężenie cystatyny C w surowicy[mg/l], k 1 =62 u chłopców>13 r.ż., k 2 =49 u pozostałych dzieci, k 3 =37 u chłopców>13 r.ż., k 4 =33 u pozostałych dzieci odsetek pacjentów z licznymi chorobami przewlekłymi, które nakładając się na zmiany czynnościowe i anatomiczne w obrębie narządu dodatkowo pogarszają jego funkcje [1]. Spadek filtracji kłębuszkowej postępujący wraz z wiekiem, widoczny jest już od roku życia i wynosi średnio ok. 1 ml/min/1,73 m 2 /rok. U 27% osób po 70. roku życia następuje obniżenie filtracji kłębuszkowej poniżej wartości 60 ml/ min/1,73 m 2 [1, 47, 48, 49]. Z każdym rokiem życia dochodzi do spadku liczby czynnych nefronów, jak również zmniejszania się przepływu krwi przez miąższ nerki [50]. Z klinicznego punktu widzenia istotne jest także przyjmowanie leków nefrotoksycznych, zwłaszcza w przypadkach niedostosowania dawki do stopnia osłabienia wydolności narządu. Do spadku przesączania kłębuszkowego u ludzi starszych przyczyniają się również częste zakażenia bakteryjne obejmujące drogi moczowe i szczególna wrażliwość nerek na zmiany wolemii [47]. Dynamika zmian wielkości przesączania kłębuszkowego jest cechą indywidualną [1]. U ok. 30% osób nie dochodzi do obniżenia GFR, wynikającego z procesu starzenia organizmu [48]. Potwierdziły to m.in. badania autopsyjne przeprowadzone u starszych osób nie obciążonych chorobami przewlekłymi, których śmierć nastąpiła w wyniku urazów [47, 51, 52]. Kreatynina u osób w starszym wieku jest markerem o ograniczonej czułości i swoistości [47]. Jej stężenie w surowicy może być obniżone z powodu zmniejszanie się masy mięśniowej, natomiast przyjmowane leki jak: glikozydy naparstnicy, antybiotyki, niesteroidowe leki przeciwzapalne mogą interferować w oznaczeniach [1, 48]. Nie bez znaczenia w określaniu klirensu kreatyniny są techniczne trudności w prawidłowym wykonaniu dobowej zbiórki moczu. Szereg badań wykazało celowość wykorzystania oznaczeń stężenia cystatyny C w diagnostyce funkcji nerek u osób starszych [53, 54, 55]. Stężenie cystatyny C rośnie od 50 roku życia i nasila się powyżej 80 roku życia [4]. Badania przeprowadzone z udziałem 401 pacjentów w wieku od 65 do 101 lat wykazały, że wzrost stężenia cystatyny C jest proporcjonalny do spadku GFR. Należy podkreślić, że nie zaobserwowano u tych osób podobnej zależności między stężeniem kreatyniny a GFR, co jak wyjaśniają autorzy, wynika zapewne z zależności stężenia kreatyniny od masy mięśniowej. Cystatyna C okazała się markerem prostym w oznaczeniu i bardziej wrażliwym na niewielkie, początkowe zmiany GFR [54]. W badaniach przeprowadzonych przez Flisera i wsp. w grupie 41 pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono lepszą korelację między stężeniem cystatyny C i klirensem inuliny (r= -0.65; p <0.001) w porównaniu do stężenia kreatyniny ( r= -0.30; p <0.02). Dodatkowo u wszystkich pacjentów z obniżoną wartością GFR wykazano podwyższenie stężenia cystatyny C, natomiast podwyższone stężenie kreatyniny występowało tylko u jednej osoby [55]. Badania O Riordana i wsp. wykonane u 53 pacjentów ze średnią wieku 79.6 (± 4.9) lat;,którzy nie byli obciążeni przewlekłymi chorobami wykazały, że u 38 osób wartość egfr była niższa niż 60 ml/min/1,73 m 2, co wskazywało na umiarkowaną niewydolność nerek. Wykorzystanie stężenia cystatyny C pozwoliło na identyfikację 37 chorych z niewydolnością nerek, a stężenia kreatyniny tylko 26. Należy również dodać, że w badaniu tym szacowanie GFR z wykorzystaniem wzoru Cockcrofta- Gaulta wykazywało zbliżoną czu- 428

7 łość do stężenia cystatyny C [56]. Badania przeprowadzone w Finlandii w grupie 1260 osób w wieku lat, z chorobami takimi jak: nadciśnienie tętnicze, choroba niedokrwienna serca, zakażenia dróg moczowych, reumatoidalne zapalenie stawów, osteoporoza, otyłość wykazały mniejszą zależność stężeń cystatyny C w ocenie filtracji kłębuszkowej od czynników pozanerkowych w porównaniu ze stężeniem kreatyniny [57]. Autorzy potwierdzili wcześniejsze doniesienia, dotyczące wpływu terapii glikokortykosteroidami na wzrost stężenia cystatyny C. W nowszych badaniach obejmujących tę samą grupę pacjentów (1264 osoby w wieku od 64 do 100 lat), do określenia GFR posłużyły wzory wykorzystujące stężenie kreatyniny (Cockcrofta- Gaulta i MDRD). Także w tym badaniu potwierdzono skuteczność oznaczania stężenia cystatyny C, jako wiarygodnego markera oceniającego przesączanie kłębuszkowe szczególnie u osób starszych z łagodnym uszkodzeniem funkcji nerek. Zmiany stężenia cystatyny C były zgodne ze zmianami wartości GFR obliczonymi za pomocą wyżej wymienionych wzorów i niezależne od chorób współistniejących. Autorzy stwierdzili, że cystatyna C mogłaby być przydatnym markerem wykorzystywanym w badaniach przesiewowych; obejmujących w szczególności ludzi w podeszłym wieku [58]. Badania Hojsa i wsp., którymi objęto 144 pacjentów powyżej 60 roku życia, wykazały wyższą korelację stężenia cystatyny C i klirensu określanego metodą referencyjną w porównaniu ze stężeniem stężenia kreatyniny a także z klirensem kreatyniny wyliczonym za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta [59]. W badaniach obejmujących ludzi starszych porównywano wartość diagnostyczną wzorów wykorzystujących stężenie kreatyniny (MDRD), jak i cystatyny C (m.in. wzory Grubba i Levey ego). Wykazano, że w odróżnieniu od wzorów opierających się na stężeniu cystatyny C, formuła MDRD zaniżała wyniki u pacjentów z wyższymi wartościami GFR, a zawyżała w przypadkach z obniżonym przesączaniem kłębuszkowym [1, 60]. Istnieją również doniesienia, które negują większą użyteczność oznaczeń cystatyny C w porównaniu ze standardowymi metodami oceny funkcji nerek u ludzi starszych. Analiza przeprowadzona z udziałem 30 pacjentów, wśród których były osoby z cukrzycą i nadciśnieniem tętniczym, wykazała tylko niewielką przewagę cystatyny C nad wyliczanym klirensem kreatyniny [4]. Natomiast badania Van Den Noortgate go w grupie 48 pacjentów ze średnią wieku 84,4 lata nie potwierdziły przewagi oznaczeń cystatyny C nad stężeniem kreatyniny i powszechnie stosowanymi równaniami empirycznymi [48]. Korelacja między odwrotnością stężenia cystatyny C w surowicy a klirensem 51 Cr-EDTA (r= 0.62) była niższa w porównaniu z korelacją odwrotności: stężenia kreatyniny (r= 0.68), wzoru Cockcrofta-Gaulta (r= 0.82) i egfr MDRD (r= 0.65) a klirensem 51 Cr-EDTA [48]. Ocena funkcji nerek w skrajnych grupach wiekowych (u noworodków, dzieci i ludzi starszych) stanowi trudny problem w codziennej praktyce, ponieważ powszechnie stosowane biochemiczne wskaźniki czynności nerek jak stężenie i klirens kreatyniny mają ograniczoną wartość kliniczną. W ciągu ponad 20 lat powstało ok. 100 publikacji, w których weryfikowano użyteczność cystatyny C w ocenie GFR. W szeregu pracach udowodniono jej przewagę nad stężeniem kreatyniny, szczególnie w celu wykrywania niewielkich i umiarkowanych zmian GFR; głównie w początkowych stadiach pogorszenia funkcji nerek. Są również doniesienia świadczące o jej ograniczonej wartości diagnostycznej. Oznaczenia cystatyny C nadal nie wchodzą w skład ogólnie przyjętych procedur. Zastosowanie różnych empirycznych wzorów do szacowania GFR daje nieporównywalne wyniki szczególnie uzyskiwane u pacjentów z wartościami powyżej 60 ml/min. Niejednoznaczne wyniki mogą być skutkiem niejednorodności badanych populacji, odmiennych metod oznaczeń i trudno dostępnej metody referencyjnej określania przesączania. Nie bez znaczenia jest fakt braku standaryzacji oznaczeń cystatyny C koszt oznaczeń jej stężenia i dopiero stopniowo zwiększająca się dostępność. Dalsze badania nad sprecyzowaniem stanów, w których cystatyna C może być cennym markerem diagnostycznym lub rokowniczym wydają się celowe. Piśmiennictwo: 1. Sulicka J, Franczuk P, Rewiuk K, Przydatność oznaczania cystatyny C w diagnozowaniu niewydolności nerek u osób w starszym wieku. Geront Pol 2005; 13: Król E, Ruykowski B, Przewlekła choroba nerek- klasyfikacja, epidemiologia, diagnostyka. Forum Nefrol 2008; 1: Sudnik U, Bachórzewska- Gajewska H, Dobrzycki S i wsp. Przewlekła choroba nerek u pacjenta kardiologicznego. Możliwości oceny funkcji nerek w codziennej praktyce lekarskiej. Kardiol. Oparta na Faktach 2010; 3: Symonides B, Wieteska M, Bobilewicz D, Przydatność oznaczania cystatyny C dla oceny wielkości przesączania kłębuszkowego. Przegl Lek 2007; 64: Millew WG, Myers GL, Ashwood ER, et al. Creatinine measurement; state of the art in accuracy and interlaboratory harmonization. Arch Pathol Lab Med. 2005; 129: Waad-Allah S, Mula-Abed, Khalid Al. Rasadi, Dawood Al-Riyami. Estimated glomerular filtration rate (egfr): A serum creatinine- based test for the detection of chronic kidney disease and its impact of clinical practice. Oman Med J 2012; 27: Poggio ED, Wang X, Greene T et al. Performance of the Modification of Diet in Renal Disease and Cockcroft-Gault equations in the estimation of GFR in health and in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2005; 16: Hallan S, Asberg A, Lindberg M, et al. Validation of the Modification of Diet in Renal Disease formula for estimating GFR with special emphasis on calibration of the serum creatinine assay. Am J Kidney Dis 2004; 44: Imiela J, Lewandowicz A, Cystatyna C w diagnostyce przewlekłej choroby nerek. Nefrol Dial Pol 2007; 11: Froissart M, Rosssert J, Jacquot Ch, et al. Predictive performance of the Modification of Diet in Renal Disease and Cockcroft- Gault equations for estimating renal function. J Am Soc Nephrol 2005; 16: Hojs R, Bevc S, Ekar T, Kidney function estimating equations in patients with chronic kidney disease. Int J Clin Pract 2011; 65: Marchewka Z, Low molecular weight biomarkers in the nephrotoxicity. Adv Clin Exp Med 2006; 15:

8 Zastosowanie stężenia cystatyny C w ocenie filtracji kłębuszkowej u dzieci i ludzi starszych 13. Deinum J, Derkx F, Cystatin for estimation of glomerular filtration rate? Lancet 2000; 356: Madero M, Sarnak.M, Stevens L, Serum cystatin C as a marker of glomerular filtration rate. Curr Opin Nephrol Hypertens 2006; 15: Chew J, Saleem M, Florkowski Ch, Cystatin C- a paradigm of evidence based laboratory medicine. Clin Biochem Rev 2008; 29: Raos JF, Doust J, Tett SE, Diagnostic accuracy of cystatin C compared to serum creatinine or the estimation of renal dysfunction in adults and children- a meta- analysis. Clin Biochem 2007; 40: Laterza O, Price Ch, Scott M, Cystatin C; an improved estimator of glomerular filtration rate? Clin Chem 2002; 48: Knight EL, Verhave JC, Spiegelman D, et al. Factors influencing serum cystatin C levels other than renal function and the impact on renal function measurement. Kidney Int 2004; 65: Galteau MM, Guyon M, Gueguen R, et al. Determination of serum cystatin C: biological variation and reference values. Clin Chem Lab Med 2001; 39: Finney H, Newman DJ, Thakkar H, et al. Reference ranges for plasma cystatin C and creatinine measurements in premature infants, neonates, and older children. Arch Dis Child 2000; 82: Schwartz S, Glomerular filtration rate measurement and estimation in chronic kidney disease. Pediatr Nephrol 2007; 22: Ceriotti F, Boyd JC, Klein G, et al. Reference intervals for serum creatinine concentrations: assessment of available data for global application. Clin Chem 2008; 54: Laterza OF, Price Ch, Scott MG, Cystatin C: an improved estimator of glomerular filtration rate? Clin Chem 2002; 48: Filler G, Witt I, Priem F, et al. Are cystatin C and B -mikroglobulin 2 better markers than serum creatinine for prediction of a normal glomerular filtration rate in pediatric subjects? Clin Chem 1997; 43, Mussap M, Plebani M, Biochemistry and clinical role of human cystatin C. Crit Rev Cl Lab Sci 2004; 41: Schwartz GJ, Haycock GB, Edelmann CM, et al. A simple estimate of glomerular filtration rate in children derived from body length and plasma creatinine. Pediatrics 1976; 58: Zappitelli M, Bahar A, Yilmaz Y,et al. Reference values of umbilical cord and third-day cystatin C levels for determining glomerular filtration rates in newborns. J Int Med Res 2003; 31: Parvex P, Derivation and validation of cystatin C- based prediction equations for GFR in children. Pediatr Nephrol 2007; 22: Fanos V, Mussap M, Plebani M, et al. Cystatin C in paediatric nephrology. Present situation and prospects. Minerva Pediatr 1999; 51: Cataldi L, Mussap M., Bertelli L, et al. Cystatin C in healthy women at term pregnancy and in their infant newborns: relationship between maternal and neonatal serum levels and reference values. Am J Perinatol 1999; 16: Chew J, Saleem M, Florkowski Ch, et al. Cystatin C- a paradigm of evidence based laboratory medicine. Clin Biochem Rev 2008; 29: Jędrasiak U, Grygalewicz J, Wpływ porodu i czynników ryzyka okołoporodowego na stężenie cystatyny C we krwi pępowinowej. Pol Merk Lek 2007; 23: Harmoinen A, Ylinen E, Ala-Houhala M, et al. Reference intervals for cystatin C in pre- and full- term infant and children. Pediatr Nephrol 2000; 15: Filler G, Priem F, Lepage N, et al. β- Trace protein, cystatin C, β 2 - macroglobulin, and creatinine compared for detecting impaired glomerular filtration rates in children. Clin Chem 2002; 48: Bökenkamp A, Domanetzki M, Zinek R, et al. Reference values for cystatin C serum concentrations in children. Pediatr Nephrol 1998; 12: Bökenkamp A, Domanetzki M, Zinck R, et al. Cystatin C- a new marker of glomerular filtration rate in children independent of age and height. Pediatrics 1998; 101: Helin I, Axenram M, Grubb A, Serum cystatin C as a determinant of glomerular filtration in children. Clin Nephrol 1998; 49: Ylinen EA, Ala- Houhala M, Harmoinen AP, et al. Cystatin C as a marker for glomerular filtration rate in pediatric patients. Pediatr Nephrol 1999; 13: Willems HL, Hilbrands LB, van de Calseyde JF, et al. Is serum cystatin C the marker of choice to predict glomerular filtration rate in paediatric patients? Ann Clin Biochem 2003; 40: Andersen BT, Eskild-Jensen A, Frokiaer J, et al. Measuring glomerular filtration rate in children; can cystatin C replace established methods? A review. Pediatr Nephrol 2009; 24: Narvaez- Sanchez R, Gonzales L, Sananca A, et al. Cystatin C could be a replacement to serum creatinine for diagnosing and monitoring kidney function in children. Clin Biochem 2008; 41: Cordeiro V, Pinheiro D, Wellington J, Comparative study of Cystatin C and serum creatinine in the estimation of glomerular filtration rate in children. Clin Chim Acta 2008; 391: Uemura O, Ushijima K, Nagai T, et al. Measurements of serum cystatin C concentrations underestimate renal dysfunction in pediatric patients with chronic kidney disease. Clin Exp Nephrol 2011; 15: Cho SY, Lee HJ, Suh JT et al. Cystatin C/creatinine ratio in pediatric kidney disease.clin. Exp.Nephrol. 2011; 15: Araźna M, Faryna M, Bobilewicz D, GFR wyliczone w oparciu o stężenie cystatyny C u pacjentów z granicznymi wartościami egfr MDRD. Diagn Lab 2012; 48: Bacchetta J, Cochat P, Rognant N, et al. Which creatinine and cystatin C equations can be reliably used in children? Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6: Sodolska M, Walczak K, Krysicka A i wsp. Użyteczność cystatyny C w ocenie funkcji nerek u osób po 65 roku życia bez cukrzycy. Geront Pol 2010; 18, Van Den Noortgate Nele J, Janssens Wim H, Delanghe Joris R, et al. Serum cystatin C concentration compared with other markers of glomerular filtration rate in the old old. JAGS 2002; 50: Coresh J, Astor BC, Greene T, et al. Prevalence of chronic kidney disease and decreased kidney function in the adult US population: Third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Kidney Dis 2003; 41: Epstein M, Aging and the kidney. J Am Soc Nephrol 1996; 7: Stompór T, Choroby nerek u osób w podeszłym wieku. Przew Lek 2006; 10: Luyck VA, Brenner BM, Low birth weight, nephron number, and kidney disease. Kidney Int Suppl 2005; 97: Burkhardt H, Bojarsky G, Gretz N, et al. Creatinine clearance, Cockroft-Gault formula and cystatin estimators of true glomerular filtration rate in the eldery? Gerontology 2002; 48: Finney H, Bates CJ, Price C.Plasma cystatin C determinations in a healthy elderly population. Arch Gerontol Geriatr 1999; 29: Fliser D, Ritz E, Serum cystatin C concentration as a marker of renal dysfunction in the eldery. Am J Kidney Dis 2001; 37: O Riordan SE, Webb MC, Stowe HJ et al. Cystatin C improves 430

9 the detection of mild renal dysfunction in older patients. Ann Clin Biochem 2003; 40: Wasén E, Isoaho R, Mattila K, et al. Serum cystatin C in the aged: relationship with health status. Am J Kidney Dis 2003; 42: Wasén E, Isoaho R, Mattila K, et al. Estimation of glomerular filtration rate in the eldery: a comparison of creatinine- based formulae with serum cystatin C. J Intern Med 2004 ;256: Hojs R, Bevc S, Antolic B, et al. Serum cystatin C as an endogenous marker of renal function the eldery. Int J Clin Pharmacol Res 2004; 24: Delanaye P, Cavalier E, Saint- Remy A, et al. Discrepancies between creatinine- based and cystatin C- based equations in estimating prevalence of stage 3 chronic kidney disease in an elderly population. Scand J Clin Lab Invest 2009; 69: Adres do korespondencji: Mgr Emilia Ciach Zakład Diagnostyki Laboratoryjnej Wydziału Nauki o Zdrowiu Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego Warszawa, Banacha 1a tel emiliaciach@wp.pl Zaakceptowano do publikacji: