DEFINICJA I LECZENIE UDARU MÓZGU NA PRZESTRZENI WIEKÓW DEFINITION AND TREATMENT OF STROKE OVER THE CENTURIES

Wiadomości Lekarskie 2017, tom LXX, nr 5 Wydawnictwo Aluna DEFINICJA I LECZENIE UDARU MÓZGU NA PRZESTRZENI WIEKÓW DEFINITION AND TREATMENT OF STROKE OVER THE CENTURIES Anna Starostka-Tatar1, Beata Łabuz-Roszak2, Michał Skrzypek3, Mariusz Gąsior4, Marek Gierlotka4 1 KATEDRA I KLINIKA NEUROLOGII W ZABRZU, ŚLĄSKI UNIWERSYTET MEDYCZNY W KATOWICACH, ZABRZE, POLSKA 2 KATEDRA I ZAKŁAD PODSTAWOWYCH NAUK MEDYCZNYCH, WYDZIAŁ ZDROWIA PUBLICZNEGO W BYTOMIU, ŚLĄSKI UNIWERSYTET MEDYCZNY W KATOWICACH, BYTOM, POLSKA 3 ZAKŁAD BIOSTATYSTYKI, WYDZIAŁ ZDROWIA PUBLICZNEGO W BYTOMIU, ŚLĄSKI UNIWERSYTET MEDYCZNY W KATOWICACH, BYTOM, POLSKA 4 III KATEDRA I ODDZIAŁ KLINICZNY KARDIOLOGII, ŚLĄSKI UNIWERSYTET MEDYCZNY W KATOWICACH, ŚLĄSKIE CENTRUM CHORÓB SERCA W ZABRZU, ZABRZE, POLSKA STRESZCZENIE Udar mózgu rozpoznawano już w czasach starożytnych. Przez setki lat leczenie tej choroby zmieniało się diametralnie. Wg aktualnej definicji WHO, udar mózgu to zespół kliniczny, w którym występują objawy ogniskowego lub uogólnionego uszkodzenia mózgu trwające powyżej 24 godzin lub prowadzące do śmierci i nie mające przyczyny innej niż naczyniowa. Stanowi on duży problem społeczny i ekonomiczny, gdyż może prowadzić do śmierci lub kalectwa. W krajach wysoko rozwiniętych jest trzecią co do częstości przyczyną zgonów osób dorosłych, drugą przyczyną zespołów otępiennych oraz najczęstszą przyczyną niesprawności. Konsekwencją udaru mózgu może być także padaczka oraz depresja. Jeszcze w XX wieku udar mózgu leczony był wyłącznie objawowo, a rehabilitacja ograniczała się do ćwiczeń biernych. Pierwszym przełomem w terapii udaru niedokrwiennego było wprowadzenie kwasu acetylosalicylowego (ASA), kolejnym tromboliza dożylna z użyciem rekombinowanego tkankowego aktywatora plazminogenu (rtpa), początkowo dostępna w naszym kraju tylko w programie lekowym, a od 2009 refundowana przez Narodowy Fundusz Zdrowia (NFZ). Stopniowo rozwija się leczenia inwazyjne udaru mózgu. Trombektomia mechaniczna obecnie wykonywana jest tylko w wybranych ośrodkach, dając nadzieję na skuteczniejsze leczenie udaru. Celem niniejszej pracy było przedstawienie, jak zmieniało się leczenie udaru mózgu na przestrzeni wieków. SŁOWA KLUCZOWE: udar mózgu, historia medycyny, kwas acetylosalicylowy, tromboliza dożylna, trombektomia mechaniczna ABSTRACT Stroke was already diagnosed in the ancient times. For hundreds of years the treatment of this disease has changed radically. According to the current WHO definition, stroke is a clinical syndrome caused by focal or generalized brain injury that lasts more than 24 hours or leads to death and has no other cause than vascular. Stroke constitutes a big social and economic problem, as it can lead to death or disability. In the highly developed countries stroke is the third most common cause of adult deaths, the second leading cause of dementia, and the most common cause of disability. The consequences of stroke also include epilepsy and depression. In the twentieth century, stroke was only treated symptomatically and rehabilitation was limited to passive exercises. The first breakthrough in ischemic stroke therapy was the introduction of aspirin (ASA), followed by intravenous thrombolysis using recombinant tissue plasminogen activator (rtpa), initially available in our country only in the drug programs, and since 2009 it has been reimbursed by the National Health Fund (NFZ). Gradually invasive stroke treatment has been developed. Mechanical thrombectomy is currently only performed in selected centers, giving hope for more effective stroke treatment. The purpose of this work was to show how stroke treatment has changed over the centuries. KEY WORDS: stroke, history of medicine, acetylsalicylic acid, intravenous trombolysis, mechanical trombectomy Wiad Lek 2017, 71, 5, 982-987 WPROWADZENIE Leczenie udaru mózgu jest coraz częściej dyskutowanym problemem medycznym. Według danych Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) rocznie na udar mózgu zapada około 15 mln osób (około 2,5 mln to mieszkańcy krajów Europy Zachodniej i Stanów Zjednoczonych), z czego u 5,5 mln dochodzi do zgonu. W Polsce liczba zachorowań wynosi około 60 70 tysięcy rocznie, a około 25% chorych umiera w ciągu pierwszych 90 dni. Dopiero pod koniec XX w. zaczęto różnicować udary na krwotoczne i niedokrwienne za pomocą tomografii komputerowej, co zróżnicowało postępowanie terapeutyczne w tych dwu całkowicie odmiennych podtypach udarów, zaś wcześniejsze metody leczenia dotyczyły zarówno udarów krwotocznych, jak i niedokrwiennych. XXI wiek przyniósł nowe, przełomowe metody terapii, umożliwiające powrót chorego do pełnej sprawności fizycznej, społecznej i zawodowej. Coraz częściej wykonuje się trombektomię mechaniczną, która ma stanowić uzupełnienie lub alternatywę dla dożylnego leczenia trombolitycznego. Jeszcze nie tak dawno deficyt neurologiczny u pacjenta traktowany był jako rzecz dokonana i sukcesem terapeutycznym było przeżycie chorego. Obecnie zarówno lekarze, jak i pacjenci oraz ich rodziny 982

DEFINICJA I LECZENIE UDARU MÓZGU NA PRZESTRZENI WIEKÓW oczekują przynajmniej częściowej regresji objawów, która choć nie w każdym przypadku jest jednak możliwa [1 3]. RYS HISTORYCZNY Najstarsze doniesienia na temat udaru mózgu pochodzą z czasów starożytnych. Pierwszy opis objawów udaru (afazja wraz z osłabieniem prawej kończyny górnej) został dokonany przez Hipokratesa (460 370 p.n.e.). Starożytny lekarz z Kos jako pierwszy opisał również objawy przejściowego niedokrwienia mózgu (TIA) oraz wprowadził termin apopleksja. Z kolei w XVII w. Johann Jakub Wepfer (1620-1695), szwajcarski medyk, odkrył właściwą przyczynę udaru mózgu. Na bazie przeprowadzonej sekcji zwłok stwierdził, że objawy choroby wynikają z zaburzeń ukrwienia mózgu (jego badania opisuje rozprawa Historiae apoplecticorum ). W tym samym okresie Thomas Willis (1621-1675) opisał krążenie mózgowe oraz uznał, że porażenie połowicze jest skutkiem uszkodzenia przeciwstronnej torebki wewnętrznej [1]. Do jednej z pierwszych metod leczenia należały upusty krwi. Stosowane były one od starożytności do XX w.. Jednym z głównych entuzjastów tej metody był Galen, który uważał, że krew ulega zużyciu i po pewnym czasie jest źródłem trucizn w organizmie. Stworzył on system, według którego ustalano, jak dużą ilość krwi należy upuścić oraz jak wyznaczyć lokalizację upustu. Udar mózgu, oprócz szeregu innych schorzeń (gorączka, ból głowy itd.) był wskazaniem do tego typu leczenia. Jeszcze w latach 50. XX w. w krwotokach śródmózgowych z wysokim ciśnieniem tętniczym upusty krwi znajdowały zastosowanie w leczeniu (zalecano upusty maksymalnie 200 250 ml krwi z dostępu żylnego) [4]. Innym przykładem metody leczenia udaru mózgu od czasów starożytnych, a wspomagająco również współcześnie, jest akupunktura, stosowana głównie w krajach azjatyckich. Chińscy badacze przekonują, że jest ona skuteczna w rekonwalescencji chorego po udarze, a dzięki niej pacjent szybciej dochodzi do sprawności i samodzielności [5]. Badania te nie zostały potwierdzone w zachodnich ośrodkach. W XIX w. próbowano stosować elektroterapię w leczeniu niedowładów kończyn. Metoda ta została rozpowszechniona przez francuskiego neuropatologa Jeana-Martina Charcota (1825 1893) w szpitalu Salpetriere w Paryżu. Udary mózgu próbowano leczyć również za pomocą pijawek czy strychniny [4]. W latach 50. XX w. w leczeniu udaru mózgu stosowana była glukoza 40 50%, którą podawano w ilości 20 60 ml, aby zredukować obrzęk mózgu. Pacjentom po udarze zalecano leżenie (z obawy o nasilenie krwawienia lub wytworzenie nowego zatoru), pozwalając jedynie na niewielki ruch w obrębie łóżka (częste i niewielkie zmiany ułożenia) ze względu na obawę przed powikłaniem w postaci zapalenia płuc. Na ból głowy stosowano zimne okłady, a w celu uszczelnienia śródbłonka podawano preparaty z witaminą C [6,7]. Pobudzenie u chorych zwalczano paraldehydem, barbituranami, a także wodzianem chloralu. Krwotoki mózgowe leczono preparatami zwiększającymi krzepliwość krwi. Stosowano koagulen, autohemoterapię oraz wapń [6]. W tym okresie przywiązywano dużą wagę do regularnych wypróżnień, stosując w tym celu lewatywę z wody z dodatkiem oleju. Wskazane było, aby pacjent wypróżniał się kilka razy w tygodniu, przy czym unikano leków wzmagających perystaltykę, które mogłyby potęgować krwawienie. Około drugiego tygodnia po udarze rozpoczynano podskórną lub doustną terapię jodem. W latach 50. rehabilitacja polegała na ruchach biernych, masażu, galwanizacji (przy braku wzmożonego napięcia mięśniowego, gdyż mogła ona generować spastykę), ogrzewanie stawów dotkniętych przykurczami diatermią krótkofalową. Istotna była pielęgnacja chorego i zapobieganie odleżynom. Zalecano dietę lekkostrawną, a pacjentów nieprzytomnych żywiono za pomocą sondy zakładanej przez nos lub wykonywano lewatywy odżywcze i wlewy podskórne z soli fizjologicznej. Wstawanie z łóżka możliwe było dopiero po 2 3 tygodniach od zachorowania [6 8]. Druga połowa XX w. przyniosła rozwój farmakoterapii udaru. Oprócz stale stosowanych metod rehabilitacyjnych i pielęgnacyjnych w leczeniu coraz większą rolę zaczęły odgrywać leki. W latach 60. w ciężkich krwotokach z wysokim ciśnieniem tętniczym stosowano chloropromazynę w formie dożylnej w dawce sumarycznej 50 mg, podawane w wielokrotnych wstrzyknięciach, aż do obniżenia wartości ciśnienia o połowę. W przypadkach lżejszych podawano środki blokujące zwoje wegetatywne, np. Buscopan, Pentamethonium, Hexamethonium, Pendiomid, które oprócz tego, że obniżały ciśnienie tętnicze dodatkowo zmniejszały obrzęk mózgu. Nadal stosowano stężoną glukozę celem obniżania ciśnienia śródczaszkowego, jednak podnoszono kwestię jej szkodliwego działania u pacjentów z cukrzycą. Znana była też mieszanka Cossy (opisana w 1953 r.), składająca się z glukozy, nowokainy i chloropromazyny, opcjonalnie dodawano hyderginę i rutynę, a w niedokrwieniach heparynę [6, 8]. Za bardzo skuteczny lek uważano eufilinę, która to podana w dawce 240 mg w pierwszej godzinie od zachorowania miała dawać uderzające efekty, a skuteczność jej spadała wraz z czasem od początku objawów. W przypadku krwotoków przeciwskurczowo stosowano papawerynę, histaminę, gardenal, acetylocholinę i johimbinę. Krwiaki śródmózgowe w wybranych przypadkach leczono również operacyjnie. W latach 60-tych zaprzestano stosowania upustów krwi i autohemoterapii. Rozpoczęto natomiast podawanie wziewne mieszanki dwutlenku węgla i tlenu [8, 9]. W udarach niedokrwiennych niekiedy stosowano heparynę (przy czym w połowie lat 60. panowała opinia o jej niekorzystnym wpływie, mogącym powodować ukrwotocznienie ogniska udarowego), środki rozszerzające naczynia (celem przesunięcia materiału zatorowego w kierunku dosiebnym oraz poprawy krążenia obocznego), wdychanie mieszanki tlenu i dwutlenku węgla oraz długotrwałe leżenie. Uspokajająco podawano wodzian chloralu oraz paraldehyd. Barbiturany ze względu na hamowanie ośrodka oddechowego stopniowo traciły na znaczeniu. Stosowano też profilaktyczną antybiotykoterapię (penicylina 600 000 j./dobę) [7 9]. W latach 70. za optymalne skurczowe ciśnienie tętnicze krwi w udarze niedokrwiennym uważano 160 mmhg. Nadciśnienie tętnicze złośliwe leczono rezerpiną i metyldopą. W 983

Anna Starostka-Tatar i wsp. fazie ostrej udaru podawano także dekstran 40 000, który polepszając płynność krwi, miał wpływać korzystnie na ukrwienie mózgu i zapobiegać tworzeniu mikrozatorów. Koncentrowano się również na zmniejszaniu obrzęku mózgu w tym celu stosowano 20 25% roztwór mannitolu, furosemid, stężone osocze, glicerol w dawce 1 2 g/kg masy ciała, 30% roztwór mocznika w dawce 1g/kg masy ciała. Obrzęk mózgu leczono wówczas także preparatami kortykosteroidów deksametazonem i prednizolonem. Obserwowano też przeciwobrzękowe działanie dekstranu [7, 9]. Innym istotnym celem ówczesnego leczenia była poprawa przepływu mózgowego. W tym okresie dyskutowano o celowości podawania preparatów rozszerzających naczynia mózgowe. Poddano w wątpliwość ich korzystny wpływ i zamiast tego próbowano stosować leczenie naczynioskurczowe. Z tego powodu w latach 70. zastosowanie znalazły zarówno preparaty z jednej, jak i drugiej grupy, takie jak: aminofilina, papaweryna, alkohol, histamina, preparaty kwasu nikotynowego, tolazolina, azotyn amylu, dihydroergotoksyna mesylanowa, nikotynian syntetycznej zasady teofilinowej oraz podawana wziewnie mieszanka tlenu z dwutlenkiem węgla o stężeniu >5%. W tym okresie zaczęto również wprowadzać do leczenia preparaty wpływające na krzepnięcie krwi pochodne dikumarolowe, a także podejmowano pierwsze próby zabiegowego usuwania skrzeplin w naczyniach zaopatrujących mózgowie. Pobudzenie u chorych redukowano za pomocą diazepamu i haloperidolu [9, 10]. Lata 70. przyniosły zmianę w leczeniu krwotoków śródmózgowych wycofywano się ze stosowania leków zwiększających krzepliwość krwi. Nadal próbowano stosować leczenie operacyjne, jednak dane co do śmiertelności operacyjnej, były bardzo rozbieżne w zależności od różnych autorów 25 70%. Rehabilitacja chorych po udarze mózgu rozpoczynała się wcześniej i była bardziej intensywna niż w latach wcześniejszych. Podejście do rehabilitacji ewoluowało w ciągu następnych lat, aż w 1985 r. opracowano zalecenia, według których rehabilitacja po udarze powinna być wczesna, powszechna, kompleksowa i ciągła [7, 9, 10]. W latach 80. zasady ogólne leczenia krwotoków generalnie nie zmieniły się. Leczenie ogólne, oprócz utrzymania drożności dróg oddechowych, zwalczaniu nadciśnienia tętniczego i pobudzenia, koncentrowało się również na diurezie. Według ówczesnych wskazań, przy zatrzymaniu moczu kobiety powinno się cewnikować dwukrotnie w ciągu doby, a mężczyzn na stałe [10, 11]. W leczeniu obrzęku mózgu dominującą rolę odgrywały kortykosteroidy, furosemid i mannitol. Nie rekomendowano preparatów mocznika. W zaburzeniach świadomości zalecano piracetam pozajelitowo. Udary niedokrwienne leczono heparyną lub innymi preparatami przeciwzakrzepowymi, zwalczano obrzęk mózgu, stosowano leki wpływające na obniżenie lepkości krwi (dekstran) oraz aminofilinę. W tym okresie poddawano w wątpliwość celowość podawania środków zarówno zwężających, jak i rozszerzających naczynia [10 12]. Próbowano stosować w leczeniu prostaglandyny prostacyklinę i tromboksan A. Opisane zostały zabiegi chirurgii naczyniowej mające na celu udrożnienie tętnic zewnątrzczaszkowych [13 15]. Pojawiały się również pierwsze wzmianki o leczeniu i profilaktyce za pomocą kwasu acetylosalicylowego (ASA) w różnych dawkach oraz w skojarzeniu z dipirydamolem, który miał zwiększać działanie ASA [12, 13]. Ostatnia dekada XX w. przyniosła ze sobą szersze możliwości diagnostyczne dzięki większej dostępności tomografii komputerowej. W tym czasie leczenie krwotoków śródmózgowych nadal opierało się na podawaniu leków przeciwbólowych, przeciwgorączkowych, uspokajających i przeciwwymiotnych, a także monitorowaniu funkcji życiowych pacjenta, utrzymywaniu wydolności oddechowej oraz regulacji ciśnienia tętniczego. To ostatnie obniżano ostrożnie, dopiero wówczas, gdy wartości skurczowe przekraczały 160 mmhg. Także obrzęk mózgu leczono ostrożnie, głównie za pomocą mannitolu i furosemidu. U chorych z krwotokami mniejsze zastosowanie znalazły kortykosteroidy, gdyż ich działania niepożądane przeważały nad korzyściami. Powtórnym krwotokom zapobiegano stosując kwas epsilonaminokapronowy i kwas traneksamowy początkowo w dawce 5 g iv, następnie wlew ciągły 1 1,5 g/h, nawet do 2 tygodni. U pacjentów w dobrym stanie klinicznym z malformacjami naczyniowymi rozważano leczenie operacyjne, po którym stosowano blokery kanałów wapniowych celem uniknięcia powikłań niedokrwiennych [7, 16, 17]. W leczeniu udarów niedokrwiennych stosowano leczenie przeciwkrzepliwe w pierwszych dobach od zachorowania podawano heparyny w dawce 5000 j.m. co 4 6 godzin, w kolejnych dniach przechodzono na terapię doustną, np. acenokumarolem w dawce dobowej 8 16 mg, warfaryną 40 50 mg/d czy fenprokumonem 15 21 mg/d. Wciąż stosowano leki wpływające na naczynia mózgowe (aminofilina, papaweryna, cinaryzyna, winpocetyna, cytryniam nikamteanu, naftydrofudryl, nicergolina), zwiększające metabolizm tkanki mózgowej (piracetam) oraz leki nasercowe zwiększające perfuzję krwi. Wszystkie te preparaty miały na celu poprawę tolerancji niedokrwienia w komórkach mózgowych. Podobnie jak poprzednio, w latach 90. intensywnie leczono obrzęk mózgu za pomocą 20% mannitolu co 6 8 godzin, furosemidu oraz deksametazonu 32 50 mg/dobę. Z leczenia przeciwobrzękowego wyłączeni byli chorzy z niewydolnością nerek. Wprowadzono także leczenie antagonistami wapnia, dowodząc, że korzystnie wpłynie to na przebieg choroby, gdyż duże stężenie wapnia w komórkach nerwowych upośledza ich funkcję, a nawet prowadzi do ich obumierania. Badano w tym kierunku nimodipinę początkowe badania oceniające formę doustną wypadły pozytywnie, natomiast badanie INVEST wykazało, że stosowanie tego leku dożylnie pogarsza rokowanie [7, 15, 16]. W tym czasie rozpowszechniono również leczenie ASA, który był preparatem dobrze znanym w przeszłości, jednak dopiero w tym okresie zaczęto go stosować u chorych z udarem niedokrwiennym w dawkach 25 1800 mg/ dobę [17, 18]. Już Hipokrates stosował w leczeniu przeciwgorączkowym i przeciwbólowym wyciąg z kory wierzby zawierający salicynę. Syntezy kwasu acetylosalicylowego dokonał Charles Frédéric Gerhardt w 1857 r.. Przez lata aspiryna stosowana była w leczeniu gorączki i bólu. Dopiero w 1971 984

DEFINICJA I LECZENIE UDARU MÓZGU NA PRZESTRZENI WIEKÓW r. Smith i Willis odkryli jej działanie przeciwpłytkowe [18]. W Stanach Zjednoczonych w tym okresie prowadzono badania nad zastosowaniem w leczeniu udaru mózgu jadu żmii (badanie STAT). Preparat ten miał duże powinowactwo do fibrynogenu, co miało opóźniać narastanie zakrzepu i wywołać rekanalizację. Badani pacjenci otrzymywali lek w ciągu 3 godzin od początku objawów, a terapię kontynuowano przez 5 dni. Oprócz farmakoterapii po udarze mózgu prowadzono również rehabilitację, dążąc do jej jak najwcześniejszego włączenia [16]. Koniec XX wieku przyniósł zmianę podejścia do leczenia udaru mózgu. Na zmianę tę wpłynęły badania kardiologiczne prowadzone w krajach wysoko rozwiniętych w latach 60. Pokazały one, że poznanie i kontrola czynników ryzyka chorób naczyniowych w tym przypadku choroby wieńcowej niejako przy okazji wpływa na spadek zachorowania i zgonów z powodu udaru mózgu. Polska oraz inne kraje Europy Środkowo-Wschodniej (pomimo doniesień w krajowych publikacjach naukowych o wpływie leczenia antykoagulacyjnego na zmniejszenie częstości zachorowania na udar już w latach 60.) prezentowały w tym czasie (lata 90. XX wieku) zupełnie inną tendencję wskaźnik umieralności był wyższy niż w krajach zachodnich, głównie ze względu na to, że już przy przyjęciu do szpitala stan chorych był istotnie cięższy. Powodem były liczne dodatkowe obciążenia, np.: nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, hiperlipidemia. To wywołało dyskusję na temat istotności profilaktyki pierwotnej i wtórnej, a nie tylko leczenia udaru mózgu [7, 19]. W 1997 r. powstał Narodowy Program Profilaktyki i Leczenia Udaru Mózgu. Utworzono go na kanwie Deklaracji Helsingborskiej z 1995 r., która precyzowała zasady nowoczesnego leczenia chorób naczyniowych mózgu. Jej celem było ujednolicenie leczenia udaru w krajach Unii Europejskiej, zwiększenie dostępności społeczeństwa do wysoko wyspecjalizowanych oddziałów udarowych, identyfikacja czynników ryzyka, badania epidemiologiczne dotyczące częstości zachorowań, śmiertelności oraz kalectwa. Jako jeden z pierwszych celów postanowiono stworzyć polskie wytyczne co do postępowania w udarze mózgu [20]. Rok 1997 był także początkiem tworzenia sieci oddziałów udarowych. Wtedy właśnie rozpoczęto promowanie hasła czas to mózg i porównywano udar do zawału mięśnia sercowego, jako nagłego zachorowania, stanu zagrożenia życia, gdzie istotne jest podjęcie leczenia w wyspecjalizowanych ośrodkach w jak najkrótszym czasie. Badania wykazały, że u chorych leczonych wówczas w oddziałach udarowych tak na świecie, jak i w Polsce obserwowano mniejszą śmiertelność i niesprawność. W 1999 r. kierując się zasadami EBM (Evidence Based Medicine) uporządkowano polskie wytyczne leczenia udarów, co zaowocowało wykluczeniem z terapii kortykosteroidów, aminofiliny, pentoksyfiliny, nicergoliny, pochodnych winkaminy, które dotychczas znajdowały się w powszechnym użytku. Nie dopuszczono również do leczenia streptokinazy. Zalecano leczenie ASA w dawce 150 300 mg. Kwas acetylosalicylowy do dziś jest stosowany jako metoda prewencji wtórnej udaru niedokrwiennego. W ostatniej dekadzie XX w. wykazano, iż ASA i doustne antykoagulanty są skuteczne w zapobieganiu udarowi mózgu u chorych z migotaniem przedsionków, przy czym większą skuteczność wykazują antykoagulanty (acenokumarol, warfaryna) [21, 22]. Od 2011 r. do profilaktyki udaru mózgu u chorych z niezastawkowym migotaniem przedsionków zostały dopuszczone dabigatran i riwaroksaban, a od 2012 r. również apiksaban. RtPA nie posiadał rejestracji w Unii Europejskiej, z tego względu nie był on zalecany. Duży nacisk kładziono na identyfikację i zwalczanie czynników ryzyka oraz wartość rehabilitacji medycznej [7, 22]. Przełomowym momentem w terapii udaru niedokrwiennego mózgu było rozpoczęcie leczenia trombolitycznego. W Stanach Zjednoczonych i Kanadzie rekombinowany tkankowy aktywator plazminogenu (rtpa) był stosowany powszechnie już od 1996 r. W 1995 r. opublikowano randomizowane badanie NINDS (The National Institute of Neurological Disorders and Stroke Trial), które wykazało skuteczność rtpa w dawce 0,9 mg/kg masy ciała, podanych do 3 godzin od początku objawów udaru. Na podstawie tego badania uzyskano akceptację FDA. W Europie lek ten został zarejestrowany dopiero w 2002 r. Stosowanie rtpa wiązało się z koniecznością rejestrowania w serwisie SIT- S-MOST (Safe Implementation of Thrombolysis In Stroke Monotoring Study). Obostrzenia te spowodowane były różnicami w badaniach amerykańskich NINDS i europejskich ECASS (European Cooperative Acute Stroke Study) i ECASS II. Badania europejskie zakładały dłuższe okno czasowe (do 6 godzin od początku objawów) oraz większą dawkę leku 1,1 mg/kg masy ciała. Początkowo badania nie wykazywały skuteczności leczenia, jednak późniejsze analizy wskazały na istotnie większy odsetek chorych niewymagających opieki w grupie chorych leczonych trombolizą dożylną [7, 23]. W Polsce rtpa został zarejestrowany do podawania w ostrej fazie udaru niedokrwiennego w październiku 2003 r. Prowadzono także badania nad innymi lekami, np. desmoteplazą, posiadającą większe powinowactwo do fibryny niż rtpa (badanie DIAS). Pomimo początkowo obiecujących wyników, nie weszła ona jednak do powszechnego stosowania. W latach 2003 2008 rtpa stosowany był w ramach programu POLKARD (Narodowy Program Profilaktyki i Leczenia Udaru Mózgu). Leczenie to było dostępne tylko w wybranych ośrodkach w kraju i wymagało zgłaszania do SITS-MOST. Od 2009 r. leczenie trombolityczne uzyskało refundację Narodowego Funduszu Zdrowia, dzięki czemu stało się dostępne na wszystkich oddziałach udarowych. Początkowo kryteria włączenia do leczenia rtpa były bardzo rygorystyczne obejmowały m.in. czas <3 godziny od początku objawów oraz wiek <80 r.ż., co znacznie ograniczało liczbę leczonych pacjentów. Dawka leku wynosiła 0,9 mg/kg masy ciała, przy czym podawano 10% tej dawki w bolusie, a następnie pozostałą część leku w godzinnym wlewie [22 24]. Badanie ECASS III wykazało skuteczność i bezpieczeństwo stosowania trombolizy do 4,5 godziny od początku objawów, w efekcie w 2010 r. zmieniono rejestrację leku wydłużając okno terapeutyczne oraz pozwalając stosować preparat u chorych po 80 r.ż. Dzięki programowi 985

Anna Starostka-Tatar i wsp. POLCARD zwiększyły się również nakłady finansowe na rehabilitację chorych po udarze mózgu, co pozwoliło na wzrost jej jakości i dostępności [7, 22]. Kolejne zmiany w wytycznych pojawiły się w 2012 r. Sekcja Chorób Naczyniowych Polskiego Towarzystwa Neurologicznego (PTN) dopuściła stosowanie trombolizy 4,5 6 godzin od początku objawów w wybranych przypadkach. Ponadto niektóre kryteria wyłączenia można było uznać jako przeciwwskazania względne, np. udar z niewielkim lub szybko ustępującym deficytem, ciężki udar mózgu (>25 pkt w NIHSS), kolejny udar w przeciągu 3 miesięcy [7, 22, 25]. Kolejną metodą leczenia przyczynowego udaru niedokrwiennego mózgu jest tromboliza dotętnicza. Polega ona na wprowadzeniu cewnika za obszar niedrożności, podanie tam leku, a następnie cofnięcie się do miejsca niedrożności i ponownym podaniu leku aż do uzyskania rekanalizacji. Jest ona szansą dla pacjentów, którzy nie kwalifikują się do trombolizy dożylnej lub przekroczyli jej okno terapeutyczne. Pierwsze badania oceniające skuteczność tej metody wykonywane były z użyciem prourokinazy (obecnie wycofanej) i wykazywały jej pozytywny wpływ dla pacjentów (badania PROACT i PROACT 2). Leczenie przeprowadzano do 6 godzin od początku objawów z tętnicy środkowej mózgu w zakresie gałęzi M1 i M2. Obecnie w metodzie tej stosuje się rtpa w dawce całkowitej 0,3 mg/kg masy ciała, a okno czasowe jest uzależnione od lokalizacji zatkanego naczynia 6 godzin w przypadku przedniego kręgu, unaczynienia i aż do kilkudziesięciu godzin w przypadku tylnego kręgu. Ponadto trombolizę dotętniczą można zastosować po nieskutecznym leczeniu dożylnym. Okno czasowe wynosi wówczas 4,5 godziny [3,7]. Na początku XXI wieku rozpoczęto próby mechanicznego rozdrabniania skrzeplin wewnątrz naczyń mózgowych oraz ich usuwania, co zaowocowało najnowszą metodą leczenia zawału mózgu jaką jest trombektomia mechaniczna. Jest ona możliwa w przypadku okluzji głównych pni naczyń wewnątrzczaszkowych, kiedy pacjent nie może być zakwalifikowany do trombolizy lub jest ona nieskuteczna lub przekroczono jej okno czasowe. Prowadzono badania nad systemami MERCI, MULTI MERCI, PENUMBRA oraz SOLITAIRE, przy czym ten ostatni był najbardziej obiecujący. Pierwsze próby państwowego finansowania tego typu procedur datuje się na lata 2010 2012, przy czym możliwość przeprowadzania tych zabiegów istniała w niewielu ośrodkach. W leczeniu wykorzystywano stent retrievery. Publikacje z 2013 r. (badania IMS-III, SYNTHESIS, MR-RESCUE) na pewien czas zablokowały finansowanie zabiegów trombektomii dowodząc, że nie ma ona przewagi nad procedurami niezabiegowym. Badania te skrytykowano jednak za niewłaściwy dobór narzędzi, technik obrazowania oraz grup pacjentów [7]. W 2015 r. ukazały się badania MR-CLEAN, REVASCAT, EXTEND- -IA, ESCAPE, TREVO i SWIFT-PRIME, które wykazały przewagę leczenia zabiegowego nad leczeniem dożylnym. Użyto w nich narzędzi typu stent retriever drugiej generacji. Wobec tych wyników American Heart Association (AHA) oraz American Stroke Association (ASA) dokonały zmiany w wytycznych dotyczących postępowania w ostrym udarze mózgu z 2013 r. Według najnowszych wytycznych każdy pacjent, który może być zakwalifikowany do leczenia trombolizą dożylną powinien takie leczenie otrzymać, nawet w przypadku, gdy planuje się u niego wykonanie zabiegu trombektomii mechanicznej. W modelowych warunkach pacjent zjawiający się w szpitalu z objawami świeżego udaru mózgu powinien po wykluczeniu krwotoku w badniu TK i przy braku przeciwwskazań do leczenia rtpa otrzymać takie leczenie, po czym tuż po zakończeniu wlewu należy wykonać badanie angio-tk naczyń mózgowych. Gdy w badaniu tym wykazany zostanie brak rekanalizacji, pacjent zostaje przekazany na oddział, gdzie przy braku przeciwwskazań ma wykonywany zabieg trombektomii mechanicznej. Celem leczenia wewnątrznaczyniowego jest wynik 2b/3 w skali TICI (Thrombolysis In Cerebral Infarction) [3, 7]. PODSUMOWANIE Po wielu latach zachowawczego i wyczekującego podejścia do udaru mózgu, w ostatnim dwudziestoleciu leczenie tej choroby przechodzi prawdziwą rewolucję. Oczekuje się, że pacjenci będą coraz szybciej i efektywniej leczeni, a przy dobrej organizacji opieki przedszpitalnej, wykwalifikowanym personelu medycznym oraz dostępności pracowni diagnostycznych jest to możliwe. Dąży się do jak najbardziej skutecznego leczenia przyczynowego. Nieco inaczej przedstawia się terapia chorych z krwotokami śródmózgowymi, którym wciąż podobnie jak przed laty można zaoferować jedynie leczenie objawowe połączone z długotrwałym leżeniem. Nie można również zapominać o roli edukacji społeczeństwa na temat objawów i leczenia udaru mózgu. Powinno się kłaść większy nacisk na rozpowszechnianie informacji na temat objawów udaru mózgu, konieczności jak najszybszej interwencji lekarskiej oraz możliwości uzyskania pomocy. Przyszłością w leczeniu udaru mózgu wydaje się być powszechna terapia wewnątrznaczyniowa. Już teraz na konferencjach naukowych dyskutuje się na temat coraz to dłuższego okna czasowego oraz szerszych wskazań do takiego leczenia. Z pewnością przyjdzie nam jeszcze poczekać, aż trombektomia mechaniczna stanie się powszechną, wieloośrodkową praktyką, jednak daje ona nadzieję i napawa optymizmem środowisko neurologów. PIŚMIENNICTWO 1. Stępień A, Litwin T, Członkowska A et. al. Udary mózgu wprowadzenie. Neurologia tom II. Warszawa: Medical Tribune Polska, 2014. 2. Stępień A, Litwin T, Członkowska A et. al. Ostre niedokrwienie mózgu udar niedokrwienny i przemijające niedokrwienie mózgu. Neurologia, vol II. Warszawa: Medical Tribune Polska, 2014. 3. Brzegowy P, Popiela TJ. Rola leczenia wewnątrznaczyniowego w ostrym udarze niedokrwiennym mózgu. Neurol Dypl. 2017;12 (1):7-14. 4. Opalski A. Leczenie udaru mózgowego i jego następstw. Choroby ośrodkowego układu nerwowego pochodzenia naczyniowego i choroby starcze. Warszawa: Polski Związek Wydawnictw Lekarskich, 1951. 5. Yang A, Wu H, Tang J., Xu L, Yang M, Liu G.J. Acupuncture for stroke rehabilitation. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2016; Issue 8. Art. No.: CD004131. DOI: 10.1002/14651858.CD004131.pub3 986

DEFINICJA I LECZENIE UDARU MÓZGU NA PRZESTRZENI WIEKÓW 6. Dowżenko A., Jakimowicz W., Herman E., Bromowicz J., Żebrowski S. Choroby mózgu pochodzenia naczyniowego. Choroby układu nerwowego. Warszawa: Państwowy Zakład Wydawnictw Lekarskich, 1956. 7. Kaczorowski R, Murjas B, Bartosik-Psujek H. Rozwój i nowe perspektywy leczenia udaru mózgu w Polsce. Med Rev. 2015;13(4):376-386. 8. Jakimowicz W, Arend R, Bromowicz J et. al. Choroby naczyniowe mózgu. Neurologia kliniczna. Warszawa: Państwowy Zakład Wydawnictw Lekarskich, 1961. 9. Dowżenko A, Jakimowicz W, Bromowicz J, Żebrowski S. Choroby mózgu pochodzenia naczyniowego. Choroby układu nerwowego. Warszawa: Państwowy Zakład Wydawnictw Lekarskich, 1966. 10. Dowżenko A. Choroby pochodzenia naczyniowego. Neurologia kliniczna. Warszawa: Państwowy Zakład Wydawnictw Lekarskich, 1974. 11. Prusiński A. Choroby naczyniowe mózgu. Podstawy neurologii klinicznej. Warszawa: Państwowy Zakład Wydawnictw Lekarskich, 1980. 12. Dowżenko A, Wald I, Członkowska A et. al. Choroby naczyniowe mózgu. Neurologia kliniczna. Warszawa: Państwowy Zakład Wydawnictw Lekarskich, 1980. 13. Walc I, Członkowska A, Bidziński J et. al. Choroby pochodzenia naczyniowego mózgu i rdzenia kręgowego. Neurologia kliniczna. Warszawa: Państwowy Zakład Wydawnictw Lekarskich, 1987. 14. Kernan WN, Ovbiagele B, Black HR et. al. Wytyczne dotyczące zapobiegania udarowi mózgu u pacjentów po udarze lub przemijającym napadzie niedokrwienia mózgu opracowane przez American Heart Association oraz American Stroke Association dla lekarzy i innych przedstawicieli służby zdrowia. MP Neurologia. 2015;32(2):6-24. 15. Dowżenko A. Patogeneza niedokrwienia tkanki nerwowej w miażdżycy naczyń mózgowych. Neurol Neurochir Psych Pol. 1964;14(2). 16. Członkowska A, Ryglewicz D. Leczenie udarów mózgu. Post Psych Neurol 1995;4:75-81. 17. Hausmanowa Petrusewicz I, Jankowicz E. Choroby naczyniopochodne układu nerwowego; Leczenie chorób układu nerwowego. Warszawa: Polski Związek Wydawnictw Lekarskich, 1990. 18. Jack DB. One hundred years of aspirin. Lancet 1997;350:437-439. 19. Członkowska A. Udar mózgu perspektywy leczenia w Polsce w świetle osiągnięć światowych. Pol Przegl Neurol. 2005;1:1-7. 20. Aboderin I, Venables G. Stroke management in Europe. Pan European Consensus Meeting on Stroke Management. J Int Med. 1996;240:173-180. 21. Postępowanie w Ostrym Udarze Niedokrwiennym Mózgu: Raport zespołu ekspertów Narodowego Programu Profilaktyki i Leczenia Udaru Mózgu. Neurol Neurochir Pol. 1999;33(supl.):13-60 22. Wnuk M, Słowik A. Udar niedokrwienny mózgu wybrane zagadnienia. Neurol News 2016;1;1-29. 23. Żach M, Kwieciński H. Dożylna tromboliza w udarze niedokrwiennym mózgu. Pol Przegl Neurol. 2005;1:15 18. 24. Książkiewicz B, Gąsecki D. Leczenie we wczesnej fazie udaru mózgu. Chor Ser Nacz. 2006;3(2):83 90. 25. Karliński M, Kobayashi A, Członkowska A et. al. Intravenous thrombolysis for stroke recurring within 3 months from the previous event. Stroke. 2015;46;3184-3189. ADRES DO KORESPONDENCJI: Beata Łabuz-Roszak Katedra i Zakład Podstawowych Nauk Medycznych, Wydział Zdrowia Publicznego SUM Ul. Piekarska 18, Bytom tel. 605097110; e-mail: broszak@sum.edu.pl Nadesłano: Zaakceptowano: 987