Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology

Vol. 11/2012 Nr 1(38) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Ocena wybranych parametrów gospodarki węglowodanowej u dzieci urodzonych z hipotrofią wewnątrzmaciczną The glucose parameters estimation in SGA children ¹Alicja Korpysz, ¹Mieczysław Szalecki, ²Mieczysław Walczak, ³Roman Janas ¹Klinika Endokrynologii i Diabetologii, Instytut Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka ²Klinika Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii PAM, Szczecin ³Zakład Radioimunologii IPCZD, Warszawa Adres do korespondencji: Alicja Korpysz, Klinika Endokrynologii i Diabetologii, Instytut Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka, 04-730 Warszawa, Al. Dzieci Polskich 20 Słowa kluczowe: SGA/IUGR, insulinooporność, skok wzrostowy Key words: SGA/IUGR, insulin resistance, catch up growth STRESZCZENIE/ABSTRACT Wstęp. W ostatnich latach coraz częściej podkreśla się, że dzieci urodzone z hipotrofią wewnątrzmaciczną (SGA small for gestational age) zagrożone są większym ryzykiem wystąpienia insulinooporności i dyslipidemii. Dotyczy to zwłaszcza tych, u których występuje pourodzeniowy skok wzrastania (catch up growth). Cel pracy. Celem pracy była próba oceny wybranych parametrów przemian węglowodanowych ze szczególnym uwzględnieniem insulinooporności u dzieci z SGA. Materiał i metody. Do grupy badanej zakwalifikowano 118 dzieci w okresie przedpokwitaniowym z SGA (średnio 7,8±1,6 lat). Dzieci podzielono na dwie podgrupy: I 52 (45%) dzieci z catch up growth oraz II 62 (54%) dzieci z non catch up growth. Do grupy kontrolnej zakwalifikowano 26 dzieci (w wieku 8,2±2,0 lat) urodzonych z prawidłowa masą (AGA appropriate for gestational aga). U wszystkich pacjentów wykonano test OGTT z oznaczeniem wskaźników insulinooporności: HOMA IR, QUICKI, Belfiore i AUC ins. Wyniki. U dzieci z SGA stwierdzono istotnie wyższe stężenia glukozy i insuliny na czczo aniżeli u dzieci z AGA. Wykazano również istotne wyższe wartości wskaźników HOMA IR, QUICKI oraz Belfiore. Stężenia glukozy na czczo w120 min testu OGTT oraz wartości wskaźników insulinooporności w podgrupach (z doganianiem wzrostu i bez takiego skoku) dzieci z SGA nie różniły się istotnie. Wnioski. Zaburzenia przemian węglowodanowych u dzieci z SGA rozpoczynają się już w okresie przedpokwitaniowym. Nie wydaje się, aby te z nich, które nadganiają wysokość, zagrożone były większym ryzykiem tych zaburzeń niż niskie. Endokrynol. Ped. 11/2012;1(38):43-52. Introduction. It s well recognized that children born SGA are at increased risk of insulin resistance and dyslipidemii. That s especially observed in SGA with catch up growth. Aims. The aim of the study was to investigate insulin resistance in SGA children. Methods. The study group consisted of 118 prepubertal children born as SGA (age 43

Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 11/2012;1(38):43-52 7,8±1,6 years). Those group was divided for two subgroups: I 52 (45%) children with catch up growth and II 62 (54%) children with non catch up growth. The control group included 26 children (age 8,2±2 years) born as AGA (appropriate for gestational age). OGTT with HOMA IR, QUICKI, Belfiore, AUC were analyzed in each subject. Results. Fasting glucose and insulin level were significantly higher in SGA children as well as HOMA IR, QUICKI and Belfiore. Fasting glucose level, after 120 in OGTT and all insulin resistance factors were not different in catch up and non catch up groups. Conclusion. Presence of reduced insulin sensitivity and increased risk of type 2 diabetes can appear in SGA at prepubertal age. There is no significant difference in insulin resistance factors between SGA with catch up and non catch up growth. Pediatr. Endocrinol. 11/2012;1(38):43-52. Wstęp Hipotrofia wenątrzmaciczna stanowi polskie nazewnictwo niskiej masy i/ lub długości urodzeniowej. Jej synonimem obcym jest określenie SGA (small for gestational age). IUGR (intrauterine growth restriction) oznacza upośledzenie procesów wewnątrzmacicznego wzrastania płodu. SGA jest stanem niedoboru masy i/lub długości ciała noworodka < 10 centyla do wieku ciążowego. W świetle obecnych zaleceń ESPE za kryterium graniczne masy i/lub długości ciała dziecka urodzonego z SGA/IUGR przyjmuje się wartość jednego lub obu spośród tych parametrów mniejszą niż -2 SDS w odniesieniu do norm referencyjnych populacji dla danego wieku ciążowego i płci. Wiele prac wskazuje na częstsze występowanie u osób dorosłych urodzonych z hipotrofią wewnątrzmaciczną otyłości, zaburzeń przemian lipidowych i węglowodanowych, w tym cukrzycy typu 2 oraz nadciśnienia tętniczego, choroby wieńcowej, czyli cech zespołu metabolicznego [1 14]. W ostatnich latach podkreśla się, że dzieci urodzone z IUGR/SGA zagrożone są wystąpieniem insulinooporności i dyslipidemii [15 23]. Zaburzenia te obserwowane są zwłaszcza wśród tych dzieci, u których występuje pourodzeniowy skok wzrastania catch up growth [24 26]. Obniżona wrażliwość na insulinę z podwyższonym stężeniem insuliny w krążeniu określana jest mianem insulinooporności. Obniżona wrażliwość na insulinę dotyczy przede wszystkim tkanek insulinowrażliwych: mięśni, wątroby i tkanki tłuszczowej. Insulinooporność tłumaczy się jako zmniejszoną utylizację glukozy przez mięśnie. Zmniejszone zużycie glukozy w tkance mięśniowej spowodowane insulinoopornością wynika zarówno ze zmniejszonego spalania glukozy, jak również zmniejszonego gromadzenia glukozy w formie glikogenu. Insulinooporność oznacza także wzrost wytwarzania glukozy w procesie glukoneogenezy zachodzącym w wątrobie. W tkance tłuszczowej insulinooporność związana jest ze zwiększoną lipolizą oraz z hamowaniem lipogenezy, co przyczynia się do zwiększonego uwalniania wolnych kwasów tłuszczowych (WKT). Przyczyny insulinooporności u dzieci z upośledzeniem wewnątrzmacicznego wzrastania nie zostały dotychczas dokładnie poznane. Istnieje wiele hipotez dotyczących jej powstania. Według Czernichowa i wsp. [27] przyczyną insulinooporności u dzieci z IUGR jest interakcja rozwoju płodowego oraz czynników genetycznych. Baker i wsp. [28] na początku lat 90 zaproponowali hipotezę oszczędnego fenotypu. Hipoteza ta zakłada zmniejszoną liczbę komórek β wysp trzustkowych u płodów z IUGR. Następstwem tego jest zmniejszone wydzielanie insuliny. Wobec danych, które nie w pełni potwierdzały hipotezę oszczędnego fenotypu, niektórzy badacze zaproponowali hipotezę przetrwania [29, 30]. Zakłada ona, że u niedostatecznie odżywionego płodu występuje obwodowa oporność na insulinę, dotycząca przede wszystkim komórek mięśniowych, aby zabezpieczyć konieczną ilość glukozy do przeżycia najważniejszych organów, takich jak mózg. Zespół oporności na insulinę powstaje zarówno na skutek niektórych czynników działających na płód, jak i podatności genetycznej. Wykazano wiele zaburzeń genetycznych, które biorą udział w tym zjawisku: mutacja genu glukokinazy [31], polimorfizm genu INS VNTR [32], polimorfizm genu IGF-I [33], polimorfizm genu PPAR γ 2/ Pro 12 Ala [34], polimorfizm genu kodującego glikoproteinę 1 komórek plazmatycznych (PC-1) [35]. W 1970 r. Ravelli i wsp. [36] stwierdzili, że niedożywienie w okresie płodowym predysponować może do otyłości w okresie pourodzeniowym. Obserwacje te zwróciły uwagę nie tylko na niedożywienie w okresie płodowym i małą urodzeniową masę ciała, ale również na pourodzeniowy przyrost masy ciała jako jedną z możliwych przyczyn otyłości w życiu późniejszym. Wiele prace dowodzi, że powstanie insulinooporności u dziecka 44

z SGA może być związane ze wzrostem stężeń IGF- I w okresie pourodzeniowego doganiania wzrastania catch up growth [37 39]. Bazaes i wsp. [40] stwierdzili, że wzrost ilości tkanki tłuszczowej jest charakterystyczny dla pourodzeniowego doganiania wzrastania. Cytowani autorzy podkreślają zmniejszoną wrażliwość na insulinę u dzieci ze zbyt niską urodzeniową masą ciała w okresie pourodzeniowego skoku wzrastania, związaną zarówno ze wzrostem wskaźnika BMI, jak również z wzrostem stężeń IGF-I. Hofman [37] twierdzi jednak, że za insulinooporność w okresie pourodzeniowego doganiania wzrastania odpowiada raczej wzrost wskaźnika BMI w tym okresie niż wzrost stężenia IGF-I. Inni badacze [15] są zdania, że pacjenci z SGA posiadają większy odsetek tkanki tłuszczowej w stosunku do całkowitej masy ciała niż osoby z prawidłową urodzeniową masą ciała. Autorzy podkreślają jednocześnie fenomen zjawiska doganiania wzrastania, polegający m.in. na zmniejszeniu termogenezy celem utrzymania masy tkanki tłuszczowej. Zmniejszenie termogenezy prowadzi do spadku utylizacji glukozy w tkance mięśniowej. W pracy Marinos i wsp. [41] autorzy przedstawiają ocenę wydatku energetycznego u dzieci z SGA jako istotnego w okresie catch up growth. Gromadzenie tkanki tłuszczowej prowadzi do hiperinsulinemii oraz insulinooporności [15]. Zatem BMI i związana z tym ilość trzewnej tkanki tłuszczowej stanowić może zasadniczy element powstawania insulinooporności w okresie pourodzeniowego rozwoju u dzieci z SGA. Biorąc pod uwagę zagrożenia wynikające z upośledzenia wewnątrzmacicznego wzrastania, celem pracy jest ocena wybranych parametrów gospodarki węglowodanowej u dzieci urodzonych z SGA i z AGA, przy uwzględnieniu obecności lub braku pourodzeniowego skoku wzrastania u dzieci ze zbyt małą urodzeniową masą ciała. Materiał Grupę badaną stanowiły dzieci urodzone z hipotrofią wewnatrzmaciczną, tj. dzieci, których urodzeniowa masa ciała była poniżej -2SDS w stosunku do norm referencyjnych dla danego wieku ciążowego. Dzieci te urodziły się w oddziałach położniczych warszawskich szpitali w latach 1991 2000. Wiek ciążowy wynosił średnio 39,4±1,6 (37-43 tygodnie), a masa urodzeniowa średnio 2120±235,4g 235,4g (1180 g 2650 g). Wszystkie dzieci były pacjentami Kliniki Endokrynologii IPCZD w Warszawie. Do grupy badanej zakwalifikowano 118 dzieci z SGA w wieku od 6 do 8 lat, średnio 7,8±1,6.W grupie tej było 65 (55%) dziewcząt i 53 (44,9%) chłopców. Wszystkie dzieci były w stadium przedpokwitaniowym według Tannera (dziewczęta Ax I, P I, T I; chłopcy AxI PI RI objętość jąder 2 ml). Dzieci z grupy badanej podzielono na dwie podgrupy: I z nich stanowiło 52 (45%) dzieci z pourodzeniowym doganianiem wzrastania (catch up growth), podgrupę II stanowiło 62 (54%) dzieci bez pourodzeniowego doganiania wzrastania (non catch up growth). Wzrost dzieci z catch up growth wynosił średnio 120,41±9,53 cm (96,7 136,6 cm), a dzieci z non catch up growth 110,71±10,5 10,5 (89,0 133,1 cm). Masa ciała u dzieci z pourodzeniowym skokiem wzrastania wynosiła średnio 22,66±6,16kg 6,16kg (14 40kg), a u dzieci bez takiego skoku wynosiła 16,41±4,07kg 4,07kg (10,5 30,5kg). Grupę kontrolną stanowiły dzieci urodzone z masą ciała adekwatną do danego wieku ciążowego (AGA Appropriate for Gestational Age), u dzieci tych wcześniej wykluczono zaburzenia gospodarki węglowodanowej. Wiek ciążowy wynosił średnio 38,8±0,8 (38 40 tyg.), a masa urodzeniowa 3273,8±275,6 275,6 (2690 g 3620 g). Do grupy tej zakwalifikowano 26 dzieci w wieku od 6 do 9 lat, średnio 8,2±2 2 lat. W grupie było 14 (53%) dziewcząt i 12 (47%) chłopców. Wszystkie dzieci były także w stadium przedpokwitaniowym według Tannera. Na przeprowadzenie badań uzyskano zgodę Komisji Bioetycznej przy Instytucie Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka w Warszawie. Metody Dane dotyczące czasu trwania ciąży oraz urodzeniowej masy ciała uzyskano na podstawie książeczki zdrowia dziecka. Za kryterium osiągnięcia prawidłowego wzrostu przyjęto uzyskanie przez dziecko wysokości ciała większej niż -2SDS w okresie dwóch pierwszych lat po urodzeniu. BMI (Body Mass Index wyliczone wg wzoru: masa (kg)/ wzrost (m)2). Na podstawie konsultacji genetycznej z badania wykluczono dzieci z chorobami genetycznie uwarunkowanymi (np. z Sliver-Russel). W wyniku badań hormonalnych z badania wykluczono dzieci z wrodzonym przerostem nadnerczy, guzem wirylizującym nadnerczy oraz z hiperprolaktynemią. Z badania wykluczono również dzieci z nadmiarem masy ciała (BMI>97c). Do oceny gospodarki węglowodanowej zastosowano test doust- 45

Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 11/2012;1(38):43-52 nego obciążenia glukozą (OGTT = glukoza 1,75g/ kg po). Parametrami oznaczanymi w teście była glukoza oraz insulina. Insulinooporność określano obliczając wielkość następujących wskaźników: HOMA IR (Homeostasis Assesment Model glukoza 0 (mmol/l) insulina 0 (μiu/ml) / 22,5); QU- ICKI (Quantitative insulin check index 1/ log (insulina 0 ) + log (glukoza 0 ); Belfiore: 2/ [1/(INSp GLYp)]+1, ( INSPp: 1/2insulina 0 + insulina 60 + insulina 120 /37,1), GLY p: 1/2glukoza 0 + glukoza 60 + 1/2glukoza 120 /189,3); AUC ins (Area under the curve), pole pod krzywą insuliny: AUC=120 insulina 0 + (15 (insulina 30 insulina 0 )) + (45 (insulina 30 insulina 120 )) + 90 (insulina 120 insulina 0 ). Uzyskane wyniki poddano analizie statystycznej. Zmienne ilościowe zostały wstępnie poddane analizie zgodności z rozkładem normalnym w teście W Shapiro Wilka oraz Kołmogorowa Smirnowa. Do porównania dwóch cech zmiennych o rozkładzie normalnym i jednorodnej wariancji zastosowano test t Studenta, w pozostałych przypadkach użyto nieparametrycznego testu U Manna Whitneya. Parametry o rozkładzie normalnym sprawdzono analizą korelacji Pearsona, a pozostałe parametry analizą korelacji Spearman Rank R. Za statystycznie znamienny uznawano poziom istotności (p) analizowanych wartości niższy od 0,05. Wyniki Charakterystykę badanych dzieci przedstawia tabela I. Wiek dzieci urodzonych z SGA nie różnił się istotnie od dzieci urodzonych z masą prawidłową w stosunku do czasu trwania ciąży (7,8±1,6 vs 8,2±2,0; 2,0; p = 0,09). Średnie wartości czasu trwania ciąży były również bez istotnej różnicy w obu grupach (39,4±1,6 vs 38,8±0,8; p = 0,38). Zgodnie z oczekiwaniami stwierdzono istotną różnicę urodzeniowej masy ciała dzieci z SGA w porównaniu z dziećmi z AGA (2120±235,4g 235,4g vs 3273,8±275,6g; 275,6g; p < 0,0001). U dzieci urodzonych z SGA wartość średnia BMI była istotnie niższa w porównaniu z tym wskaźnikiem u dzieci urodzonych z AGA (14,3±1,7 1,7 kg/m2 vs 15,7±1,41 1,41 kg/m 2 ; p = 0,0001) (tab. I). Stężenia glukozy na czczo były istotnie wyższe u dzieci z SGA w porównaniu z grupą dzieci urodzonych z masą ciała adekwatną do wieku ciążowego (odpowiednio: 4,68±0,89 mmol/l vs 4,47±0,28 mmol/l; p = 0,0005). U dzieci w grupie badanej i kontrolnej nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w stężeniach glukozy (mmol/l) w czasie 120 min testu, choć wyższe średnie stężenia glukozy obserwowano u dzieci z SGA (5,81±1,31 1,31 vs 5,39±0,8, p = 0,07). W porównaniu z grupą kontrolną w grupie badanej stwierdzono istotne różnice w stężeniach insuliny na czczo (7,06±2,71μIU/ml vs 4,48±1,45μIU/ ml; p = 0,000096). Między grupą dzieci z SGA a dziećmi z grupy kontrolnej wykazano także istotne różnice w zakresie n wskaźników HOMA IR, QUICKI oraz Belfiore. Wartość wskaźnika AUC ins w porównywanych grupach nie różniła się natomiast istotnie. Wskaźnik insulinooporności HOMA IR był istotnie wyższy w grupie dzieci urodzonych z SGA (1,49±0,64) w porównaniu z grupą AGA (0,89±0,29, p = 0,00029). W odróżnieniu od wskaźnika HOMA IR wartości wskaźnika QUICKI u dzieci z SGA (0,36±0,03) były niż- Tabela I. Charakterystyka badanych dzieci Table I. The childrens characteristic Rodzaj grupy SGA x ± SD AGA x ± SD Istotność różnic p Liczba 118 26 Wiek (lata) 7,8 ± 1,6 8,2 ± 2,0 0,09 Płeć K/M 65/53 14/12 Czas ciąży (tyg) 39,4 ± 1,6 38,8 ± 0,8 0,38 Masa ur (g) 2120 ± 235,4 3273,8 ± 275,6 < 0,0001 BMI (kg/m 2 ) 14,3 ± 1,7 15,7 ± 1,4 0,0001 x wartość średnia SD odchylenie standardowe 46

sze niż te wartości u dzieci z AGA (0,39±0,03, p = 0,00003). Podobnie jak w przypadku wskaźnika HOMA IR wartości wskaźnika Belfiore były istotnie wyższe u dzieci z SGA (1,15±0,28) w porównaniu z AGA (0,89±0,27, p = 0,0005). Jedynie wskaźnik AUC ins nie różnił się istotnie (3738±1937 vs 2923±2107; p = 0,133), choć wartości tego wskaźnika były wyższe u dzieci z SGA. Wartości średnie wszystkich wymienionych parametrów gospodarki węglowodanowej przedstawiono w tabeli II. Wśród 118 dzieci urodzonych z SGA wyodrębniono 52 z pourodzeniowym skokiem wzrastania i 62 bez takiego skoku. Wskaźnik BMI obu podgrup nie różnił się istotnie (14,2±1,47 vs 14,11±1,49; p = 0,75). Różnica wzrostu w obu podgrupach była zgodnie z oczekiwaniem istotna statystycznie (120,41±9,53 vs 110,7±10,05, p = 0,0014). Stwierdzono również istotną różnicę masy ciała w obu podgrupach (22,66±6,16 vs 16,41±4,07, p < 0,0001) (tab. III). Stężenia glukozy na czczo oraz w 120 min testu OGTT w obu badanych podgrupach dzieci z SGA nie różniły się istotnie, choć średnio wyższe stężenia glukozy obserwowano w podgrupie dzieci z pourodzeniowym skokiem wzrastania (odpowiednio podgrupa catch up growth i non catch up growth glukoza na czczo 4,72±0,83 mmol/l vs 4,64±0,96 mmol/l, p = 0,981; glukoza w 120 : 5,98±1,08 mmol/l vs 5,64±1,46 mmol/l, p = 0,277). Różnica w stężeniach insuliny na czczo w badanych podgrupach była także nieistotna (odpowiednio podgrupa catch up growth i non catch up growth, 6,76±3,14μIU/ml vs 7,52 ±2,87 μiu/ml; p = 0,11). W podgrupach dzieci z pourodzeniowym skokiem wzrastania oraz bez takiego skoku nie stwierdzono również istotnych statystycznie różnic w wartościach wszystkich badanych wskaźników inulinooporności (tab. IV). Tabela II. Wartości stężeń glukozy na czczo i w120 min testu OGTT, insuliny na czczo, wartości wskaźników insulinooporności w grupie badanej (SGA) oraz kontrolnej (AGA) Table II. Glucose fasting parametrs and after 120 OGTT test, fasting insulin, the insulin resistance factors in SGA and AGA Rodzaj grupy Wskaźnikiinsulinooporności SGA x ± SD AGA x ± SD Istotność różnic p Glukoza 0 (mmol/l) 4,68 ± 0,89 4,47 ± 0,28 0,0005 Glukoza 120 (mmol/l) 5,81 ± 1,31 5,39 ± 0,8 0,07 Insulina 0 (uiu/ml) 7,06 ± 2,71 4,48 ± 1,45 0,000096 HOMA IR 1,49 ± 0,64 0,89 ± 0,29 0,00029 QUICKI 0,36 ± 0,03 0,39 ± 0,03 0,00003 Belfiore 1,15 ± 0,28 0,89 ± 0,27 0,0005 AUC 3738 ± 1937 2923 ± 2107 0,1335 Tabela III. Charakterystyka podgrup dzieci z SGA z catch up growth oraz non catch up growth Table III. The characteristic of SGA with catch up growth and non catch up growth Rodzaj podgrupy SGAcatch up growth x ± SD AGAnon catch up growth x ± SD Istotność różnic p N 52 62 BMI (kg/m 2 ) 14,2 ± 1,47 14,11 ± 1,49 0,75 Wzrost (cm) 120,41 ± 9,53 110,7 ± 10,05 0,0014 Masa ciała (kg) 22,66 ± 6,16 16,41 ± 4,07 < 0,0001 x wartość średnia SD odchylenie standardowe 47

Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 11/2012;1(38):43-52 Tabela IV. Wartości wskaźników insulinooporności w podgrupach dzieci z SGA z pourodzeniowym skokiem wzrastania z catch up growth oraz bez takiego skoku non catch up growth Table IV. Insulin resistance factors in SGA with catch up growth and non catch up growth Rodzaj podgrupy Wskaźniki insulinooporności SGA catch up growth x ± SD SGA non catch up growth x ± SD Istotność różnic p Glukoza 0 (mmol/l) 4,72 ± 0,83 4,64 ± 0,96 0,981 Glukoza 120 (mmol/l) 5,98 ± 1,08 5,64 ± 1,46 0,277 Insulina 0 (uiu/ml) 6,76 ± 3,14 7,52 ± 2,87 0,11 HOMA IR 1,42 ± 0,65 1,54 ± 0,65 0,388 QUICKI 0,36 ± 0,03 0,36 ± 0,03 0,473 Belfiore 1,18 ± 0,27 1,14 ± 0,29 0,505 AUC 3619 ± 1569 3884 ± 2279 0,915 Dyskusja Na częste występowanie zespołu metabolicznego u dorosłych urodzonych z ciąży powikłanej upośledzeniem wewnątrzmacicznego wzrastania (IUGR) wskazują prace wielu autorów. Prace takie pojawiły się już na początku lat 90. Poruszały one zagadnienia związane z występowaniem otyłości, zaburzeń gospodarki lipidowej i węglowodanowej, w tym cukrzycy typu 2, nadciśnienia tętniczego, choroby wieńcowej u osób z IUGR [1 4]. Insulinooporność, dyslipidemia oraz hiperandrogenizm nadnerczowy (adrenarche praecox) stanowiły główne zagrożenia osób z IUGR [9 14]. Przeprowadzone badanie stanowi jeden z pierwszych polskich materiałów klinicznych potwierdzających europejskie i światowe dane na ten temat. Podjęto w nim próbę potwierdzenia predyspozycji do zaburzeń węglowodanowych i lipidowych w przedpokwitaniowej grupie dzieci z SGA wraz z ustosunkowaniem się do związku insulinooporności z pourodzeniowym wzrastaniem catch up growth. W grupie 118 dzieci urodzonych z SGA w okresie przedpokwitaniowym uzyskano wyższe średnie stężenia glukozy na czczo. Nie stwierdzono jednak istotnych statystycznie różnic w stężeniach glukozy w 120 minucie testu OGTT, chociaż parametry te były wyższe u dzieci z SGA. Świadczyć to może o predyspozycji tych dzieci do porannej hiperglikemii i nietolerancji węglowodanowej. Podobne rezultaty uzyskali Dabelea i wsp. [42]. Według tych autorów u 1876 dzieci z IUGR w wieku 5 7 lat stężenia glukozy na czczo i w 120 min testu doustnego obciążenia glukozą (OGTT) korelowały odwrotnie z urodzeniową masą ciała. Wielu autorów nie potwierdza jednak tych wyników. W wieku przedpokwitaniowym stężenia glukozy na czczo u dzieci z SGA w porównaniu ze stężeniami tego związku u dzieci urodzonych z AGA według Bazaes [40] nie różniły się. Bavdekar [43] nie stwierdził również związku stężeń glukozy na czczo i w 120 min testu OGTT z urodzeniową masą ciała. Według Cianfarani [18] wartości średnie stężeń glukozy na czczo były istotnie niższe u dzieci z upośledzeniem wewnątrzmacicznego wzrastania. Veening i wsp. [44] zbadali 28 europejskich dzieci z małą urodzeniową masą ciała i 22 dzieci z prawidłową urodzeniową masą ciała w wieku 9±1,1 lat. Wartości średnie stężeń glukozy na czczo nie różniły się istotnie w obu badanych grupach. W świetle przedstawionych prac wyniki przeprowadzonej pracy sugerują możliwość zaburzeń przemian węglowodanowych prowadzących do nietolerancji węglowodanów i cukrzycy typu 2 u osób urodzonych z SGA, rozpoczynających się już w okresie przedpokwitaniowym. Kolejnymi badanymi parametrami były stężenia insuliny i wartości wskaźników insulinooporności. Wartości średnie stężeń insuliny na czczo oraz wskaźników HOMA i Belfiore były istotnie wyższe w grupie dzieci z SGA w porównaniu z grupą kontrolną, a wskaźnik insulinowrażliwości QUIC- KI miał niższe wartości u dzieci z SGA w stosunku do grupy AGA. Statystycznie nieistotne były różnice w wartościach wskaźnika AUC ins w obu tych grupach, jednak wyższe jego wartości uzyskano 48

u dzieci z SGA. Wyniki te są tym bardziej znaczące, że odzwierciedlający stan odżywienia wskaźnik BMI był istotnie niższy u dzieci z SGA. Podobne rezultaty uzyskał w pracy z roku1999 Chiarelli [45]. W jego badaniach wskaźnik insulinooporności HOMA IR był znacząco wyższy w europejskiej grupie przedpokwitaniowej (średnio 8,5-letnich) dzieci urodzonych z IUGR w porównaniu z grupą dzieci urodzonych jako AGA. Według Dabelea i wsp. [42] stężenia insuliny na czczo i w 120 min. testu doustnego obciążenia glukozą (OGTT) oraz wskaźnik HOMA IR u dzieci z IUGR w wieku 5 7 lat były odwrotnie proporcjonalne do ich urodzeniowej masy ciała. Rodrigo Bazaes [40] stwierdził natomiast istotnie wyższe stężenia insuliny na czczo oraz większy wskaźnik HOMA IR w grupie 5 7-letnich dzieci urodzonych z bardzo niską masą w porównaniu z dziećmi urodzonymi z prawidłową masą ciała. W grupie 201 dzieci z IUGR w wieku 8 lat Bavdekar [43] zaobserwował istotny wzrost stężeń insuliny i wartości wskaźników HOMA IR w stosunku do dzieci urodzonych z AGA. Odmienne wyniki uzyskał Cianfarani [18]. Autor ten nie stwierdził bowiem różnic stężeń insuliny na czczo i wartości wskaźnika HOMA IR u 8,5-letnich dzieci z IUGR w porównaniu do dzieci z AGA. Podobnie Radetti [46] nie stwierdził istotnych różnic w wartościach wskaźnika insulinowrażliwości (QUICKI) wśród 6 8-letnich dzieci z IUGR i AGA. Być może odmienne wyniki uzyskane przez tych badaczy spowodowały różnice w doborze grupy. Podobnie jak w przeprowadzonym badaniu, w pracy Veening [44] wskaźnik BMI nie różnił się istotnie, a nawet był większy, u dzieci z AGA w porównaniu z IUGR. Także w badaniu Rodrigo Bazaesa [40] nie stwierdzono istotnych różnic w wielkości wskaźnika BMI w porównywanych grupach dzieci z IUGR i AGA pomimo istotnych różnic w zakresie wielkości wskaźnika HOMA IR i w stężeniach insuliny na czczo. Świadczyć to może o istotnym zaburzeniu wskaźników insulinooporności u dzieci z IUGR w wieku przedpokwitaniowym. Wyniki przeprowadzonych badań w grupie dzieci urodzonych z SGA będących w okresie przedpokwitaniowym wskazywały na istotnie wyższe wartości wskaźników insulinooporności, stężeń insuliny i glukozy na czczo w porównaniu z dziećmi urodzonymi z prawidłową masą ciała. Wartości przedstawionych parametrów mogą więc stanowić o ryzyku insulinooporności pacjentów urodzonych jako SGA w życiu dorosłym. Wiele prac dowodzi, że insulinooporność związana z SGA dotyczy przede wszystkim tych dzieci, u których występuje zjawisko pourodzeniowego skoku wzrastania (catch up growth). Przyczyny upatrywano nie tylko we wzroście stężenia IGF-I, ale przede wszystkim we wzroście BMI, który towarzyszy temu zjawisku [16, 17, 24, 37 40, 43]. W przedstawionej pracy wśród dzieci z SGA z pourodzeniowym skokiem wzrastania i bez takiego skoku nie stwierdzono istotnych różnic w zakresie wszystkich badanych parametrów. Być może przyczyną tego mógł być brak różnic w wielkości wskaźnika BMI w obu porównywanych podgrupach. Uzyskane wyniki badania są zgodne z wynikami wielu innych prac. Bazaes [40] w badanych grupach SGA i AGA stwierdził wzrost insulinooporności, który nie korelował jednak ze skokiem wzrastania po zniwelowaniu różnic wskaźnika BMI. Według cytowanego autora tylko istotne różnice wielkości wskaźnika BMI, a zatem większa ilość tkanki tłuszczowej związana z pourodzeniowym skokiem wzrastania, może dodatnio korelować z wielkością wskaźników insulinooporności. Podobne wnioski uzyskała Veening [44]. Tylko wśród dzieci z SGA z pourodzeniowym skokiem wzrastania z BMI > 17 kg/m 2 uzyskano istotnie mniejsze wartości wskaźnika insulinowrażliwości w porównaniu z dziećmi z AGA. W przeprowadzonym badaniu w podgrupach dzieci z SGA z catch up growth i non catch up growth wartości wskaźnika BMI wynosiły średnio 14 kg/m2. Być może dlatego nie znaleziono istotnych różnic w wartościach wskaźników insulinooporności. Badania innych autorów podkreślały również istotność przede wszystkim masy tkanki tłuszczowej, wysokiego BMI czy intensywnego wzrostu masy ciała jako kluczowych czynników rozwoju insulinooporności w okresie pourodzeniowego skoku wzrastania. Wnioski Wyższe stężenia glukozy i insuliny na czczo oraz wyższe wartości wskaźników insulinooporności u dzieci urodzonych z SGA świadczyć mogą o tym, że zaburzenia przemian węglowodanowych, prowadzące do cukrzycy typu 2 z predyspozycją w wieku dorosłym, rozpoczynają się już w okresie przedpokwitaniowym. Mierzone wskaźniki przemian węglowodanowych nie różniły się istotnie u dzieci z SGA z pourodzeniowym skokiem wzrastania i bez takiego skoku. Nie wydaje się zatem, aby dzieci urodzone z SGA, które nadganiają wy- 49

Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 11/2012;1(38):43-52 sokość swoich zdrowych rówieśników, zagrożone były większym ryzykiem zaburzeń przemian węglowodanowych prowadzących do cukrzycy typu 2 niż niskie dzieci z SGA. Wymaga to jednak rozszerzenia badań, zwłaszcza w kontekście wskaźnika BMI. PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Hales C.N., Barker D.J., Clark P.M. et al.: Fetal and infant growth and impaired glucose tolerance at age 64. Br. Med. J., 1991:303, 1019-1022. [2] Phipps K., Barker D.J., Hales C.N. et al.: Fetal growth and impaired glucose tolerance in men and women. Diabetologia, 1993:36, 225-228. [3] Robinson S., Walton R.J., Clark P.M. et al.: The relation of fetal growth to plasma glucose in young men. Diabetologia, 1992:35, 444-446. [4] Barker D.J., Hales C.N., Fall C.H. et al.: Type 2 (non-insulindependent) diabetes mellitus, hypertension and hyperlipidaemia (syndrom X) relation to reduced fetal growth. Diabetologia, 1993:36, 62-67. [5] Barker D.J., Osmond C., Golding J. et al.: Growth in utero, blood pressure in childhood and adult life, and mortality from cardiovascular disease. Br. Med. J., 1989:298, 564-567. [6] Phillips D.I., Barker D.J., Hales C.N. et al.: Thinness at birth and insulin resistance in adult life. Diabetologia, 1994:37, 150-154. [7] Gluckman P.D., Hanson M.A.: The consequences of being born small an adaptive perspective. Horm. Res., 2006:65, 5-14. [8] Martin J.A., Hamilton B.E., Ventura S.J. et al.: Birth: final data for 2000. Natl. Vital. Stat. Rep., 2002:50, 1-102. [9] Barker D.J.: Fetal programming of coronary heart disease. Trends Endocrinol. Metab., 2002:13, 364-368. [10] Ozanne S.E., Hales C.N.: Early programming of glucose-insulin metabolism. Trends Endocrinol. Metab., 2002:13, 364-368. [11] Valdez R., Athens M.A., Thompson G.H. et al.: Birthweight and adult health outcomes in a biethnic population in the USA. Diabetologia, 1994:37, 624-631. [12] McKeique P.M., Lithell H.O., Leon D.A.: Glucose tolerance and resistance to insulin stimulated glucose uptake in men aged 70 years in relation to size at birth. Diabetologia, 1998:41, 1133-1138. [13] Murtaugh M.A., Jacobs D.R., Moran A. et al.: Relation of birth weight to fasting insulin, insulin resistance and body size in adolescence. Diabetes Care, 2003:26, 187-193. [14] Leger J., Levy-Marchal C., Bloch J. et al.: Reduced final height and indications for early development of insulin resistance in 20 year old population born small for gestational age. Br. Med. J., 1997:315, 341-347. [15] Whincup P.H., Cook D.G., Adshead F. et al.: Childhood size is more strongly related than size at birth to glucose and insulin levels in 10-11-year - old children. Diabetologia, 1997:40, 319-326. [16] Duollo A.G.: Regulation of fat storage via suppressed thermogenesis: a thrifty Phenotype that predisposes individuals with catch up growth to insulin resistance and obesity. Horm. Res., 2006:65, 90-97. [17] Soto N., Bazaes R.A., Pena W. et al.: Insulin sensitivity and secretion are related to catch up growth in small for gestational-age infants at age 1 year: results from a prospective cohort. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003:88, 3645-3650. [18] Cianfarani S., Maiorana A., Geremia C. et al.: Blood glucose concentrations are reduced in children born small for gestational age (SGA), and thyroid stimulating hormone levels are increased in SGA with blunted postnatal catch-up growth. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003:88, 2699-2705. [19] Wang X., Cui Y., Tong X. et al.: Glucose and lipidd metabolism in small for gestational age infants at 72 hours of age. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2007:92, 681-684. [20] Dyer J.S., Rosenfeld C.R., Rice J. et al.: Insulin resistance in hispanic largefor-gestational-age neonates at birth. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2007:92, 3836-3843. [21] Tappy L.: Adiposity in children born small for gestational age. Int. J. Obes. (Lond)., 2006:30 (Suppl 4), S36-40. [22] Harder T., Rodekamp E., Schellong K. et al.: Birth weight and subsequent risk of type 2 diabetes: a meta-analysis. Am. J. Epidemiol., 2007:165, 849-857. [23] Saenger P., Czernichow P., Hughes I. et al.: Small for gestational age: short stature and beyond. Endocr. Rev., 2007:28, 219-251. [24] Ekelund U., Ong K.K., Linné Y.et al.: Association of weight gain in infancy and early chilhood with metabolic risk in young adults. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2007:92, 98-103. [25] Mohn A., Chiavaroli V., Cerruto M. et al.: Increased oxidative stress in prepubertal children born small for gestational age. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2007:92, 1372-1378. [26] Amador-Licona N., Martinez-Cordero C., Guizar-Mendoza J.M. et al.: Catch up growth in infants born small for gestational-age a longitudinal study. J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 2007:20, 379-386. [27] Jaquet D., Leger J., Levy-Marchal C. et al.: Low birth weight: effect on insulin sensitivity and lipid metabolism. Horm. Res., 2003:59, 1-6. [28] Barker D.J. Fetal programming of coronary heart disease. Trends in Endocrinology and Metabolism, 2002:13, 364-368. 50

[29] Simmons R.A., Gounis A.S., Bangalore S.A. et al.: Intrauterine growth Retardation fetal glucose transport is diminished in lung but spared in brain. Pediatr. Res., 1985:31, 59-63. [30] Simmons R.A., Flozak A.S., Ogata E.S.: The efect of insulin and insulin - like growth factor 1 on glucose transport in normal and small for gestational age fetal rats. Endocrinology, 1993:133, 1361-1368. [31] Hattersley A.T., Beards F., Ballantyne E. et al.: Mutation in the glucokinase gene of the fetus result in reduced birth weight. Nat. Genet., 1999:21, 262-263. [32] Ibanez L., Ong K., Potau N. et al.: Insulin gene variable number of tandem repeat genotype and low birth weight, precocious pubarche, and hyperinsulinism sequence. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001:86, 5788-5792. [33] Arends N., Johnston L., Hokken-Koelega A. et al.: Polymorphism in the IGF-1 gene: clinical relevance for short children born small for gestational age (SGA). J. Clin. Endocrinol. Metab., 2002:87, 2720-2724. [34] Meirhaeghe A., Boreham C.A.G., Murray L.J. et al.: A possible role for PPARG Pro12Ala polymorphism in preterm birth. Diabetes, 2007:56, 494-498. [35] Kubaszek A., Markkanen A., Eriksson J.G. et al.: The association of the K121Q polymorphism of the plasma cell glycoprotein-1 gene with type 2 diabetes and hypertension depends on size at birth. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004:89, 2044-2047. [36] Ravelli G.P., Stein Z.A., Susser M.W.: Obesity in young men after famine exposure in utero and early infancy. New. Engl. J. Med., 1976:295, 349-353. [37] Hofman P.L., Cutfield W.S., Robinson E.M.: Insulin resistance in short children with intrauterine growth retardation. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997:82, 402-406. [38] Tenhola S., Halonen P., Jaskelainen J. et al.: Serum markers of GH and insulin action in 12-year-old children born small for gestational age. Eur. J. Endocrinol., 2005:152, 335-340. [39] Kajantie E., Fall C.H.D., Seppala M. et al.: Serum insulinlike growth factor (IGF)-I and IGF-binding protein-1 in eldery people: relationships with cardiovascular risk factors, body composition, size at birth, and childhood growth. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003:88, 1059-1065. [40] Bazaes R.A., Alegria A., Pittaluga E. et al.: Determination of insulin sensitivity and secretion in very-low-birth-weight children. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004:89, 1267-1272. [41] Marinos E., Betts P., Jackson D.M. et al.: Fetal programming of body dimensions and percentage body fat measured in prepubertal children with a 4-component model of body composition, dual-energy X-ray absorptiometry, deuterium dilution, densitometry,and skinfold thicknesses. Am. J. Clin. Nutr., 2007:86, 618-624. [42] Dabelea D., Pettitt D.J., Hanson R.L. et al.: Birth weight, type 2 diabetes, and Insulin resistance in Pima Indian children and young adults. Diabetes Care, 1999:22, 944-950. [43] Bavdekar A., Yajnik C.S., Fall C.H.D. et al.: Insulin resistance syndrome in 8-year-old Indian children. Small et birth, big at 8 years, or both? Diabetes, 1999:48, 2422-2429. [44] Veening M.A., Van Weissenbruch M.M., Delemarre-van de Waal H.A.: Glucose tolerance, insulin sensitivity, and insulin secretion in children born small for gestational age. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2002:87,4657-4661. [45] Chiarelli F., Di Ricco L., Mohn A. et al.: Insulin resistance in short children with intrauterine growth retardation. Acta. Paediatr., 1999: 428 Suppl, 62-65. [46] Radetti G., Renzullo L., Gottardi E. et al.: Altered thyroid and adrenal function in children born at term and preterm, small for gestational age. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004:89, 6320-6324. 51