Patomorfologia wykład 23. Patomorfologia. cukrzyca - patogeneza. cukrzyca. cukrzyca patogeneza i histopatologia cukrzycy.

Transkrypt

1 Patomorfologia wykład 23 Patomorfologia Wykład 23 patogeneza i histopatologia cukrzycy Patologia wybranych chorób układu nerwowego (zakażenia wirusowe OUN, encefalopatie gąbczaste, pierwotne choroby mieliny i choroby zwyrodnieniowe układu nerwowego) prof hab. n. med. Andrzej Marszałek - patogeneza pobudzenie GLUT2 przez glukozę szybki wyrzut insuliny, a jeśli bodziec będzie działał dłużej to także syntezę de novo hormony jelitowe, aminokwasy (arginina i leucyna) oraz sulfonyureaza wydzielanie insuliny, lecz nie syntezę kinaza MAP: - wzrost komórki - proliferacja - ekspresja genów Kinaza PI-3K: - synteza lipidów - synteza białek - synteza glikogenu - przeżycie komórki - proliferacja jest przewlekłą chorobą przebiegającą z zaburzeniem metabolizmu cukrów, tłuszczów oraz białek nieprawidłowa utylizacja glukozy hiperglikemia obecnie choruje ok. 3% populacji świata heterogenna grupa chorób cecha wspólna hiperglikemia niezależnie od podłoża, powikłania odległe we wszystkich typach cukrzycy są podobne i obejmują zmiany głównie w obrębie naczyń, nerek, oczu i nerwów, zmiany rozwijające się jako powikłania są główną przyczyną umieralności w przebiegu cukrzycy jest wywołana: A) zaburzeniem układu "komórki wyspowe - insulina" (postać pierwotna) typu 1 - IDDM typu 2 - NIDDM defekty genetyczne czynności komórek beta (tu też typ tzw. MODY) chr 2 HNF 4α (MODY 1) chr 7 glukokinaza (MODY 2) chr 12 HNF 1α (MODY 3) IPF 1 (MODY 4) HNF 1β (MODY 5) Neuro D1 (MODY 6) DNA mitochondrialne inne 1

2 B) jako choroba wtórna do zniszczenia (uszkodzenia) komórek wyspowych zapalenie trzustki, nowotwory, leki, hemochromatoza, nabyte i wrodzone endokrynopatie, zabiegi chirurgiczne 1. zakażenia: wrodzona różyczka, CMV 2. endokrynopatie: guzy nadnerczy, przysadki 3. leki: glukortykosterydy, hormony tarczycy 4. inne choroby genetyczne (z. Downa, z. Turnera) 5. ciężarnych częstość występowania: typ 1 ok. 10% przypadków typ 2 ok. 80% przypadków typ 3 poniżej 5% przypadków ponad 50% pacjentów ma powyżej 55 lat Typ 1 (IDDM) Klinicznie < 20 r.ż. masa ciała N poziom insuliny p-ciała przeciw kom. wysp kwasica ketonowa (często) Genetyka 50% współwystępowania u bliźniąt HLA-D Patogeneza autoagresja głęboki brak insuliny Komórki wyspowe insulitis (wcześnie) zanik + włóknienie utrata kom. β Typ 2 (NIDDM) > 30 r.ż. otyłość N/ poziom insuliny brak p-ciał przeciw kom. wysp kwasica ketonowa (rzadko) % współwystępowania u bliźniąt HLA - bez związku oporność na insulinę względny brak insuliny brak insulitis ogniskowo zanik + złogi amyloidu mierna utrata kom. β - patogeneza insulina jako czynnik anaboliczny powoduje: przezbłonowy transport glukozy i aminokwasów tworzenie glikogenu w wątrobie i mięśniach szkieletowych konwersję glukozy do trójglicerydów syntezę kwasów nukleinowych syntezę białek lecz głównie powoduje wzrost transportu glukozy do komórek (mięśnie szkieletowe, mięsień sercowy, fibroblasty, komórki tłuszczowe - łącznie ok. 2/3 masy ciała) typu 1 (IDDM) częściej w Północnej Europie u 6% dzieci przy I o pokrewieństwa u bliźniąt jednojajowych współwystępowanie ok. 70% (0-35 r.ż.) przynajmniej jeden z genów "skłonności" do IDDM związany jest z II klasą antygenów MHC chr 6p21 (HLA-D) ok. 95% chorych ma HLA-DR3 lub HLA-DR4 nieprawidłowa odpowiedź na autoantygeny objawy występują gwałtownie, wówczas, gdy ponad 90% komórek β zostanie zniszczona (zwykle trwa kilka lat) typu 1 (IDDM) wykładniki autoagresji: insulitis - głównie limfocyty T CD8+, ale też CD4+ (T H 1) oraz makrofagi ekspresji MHC I oraz zaburzona ekspresja MHC II (rola IFN-γ) TNF i IL % pacjentów ma autoprzeciwciała przeciw antygenom wyspowym GAD - glutamic acid decarboxylase; IA-2 - islet autoantigen/tyrosine phosphatase; insulina; Gangliozydy 10% pacjentów z IDDM ma też: chorobę Graves-Bazedowa, chorobę Addisona, zapalenie tarczycy 2

3 typu 1 (IDDM) patogeneza IDDM czynniki środowiskowe dzieci fińskie mają 60-70x wyższe ryzyko choroby niż dzieci koreańskie 3x wzrost zachorowań wśród dzieci poniżej 15 r.ż w stanach północno-wschodnich USA (od lat 60-tych XX w), podobnie dzieci emigrantów do USA wirusy: coxackie, świnki, CMV, różyczki, mononukleozy zakaźnej inne: picie mleka krowiego przed 4 m.ż. 1,5x trucizny chemiczne (streptozocyna, aloxan, pentamidyna) PREDYSPOZYCJE GENETYCZNE Geny związane z HLA (MHC II) 6p21 (HLA-D) oraz inne (m.in. Insulina, CTLA-4) (łącznie ok. 20 lokalizacji) odpowiedź immunologiczna przeciw normalnym komórkom β i/lub odpowiedź immunologiczna przeciw zmienionym komórkom β ATAK AUTOIMMUNOLOGICZNY zniszczenie komórek β IDDM CZYNNIKI ŚRODOWISKOWE zakażenia wirusowe (mimikra) i/lub uszkodzenie komórek β typu 2 (NIDDM) etiologia stale? styl życia (otyłość) u bliźniąt jednojajowych współwystępowanie ok % 20-40% występowania u krewnych Io (w populacji, 5-7%) nie jest związana z HLA wynika z wielu nakładających się defektów genetycznych lub ich polimorfizmu podstawowe zaburzenie jest związane z: wydzielaniem insuliny przez komórki β obniżoną odpowiedzią tkanek obwodowych na insulinę typu 2 (NIDDM) początkowo poziomy insuliny są prawidłowe, lecz jest brak tzw. wydzielania oscylacyjnego oraz występuje nieprawidłowa tzw. szybka reakcja na poziom glikemii później występuje obniżenie poziomu insuliny, lecz nie obserwuje się zmian nieodwracalnych w komórkach β brak wykładników autoagresji lub zakażeń wirusowych przyspieszone starzenie się komórek somatycznych? wyczerpanie komórek β typu 2 (NIDDM) oporność na insulinę (zjawisko złożone): liczby receptorów na insulinę nieprawidłowe przekazywanie sygnału syntezy białek GLUT (mięśnie szkieletowe i komórki tłuszczowe) ostatecznie 1) niemożność zużycia glukozy 2) przedłużająca się hipeglikemia 3) przedłużająca się stymulacja komórek β otyłość 80% otyłych amylina polipeptyd z 37 aminokwasów, normalnie produkowany wraz z insuliną i razem z nią wydzielany z ziarnistości wydzielniczych u pacjentów z NIDDM jest odkładany w pobliżu komórek β i nabiera cech amyloidu znaczenie? patogeneza NIDDM PREDYSPOZYCJE GENETYCZNE mnogie defekty genetyczne pierwotne uszkodzenie komórek β (zaburzone wydzielanie insuliny) HYPERGLIKEMIA wyczerpanie komórek β NIDDM środowisko otyłość obwodowa oporność na insulinę (niewystarczająca utylizacja glukozy) 3

4 MODY genetyczne zaburzenia czynności komórek β klinicznie może przebiegać jak IDDM lub NIDDM heterogenna grupa zaburzenie wydzielania przez komórki β bez ich uszkodzenia cechy typowe: dziedziczenie autosomalne dominujące (duża penetracja) początek zwykle < 25 r.ż. nieprawidłowa czynność komórek β + prawidłowa masa ciała + brak przeciwciał "GAD" + brak oporności na insulinę wynikają głównie z hyperglikemii mikroangiopatie, retinopatia, nefropatia, neuropatia nieenzymatyczna glikozylacja wysokie poziomy glikemii zasady Schiffa (godziny) produkt Amadori (dni) AGE (advanced glycosylation end products) (tygodnie) właściwości AGE: chemiczne: wiązanie podobnych białek (np. kolagen) "wyłapywanie" nieglikozylowanych" białek (np. LDL, Ig, dopełniacz) oporność na proteolizę wywoływanie utleniania tłuszczów unieczynnianie tlenku azotu wiązanie do kwasów nukleinowych biologiczne: produkcji wolnych rodników, aktywacja NF-κB wiązanie się do rec. dla AGE (makrofagi, kom. mezenchymalne m.in. mezangium, śródbłonek) wywoływanie: migracji monocytów; wydzielanie czynników wzrostu i cytokin; wzrost przepuszczalności naczyń; aktywność "prokoagulacyjna"; wzmożona proliferacja komórek; wzmaganie produkcji ECM białka związane z AGE są oporne na proteolizę hyperglikemia wewnątrzkomórkowa i powstawanie "poli-oli" wysokie poziomy glikemii hyeprglikemia wewnątrzkomórkowa (nerwy, nerki, naczynia krwionośne, soczewka oka) powstawanie sorbitolu i fruktozy obrzęk komórek ponadto sorbitol uszkadza pompy jonowe kom. Schwanna, pericyty, włośniczki nerkowe aktywacja białkowej kinazy C (PKC): Ca++ DAG PKC hiperglikemia (wewnątrzkomórkowa) DAG (de novo) efekty biologiczne: produkcji VEGF aktywności endoteliny 1 (skurcz naczyń) aktywności enos produkcji TGF-β ECM produkcji PAI-1 produkcji cytokin prozpalnych trzustka: wysp trzustkowych insulitis degranulacja komórek β (IDDM) nieznaczna masy wysp; amyloid (NIDDM) przerost wysp - noworodki matek z hiperglikemią 4

5 naczynia makroangiopatia przyspieszona miażdżyca zawały serca (K:M = 1:1) zgorzel stopy (stopa cukrzycowa) - 100x niż w ogólnej populacji szkliwienie tętniczek nadciśnienie mikroangiopatie: pogrubienie błon podstawnych (np. skóra, mięśnie szkieletowe, siatkówka, kłębki nerkowe, rdzeń nerki) przepuszczalność ściany naczyniowej Nefropatia cukrzycowa -zmiany morfologiczne Wyróżnia się trzy rodzaje zmian: 1) Zmiany w kłębuszkach nerkowych ( glomerulopatia): - pogrubienie błon podstawnych -rozlane stwardnienie międzywłośniczkowe ( glomerulosclerosis intercapillaris diffusa) -guzkowe stwardnienie międzywłosniczkowe (glomerulosclerosis intercapillaris nodularis, z. Kimmelstiela- Wilsona) 2) Zmiany naczyniowe ( arteriolosclerosis) 3) Odmiedniczkowe zapalenie nerek ( pyelonephritis) z martwicą brodawek nerkowych nefropatia cukrzycowa główna przyczyna zgonów (???) zmiany kłębkowe (zespół Kimmelstiel-Wilsona) arteriolosclerosis pyelonephritis + martwica brodawek zmiany oczne retinopatia zaćma jaskra neuropatie najczęściej jako symetryczna polineuropatia obwodowa 5