PRACE ORYGINALNE. Celem przeprowadzonych badañ

Transkrypt

1 PRACE ORYGINALNE Dariusz AKSAMIT Katarzyna JANDA Marek KU NIEWSKI Marcin KRZANOWSKI Ewa IGNACAK Alina BÊTKOWSKA-PROKOP Eve CHOWANIEC W³adys³aw SU OWICZ Ocena wp³ywu rodzaju stosowanego leczenia immunosupresyjnego na stê enia homocysteiny u pacjentów po przeszczepieniu nerki w trakcie dwurocznej obserwacji Evaluation of immunosuppressive treatment on homocystein levels in patients after kidney transplantation during a year observation period Katedra i Klinika Nefrologii, Uniwersytet Jagielloñski Collegium Medicum, Kraków Kierownik: Prof. dr hab. W³adys³aw Su³owicz Dodatkowe s³owa kluczowe: przeszczep nerki homocysteina leczenie immunosupresyjne opóÿniona funkcja przeszczepu Additional key words: kidney transplantation homocystein immunosuppressive therapy delayed graft function Adres do korespondencji: Dr med. Katarzyna Janda Katedra i Klinika Nefrologii UJ CM Kraków, ul. Kopernika 15c Celem przeprowadzonych badañ by³a ocena wp³ywu stosowanej immunosupresji cyklosporyny A (CsA) vs. tacrolimus (Tac) na odleg³e stê enia homocysteiny (Hcy) u pacjentów po zabiegu przeszczepienia nerki (). Materia³ i metodyka: Badaniem objêto 51 chorych (17K, 34M) w wieku od 15 do 6 lat (œrednio 38,1 lat) po przeszczepieniu nerki ze zw³ok. Czas obserwacji wynosi³ œrednio 1, miesi¹ce (od 6 do 4 miesiêcy). ¹czny czas obserwacji wynosi³ osobo-lat. Wszyscy chorzy przed byli leczeni nerkozastêpczo w programie hemodializ (HD) - 46 osób lub dializ otrzewnowych (DO) - 5 osób. Œredni czas leczenia nerkozastêpczego przed zabiegiem wynosi³ 38,4 miesiêcy (zakres 5-16 miesiêcy). Po zabiegu chorzy otrzymywali leczenie immunosupresyjne wed³ug nastêpuj¹cych schematów: prednizon (P) + CsA + azatiopryna (AZA)- 1 osób; P + CsA + mykofenolan mofetylu (MMF) - 6 osób; P + Tac + MMF - 11 osób; P + Tac + AZA - osoby. Oznaczenie Hcy by³o wykonane metod¹ chromatografii cieczowej wysokociœnieniowej HPLC. Stê enie kreatyniny w surowicy oznaczano przy u yciu analizatora Hitachi 17. Klirens kreatyniny wyliczano u ywaj¹c wzoru Cockcrofta-Gaulta. Krew do badañ by³a pobierana u pacjentów bezpoœrednio przed oraz po 3, 6,, 1, 15, 18, 1 i 4 miesi¹cach. Wyniki: U badanych chorych (56,%) po zabiegu obserwowano wyst¹pienie opóÿnionej funkcji przeszczepu (delayed graft function-dgf). Pacjenci do powrotu funkcji nerki przeszczepionej wymagali wykonania od 4 do 8 HD (œrednio 14). Koniecznoœæ wykonywania zabiegów HD u pacjentów po KTx nie wp³ywa³a na stê enia homocysteiny w kolejnych okresach obserwacji. Stê enia Hcy w kolejnych badaniach pomiêdzy chorymi wymagaj¹cymi HD po ( pacjentów) i nie wymagaj¹cymi HD ( pacjentów) nie ró ni³y siê The aim of the study was to evaluate the influence of the type of prescribed immunosuppression: cyclosporine A (CsA) vs. tacrolimus (Tac) on remote homocystein levels in patients (pts) after kidney transplantation (). Patients and methods: The study included 51 pts (17 F, 34 M) aged 15 to 6 years (mean 38.1) after cadaver. The mean observation period equaled 1. months (6-4); while total observation period was person/years. Before, 46 pts were treated with maintenance hemodialysis (HD), while 5 by peritoneal dialysis (PD). After, patients had immunosuppression prescribed according to the following schemes: prednisone (P) + CsA + azathioprine (AZA) - 1 pts; P + CsA + mycophenolate mofetil (MMF) - 6 pts; P + Tac + MMF - 11 pts; and P + Tac + AZA - pts. Hcy level was measured using high performance liquid chromatography (HPLC). Serum creatinine level was measured by standard method using the Hitachi 17 analyzer. Creatinine clearance was calculated based on the Cockcroft-Gault formula. Patient's blood was drawn before and 3, 6,, 1, 15, 18, 1 and 4 months post procedure. Results: Delayed graft function (DGF) after was diagnosed in pts (56.%) and this group required from 4 to 8 HD sessions (mean 14 sessions). Hcy level did not significantly differ between pts requiring ( pts) and not requiring ( pts) HD treatment after. It was also noted that the number of performed HD sessions did not significantly correlate with Hcy levels 4 months after (R =.4, p=.81). No relationship was found (non-parametric Spearman test) between the drop in Hcy level 3 months after as compare with value before and ischemia time (R=., p=.4), number of compatible HLA A and B (R=.7, p=.63), and DR antigens (R=., p=.51). Decrease in Hcy level (before and 4 months after Przegl¹d Lekarski 1 / 6 /

2 istotnie. Równie liczba wykonanych HD nie korelowa³a znamiennie ze stê eniami Hcy w badaniu po 4 miesi¹cach od KTx (R =,4; p =,81). W analizie korelacji nieparametrycznej Spearmana nie stwierdzono zwi¹zku pomiêdzy spadkiem stê enia Hcy 3 miesi¹ce po w stosunku do wartoœci przed zabiegiem a czasem niedokrwienia (R=,; p=,4), liczb¹ zgodnych antygenów HLA A i B (R=,7; p=,63) oraz DR (R=,; p=,51) jak równie wszystkich zgodnych antygenów HLA (R=,; p=,46). Równie spadek stê enia Hcy 4 miesi¹ce po w porównaniu z wartoœciami przed zabiegiem nie pozostawa³ w znamiennej statystycznie zale noœci z powy szymi zmiennymi (odpowiednio R=-,14, p=,4; R=,6, p=,73; R=,1, p=,45; R=,11, p=,5). Nie stwierdzono zale noœci pomiêdzy spadkiem stê enia Hcy a stosowanym leczeniem immunosupresyjnym. Porównuj¹c chorych otrzymuj¹cych CsA vs. Tac 3 miesi¹ce po nie wykazano istotnych ró nic w spadku stê enia Hcy (p=,18). Pomimo du ych ró nic w zakresie spadku stê enia Hcy (CsA vs. Tac) 4 miesi¹ce po zabiegu w stosunku do wartoœci przed (odpowiednio o 7% i 57,6%) nie uzyska³y one znamiennoœci statystycznej (p=,13). W teœcie Manna-Whitney'a ró nica klirensów kreatyniny pomiêdzy grupami chorych otrzymuj¹cych CsA vs. Tac w odleg³ym okresie po (po 4 miesi¹cach) nie osi¹gnê³a znamiennoœci statystycznej (p=,13). Pacjenci leczeni Tac osi¹gnêli klirens kreatyniny wy szy od otrzymuj¹cych CsA o 5%. Stê enia kreatyniny nie ró ni³y siê znamiennie pomiêdzy tymi grupami (p=,65). Wnioski: Wystêpowanie opóÿnionej funkcji przeszczepu a tak e rodzaj stosowanej immunosupresji nie wp³ywaj¹ na odleg³e stê enia Hcy u chorych po. Wydaje siê, e g³ównym predyktorem wp³ywaj¹cym na wielkoœæ homocysteinemii w tej grupie chorych jest stopieñ wydolnoœci przeszczepionej nerki. ) did not significantly correlate with the above parameters, respectively: R=-.14, p=.4; R=.6, p=.73; R=.1, p=.45; R=.11, p=.5. Decrease in Hcy level (before and 3 months after) did not differ significantly when compared to pts receiving immunosuppressive therapy CsA vs. Tac (p=.18). Even though notable differences were observed in the drop in Hcy level (immunosuppressive treatment scheme CsA vs. Tac) in measurements before and 4 months post (respectively: 7% and 57.6%), no statistical significance was noted (p=.13). Using the Mann- Whitneys' Test, no statistical significance was noted (p=.13) when comparing differences in creatinine clearance between the group of pts receiving CsA and Tac 4 months after. Patients treated with Tac achieved a higher creatinine clearance by 16.5% when compared with those receiving CsA. No significant differences were observed between these two groups (p=.65) when serum creatinine levels were evaluated. Conclusions: Incidence of DGF, as well as prescribed immunosuppressive therapy does not have an influence on remote Hcy levels in pts after. Graft function seems to be the main predictor that influences Hcy levels after in this group of pts. Wstêp U wiêkszoœci chorych z przewlek³¹ chorob¹ nerek (PChN) stwierdza siê podwy - szone stê enie homocysteiny (Hcy) w surowicy. Koreluje ono dodatnio ze stopniem upoœledzenia funkcji nerek mierzonej stê- eniem kreatyniny, cystatyny C czy klirensem kreatyniny. Najwy sze wartoœci obserwuje siê w grupie chorych w stadium 5 PChN [11, 4]. Szybko postêpuj¹ca mia d yca stanowi g³ówny powód chorobowoœci i œmiertelnoœci w tej populacji pacjentów [6]. Objawia siê ona ju w okresie przeddializacyjnym jako upoœledzenie wazodilatacyjnej funkcji endotelium []. Jedn¹ z przyczyn rozwoju mia d ycy jest hiperhomocysteinemia, któr¹ stwierdza siê u wiêkszoœci tej populacji chorych [4]. Szczególn¹ grupê chorych stanowi¹ pacjenci po zabiegu przeszczepienia nerki (). Na progresjê mia d ycy w grupie chorych po ma wp³yw stosowane leczenie immunosupresyjne. Doniesienia dotycz¹ce wp³ywu rodzaju stosowanej terapii immunosupresyjnej na homocysteinemiê po w dostêpnym piœmiennictwie s¹ niejednoznaczne. Nouri-Majalan i wsp. [1] stwierdzili dodatni¹ korelacjê pomiêdzy stê eniem Hcy a stê eniem cyklosporyny A (CsA), kreatyniny oraz BMI (body mass index). Nie wykazali natomiast zale noœci od wieku, p³ci i czasokresu funkcjonowania nerki przeszczepionej. W modelu analizy wieloczynnikowej jedynie stê enie CsA oraz BMI by³y niezale nymi czynnikami predykcyjnymi dla stê enia Hcy. Wysokie stê enia Hcy czêœciej wystêpowa³y w grupie chorych otrzymuj¹cych mykofenolan mofetilu (MMF) w porównaniu do chorych otrzymuj¹cych azatioprynê (AZA). Z kolei badania in vitro nie potwierdzaj¹ wp³ywu CsA na nasilenie hiperhomocysteinemii. Ignatescu i wsp. [14] badaj¹c komórki nab³onkowe cewek proksymalnych nerki, bêd¹ce wa nym miejscem przemian Hcy, nie stwierdzili adnego wp³ywu tego leku (podawanego w ró nych dawkach) na jej metabolizm. Celem przeprowadzonych badañ by³a ocena wp³ywu stosowanej immunosupresji, tj. CsA i takrolimusu (Tac) na odleg³e stê enia Hcy u pacjentów po. Materia³ i metodyka Badaniem objêto 51 chorych (17K, 34M) w wieku od 15 do 6 lat (œrednio 38,1 lat) po KTx ze zw³ok. Czas obserwacji wynosi³ œrednio 1, miesi¹ca (od 6 do 4 miesiêcy). ¹czny czas obserwacji wynosi³ osobo-lat. Wszyscy chorzy przed KTx byli leczeni nerkozastêpczo w tym, w programie hemodializ (HD) - 46 osób i dializ otrzewnowych (DO) - 5 osób. Œredni czas leczenia nerkozastêpczego przed zabiegiem wynosi³ 38,4 miesiêcy (zakres 5-16 miesiêcy). antygenowa biorcy z dawc¹ w zakresie antygenów HLA A, B oraz DR wynosi³a od 1 do 4 antygenów (œrednio ). Ca³kowity czas niedokrwienia nerki przeszczepionej wynosi³ od 3 do 3 godzin (œrednio 15,7). Po zabiegu chorzy otrzymywali leczenie immunosupresyjne wed³ug nastêpuj¹cych schematów: prednizon (P) + CsA + AZA- 1 osób, P + CsA + MMF- 6 osób, P + Tac + MMF- 11 osób, P + Tac + AZA - osoby. U pacjentów leczonych schematem P + CsA + AZA, w trakcie obserwacji AZA zmieniono na MMF (œrednio po 16 miesi¹cach), natomiast u jednego chorego otrzymuj¹cego P + CsA + MMF, po 16 miesi¹cach w³¹czono schemat P + rapamycyna (RAPA). Oznaczenie Hcy by³o wykonane metod¹ chromatografii cieczowej wysokociœnieniowej HPLC (chromatograf cieczowy z detekcj¹ fluorescencyjn¹ serii HP-11 firmy Hewlett-Packard). Stê enie kreatyniny w surowicy oznaczano przy u yciu analizatora Hitachi 17. Klirens kreatyniny wyliczano u ywaj¹c wzoru Cockcrofta-Gaulta. Krew do badañ by³a pobierana u pacjentów bezpoœrednio przed oraz po 3, 6,, 1, 15, 18, 1 i 4 miesi¹cach. Udzia³ pacjentów w badaniu by³ dobrowolny i odbywa³ siê po uzyskaniu pisemnej zgody. Projekt badawczy posiada³ wymagan¹ zgodê Komisji Biotycznej Uniwersytetu Jagielloñskiego. Analiza statystyczna. W statystyce opisowej podano, zale nie od rozk³adu zmiennych, œredni¹ ± odchylenie standardowe (SD) lub medianê (dolny-górny kwartyl) oraz minimum-maksimum. Normalnoœæ rozk³adu zmiennych badano testem Shapiro-Wilka. Ze wzglêdu na ró ny od normalnego rozk³ad wielu analizowanych zmiennych do badania korelacji zastosowano wspó³czynnik Spearmana. Ze wzglêdu na brak rozk³adu normalnego (p<,5 w teœcie Shapiro-Wilka we wszystkich badaniach) w analizie wykorzystano testy nieparametryczne. Wyniki W tabeli II przedstawiono œrednie stê- enia Hcy po w analizowanych okresach. Zmiany stê eñ kreatyniny w kolejnych badaniach przedstawiono w tabeli III. W tabeli IV przedstawiono zmiany klirensów kreatyniny w kolejnych okresach obserwacji. U badanych chorych (56,%) po obserwowano wyst¹pienie opóÿnionej funkcji przeszczepu. Pacjenci do powrotu funkcji nerki przeszczepionej wymagali wykonania od 4 do 8 HD (œrednio 14). Koniecznoœæ wykonywania zabiegów HD u pacjentów po KTx nie wp³ywa³a na stê enia Hcy w kolejnych okresach obserwacji. Stê enia Hcy w kolejnych badaniach pomiêdzy cho Przegl¹d Lekarski 1 / 6 / 11 D. Aksamit i wsp.

3 Tabela I Wiek, czas dializowania, czas niedokrwienia oraz zgodnoœæ antygenowa w ca³ej badanej populacji chorych. Age, duration of dialysis, ischemia time and HLA mismatch in the studied group of patients. ± SD min-max Wiek (lata) 38,1±1, 15,6-6,1 3, Czas dializowania (m-ce) 38,43±7,61 5,-16, 31, Czas niedokrwienia (godz.) 15,7±5,4 3,-3, AB (iloœæ) 1,1±,74,-3, 1, DR (iloœæ) 1,±,41,-, 1, razem (iloœæ),±,83 1,-4,, Tabela II Stê enia Hcy w kolejnych badaniach w ocenianej grupie pacjentów. Mean Hcy concentrations in the studied group of patients. Lp. Okres badania Œrednie stê enie homocysteiny ( m mol/l) (wartoœæ referencyjna: -15) C a³a grupa (n=51) K obiety (n=17) Mê czyÿni (n=34) 6, 4 4, 3 7, , , 8 18, Tabela III Stê enia kreatyniny w kolejnych okresach badania. Mean creatinine concentrations in the subsequent examinations. Lp. Stê enia kreatyniny ( m mol/l) (wartoœæ referencyjna 44-8) ± SD min-max 74,88±15,8 1,-11, 747, 3 15,3±4,37 6,-58, 1, ,±48,65 61,-36, 1, 4 136±38,64 5,-67, 11, ,6±5,38 64, ,±48,85 64,-33, 1, 115,57±36,6 61,-3, 115, ,6±4,1 5,-6, ,58±36,46 56,-37, 18, Tabela IV Klirens kreatyniny w kolejnych okresach badania. Creatinine clearance in the subsequent examinations. L p. Klirens kreatyniny (ml/min) ± SD min-max,4±3,5 5,16-14,3 8, ,47±8,6 8,56-133,7 67, ,77±5,45,64-11,58 7,7 4 76,7±1,15,7-137, 76, ,83±7,7,66-138,6 76,47 78,±,4 1,-113,48 8,5 78,67±3,3 33,88-15,7 78, ,7±5,35 31,38-143,51 81,3 4 8,±31,8 34,7-1,8 85,44 rymi wymagaj¹cymi ( pacjentów) i nie wymagaj¹cymi ( pacjentów) hemodializ po KTx nie ró ni³y siê istotnie (tabela V). Równie liczba wykonanych HD nie korelowa³a znamiennie ze stê eniami Hcy w badaniu po 4 miesi¹cach od (R =,4; p =,81). W analizie korelacji nieparametrycznej Spearmana nie stwierdzono zwi¹zku pomiêdzy spadkiem stê enia Hcy 3 miesi¹ce po w stosunku do wartoœci przed zabiegiem a czasem niedokrwienia (R=,; p=,4), liczb¹ zgodnych antygenów HLA A i B (R=,7; p=,63) oraz DR (R=,; p=,51), jak równie wszystkich zgodnych antygenów HLA (R=,; p=,46). Zmiany stê enia Hcy w trakcie 4 miesiêcznej obserwacji w zale noœci od stosowanej immunosupresji - porównanie grup pacjentów leczonych w schemacie z Tac vs. CsA przedstawiono na rycinie 1. W obserwowanej grupie chorych nie stwierdzono zale noœci pomiêdzy spadkiem stê enia Hcy a stosowanym leczeniem immunosupresyjnym (tabela VI). Spadek stê enia Hcy 3 miesi¹ce po zabiegu w stosunku do wartoœci przed nie ró ni³ siê istotnie pomiêdzy chorymi otrzymuj¹cymi CsA vs. Tac (p=,18) (rycina ). Pomimo du ych ró nic wielkoœci spadku stê enia Hcy (schemat immunosupresyjny z CsA vs. z Tac) 4 miesi¹ce po zabiegu w stosunku do wartoœci przed (odpowiednio o 7% i 57,6%) nie uzyska³y one znamiennoœci statystycznej (p=,13) (rycina 3). W teœcie Manna-Whitney'a ró nica klirensów kreatyniny pomiêdzy grupami chorych otrzymuj¹cych CsA i Tac w odleg³ym okresie po (po 4 miesi¹cach) nie osi¹gnê³a znamiennoœci statystycznej (p=,13) (rycina 4). Nale y jednak zauwa yæ, e grupa pacjentów leczonych Tac mia³a klirens kreatyniny wy szy od otrzymuj¹cej CsA o 5%. Równie stê enia kreatyniny w tym okresie nie ró ni³y siê znamiennie pomiêdzy tymi grupami (p=,65) (rycina 5). Dyskusja Skuteczny zabieg przeszczepienia nerki poprawia jakoœæ ycia pacjentów przez mo liwoœæ rezygnacji z leczenia dializami, nie prowadzi jednak do ca³kowitej normalizacji parametrów zwi¹zanych z funkcj¹ nerek. Wydaje siê, e oceniaj¹c stê enie Hcy u pacjentów po nale y spodziewaæ siê wartoœci porównywalnych do osób z przewlek³¹ niewydolnoœci¹ nerek w³asnych z podobnymi wartoœciami kreatyniny. Bostom i wsp. [5] porównali dwie takie grupy chorych, identyczne pod wzglêdem p³ci, wagi oraz stê enia kreatyniny (œrednio 15,3 mmol/l). Nie stwierdzili adnych ró nic w stê- eniu Hcy w tych grupach chorych (odpowiednio 15, mmol/l po i 14, mmol/l z PChN). Mo na zatem s¹dziæ, e stê enie Hcy jest w decyduj¹cej mierze uwarunkowane funkcj¹ nerek. W grupie chorych po potwierdzono zwi¹zek funkcji przeszczepu i homocysteinemii w wielu badaniach, przeprowadzanych w ró nych okresach od transplantacji [8, 18]. Fonseca i wsp. [13] analizuj¹c chorych (œrednio 58,5 ± 37, miesiêcy po KTx) stwierdzili dodatni¹ korelacjê pomiêdzy stê eniem Hcy i kreatyniny, niezale nie od stosowanej immunosupresji, stanu od ywienia (ocenianym na podstawie BMI, stê enia albumin, bia³ka ca³kowitego, kwasu foliowego, witamin B6 i B1) oraz lipidów. Podobne zale noœci stwierdzili Manrigue i wsp. [18] badaj¹c 13 pacjentów od 3 do 88 miesiêcy po. W badaniu tym na powy sz¹ zale noœæ nie mia³a wp³ywu Przegl¹d Lekarski 1 / 6 /

4 Tabela V Analiza statystyczna ró nic stê eñ Hcy pomiêdzy chorymi wymagaj¹cymi i nie wymagaj¹cymi hemodializ po przeszczepieniu nerki (w teœcie Manna-Whitney'a). Statistical analysis of Hcy differences between patients requiring and not requiring hemodialysis after kidney transplantation (Mann-Whitney test) Spadek stê enia Hcy 3 miesi¹ce po przeszczepieniu U Z poziom p Przed 76, -,8, , -,61,547 µmol/l 4 6 3,,1,841 8,5 -,1, , -,5, ,5 -,1, ,5-1,3, , -,61, CsA+ - Tac+ Rycina Porównanie stê enia Hcy 3 miesi¹ce po przeszczepieniu nerki u chorych leczonych CsA i Tac. Comparison of Hcy concentrations 3 months after in patients treated with CsA and Tac ,5 -,53,53 1 Spadek stê enia Hcy 4 miesi¹ce po przeszczepieniu 1 8 µmol/l CsA+ - Tac+ Rycina 1 Zmiany stê enia Hcy w zale noœci od stosowanej immunosupresji. Differences of Hcy concentrations depending on type of immunosuppressive therapy. Tabela VI Porównanie zmian stê enia kreatyniny i klirensu kreatyniny w grupach chorych leczonych CsA i Tac. Comparison of creatinine concentrations and creatinine clearance changes in the group of patients treated with CsA and TAC. Czasokres badania Stê enie kreatyniny ( m mol/l) TAC CsA p Klirens kreatyniny TAC (ml/min) Przed 74, 714, 1, 11, 6 NS 3 115, 1 15, 73, 3 67, 6 18, , 113, 8 114, 5 NS 8, 7 76, 1 NS 1 15, 7 118, 6 NS 7, 7 77, NS 83, 3 77, 18 15, NS, 76, 1 15, 8 1 NS 5, 3 76, 1 NS 4 14, 1 111, NS 3, 7 8, 4 NS CsA p Rycina 3 Porównanie spadku stê enia homocysteiny 4 miesi¹ce po przeszczepieniu nerki u chorych leczonych CsA i Tac. Comparison of drops of Hcy concentrations 4 months after in patients treated with CsA and Tac. Klirens kreatyniny (ml/min) CsA+ - Tac+ Rycina 4 Porównanie klirensu kreatyniny 4 miesi¹ce po przeszczepieniu nerki u chorych leczonych CsA i Tac. Comparison of creatinine clearance 4 months after in patients treated with CsA and Tac. 6 4 stosowana terapia obni aj¹ca homocysteinemiê, polegaj¹ca na podawaniu doustnie przez 1 miesiêcy wysokich dawek kwasu foliowego (do mg dziennie) i witaminy B1 (do 5 mg dziennie). Natomiast wg Bostoma i wsp. [4] u chorych po z prawid³owym stê eniem kreatyniny (poni ej lub równym 1,5 mg/dl) nie stwierdza siê opisywanej powy ej korelacji. Autorzy badaj¹c 8 pacjentów spe³niaj¹cych te kryteria sugeruj¹, e mo e to byæ zwi¹zane z ma³¹ czu³oœci¹ oznaczania kreatyniny jako wskaÿnika funkcji nerki przeszczepionej, szczególnie u osób z prawid³owymi jej wartoœciami. Uwa- aj¹, e w tej sytuacji bardziej miarodajnym wydaje siê byæ oznaczanie cystatyny C, która lepiej odpowiada funkcji wydalniczej nerki i dla której stwierdzono dodatni¹ korelacjê ze stê eniem Hcy w tej badanej grupie chorych. W niniejszym badaniu hiperhomocysteinemiê przed stwierdzono u 86% chorych. Stê enie Hcy waha³o siê od 1, µmol/l do 18 µmol/l (œrednie w ca³ej grupie wynosi³o 8,5 µmol/l). Najwiêcej osób mia³o wartoœci Hcy w przedziale 15-3 µmol/l (63%). Stê enie kreatyniny ( µmol/l) CsA+ - Tac+ Rycina 5 Porównanie stê eñ kreatyniny 4 miesi¹ce po przeszczepieniu nerki u chorych leczonych CsA i Tac. Comparison of creatinine concentration 4 months after in patients treated with CsA and Tac Przegl¹d Lekarski 1 / 6 / 11 D. Aksamit i wsp.

5 Jednym z wa nych powodów wystêpowania hiperhomocysteinemii u chorych po mo e byæ stosowana immunosupresja. W 16 roku Arnadottir i wsp. [] zasugerowali, e CsA podnosi stê enie Hcy w surowicy. Lek ten mia³ zaburzaæ proces remetylacji Hcy [1,, 1]. Przeprowadzone w nastêpnych latach badania nie da³y jasnej odpowiedzi dotycz¹cej wp³ywu CsA na metabolizm tego aminokwasu. Jurewicz [16] w prospektywnym, randomizowanym 5-letnim badaniu porównywa³ wp³yw immunosupresji (Tac vs. CsA) na wyniki u 3 chorych. Stwierdzi³ w nim, e poziom Hcy jest znacz¹co ni szy u chorych leczonych Tac w porównaniu z CsA (odpowiednio 1 mmol/ l i 15 mmol/l). Podobne wyniki badañ przedstawili Quiroga i wsp. [] jak równie Laures i wsp. [17]. Pierwsi wy ej wymienieni badacze w przedstawionej rocznej obserwacji stwierdzili istotn¹ ró nicê poziomu Hcy w surowicy u chorych leczonych wg protoko³u immunosupresji z Tac w porównaniu do pacjentów leczonych wg schematu z CsA (1,8 mmol/l z Tac vs. 16 mmol/l z CsA) []. Wa - nym wydaje siê zauwa yæ, e we wszystkich opisanych badaniach pacjenci otrzymuj¹cy w schemacie immunosupresyjnym Tac, mieli znacz¹co lepsz¹ funkcjê nerki przeszczepionej, mierzonej stê eniem kreatyniny lub klirensem endogennej kreatyniny ni otrzymuj¹cy CsA. Mo e to t³umaczyæ ró nice w poziomie Hcy u tych chorych, gdy zale noœæ ta jest dobrze udokumentowana. Potwierdziæ mo e to badanie Ducloux i wsp. [7], którzy oceniali stê enia Hcy u 1 pacjentów po z porównywalnym wiekiem, czasokresem od transplantacji i stê eniem kreatyniny. Nie stwierdzili ró nic w homocysteinemii pomiêdzy osobami leczonymi CsA lub innym inhibitorem kalcineuryny w schemacie immunosupresyjnym (odpowiednio ± 6,1 mmol/l i 1 ± 5,6 mmol/l). Podobne wnioski wysunêli Artz i wsp. [3], którzy w otwartym, randomizowanym, prospektywnym badaniu oceniali wp³yw konwersji CsA/Tac na stê enie Hcy. Po 6 miesi¹cach nie zaobserwowano istotnych statystycznie zmian w wartoœciach Hcy w porównywanych grupach. Równie z przytaczanego wczeœniej badania Bostoma i wsp. [5] porównuj¹cego chorych z PChN leczonych nerkozastêpczo i po wynika, e pacjenci maj¹cy takie same stê enia kreatyniny maj¹ podobne wartoœci Hcy w surowicy, a wiêc stosowana immunosupresja nie ma na to wp³ywu. Z kolei Seymen i wsp. [3] analizowali stê enie kreatyniny, glukozy, kwasu moczowego, BMI, cholesterolu ca³kowitego, frakcji HDL i LDL, triglicerydów, apolipoproteiny A1/B oraz Hcy u pacjentów po leczonych CsA, których konwertowano do leczenia Tac. Nie stwierdzili istotnych ró nic w stê eniu kreatyniny, kwasu moczowego, glukozy oraz BMI przed i po 1 miesi¹cach leczenia Tac. Wykazano znacz¹ce obni enie stê enia triglicerydów, Apo A1/B, cholesterolu ca³kowitego i frakcji HDL i LDL, ale nie wykazano wp³ywu na stê enie Hcy. Kolejnym dowodem braku wp³ywu leczenia CsA i Tac na homocysteinemiê jest badanie Fernandez-Miranda i wsp. [1], w którym porównywano wp³yw stosowanej immunosupresji (CsA vs. Tac) na stê enie Hcy u chorych po. Einollahi i wsp. [] porównali z kolei stê enia Hcy u pacjentów ze stabiln¹ funkcj¹ przeszczepu oraz u chorych leczonych HD. Stê enie Hcy by³o zdecydowanie wy sze w grupie osób HD (74% vs 4%). Nie znaleziono zale noœci pomiêdzy Hcy a p³ci¹, stê eniem CsA, dyslipidemi¹, infekcj¹ wirusem cytomegalii i cukrzyc¹. W modelu regresji wieloczynnikowej stê enie kreatyniny by³o znacz¹c¹ determinant¹ zwiêkszonego stê enia Hcy w grupie chorych po. Ignatescu i wsp. [15] oceniali wp³yw leczenia MMF oraz Tac na metabolizm Hcy. Nie stwierdzili wp³ywu Tac na wartoœci Hcy, natomiast MMF obni a³ jej stê enie. Zale - noœæ t¹ potwierdzono analizuj¹c 454 chorych po. Œrednie stê enie Hcy u mê czyzn leczonych MMF w porównaniu z azatiopryn¹ wynosi³o 5 ± 1 mmol/l i 18,5 ±,5 mmol/l. Ró nica ta by³a istotnie statystyczna. Natomiast u kobiet nie obserwowano tej zale noœci. W badaniu Farsetti i wsp. [1] z kolei oceniono czêstoœæ wystêpowania incydentów sercowo-naczyniowych w populacji chorych po. Pacjentów podzielono na grupy: grupê pierwsz¹ stanowi³y osoby leczone w schemacie z everolimusem, grupê drug¹ - ze steroidami, CsA i MMF. Odnotowano znacz¹co statystycznie mniejsze stê- enie Hcy w grupie chorych leczonych everolimusem. Badanie to wykaza³o pozytywny wp³yw leczenia everolimusem na czêstoœæ wystêpowania incydentów sercowo-naczyniowych w grupie chorych po. W badanej grupie chorych nie stwierdzono istotnych statystycznie zale noœci stê enia Hcy od leczenia immunosupresyjnego (porównywano schematy z Tac i CsA). Nale y jednak zauwa yæ, e grupy te doœæ znacz¹co ró ni³y siê spadkiem stê enia Hcy w stosunku do wartoœci wyjœciowych przed. Po 4 miesi¹cach w grupie chorych leczonych Tac œrednie stê enie Hcy obni y³o siê z 3,8 mmol/l do 13, mmol/l (a wiêc do normy), czyli o 57,6%, natomiast prowadzonych w schemacie z CsA œrednio z 4,4 mmol/l do 8 mmol/l (spadek o 7%). Pomimo tak znacz¹cych ró nic nie uzyska³y one jednak znamiennoœci statystycznej. Wydaje siê, e wyniki te mo na t³umaczyæ funkcj¹ nerki przeszczepionej. Choæ stê enie kreatyniny na koniec obserwacji w obu tych grupach by³o porównywalne (14,1 mmol/l z Tac i 111, mmol/l z CsA) to w wartoœciach klirensu kreatyniny zaznacza³a siê ju wyraÿna ró nica (3,7 ml/min z Tac i 8,5 ml/min z CsA). Porównuj¹c powy sze grupy chorych wyraÿnie widaæ, e na oczekiwane stê enie Hcy w póÿnym okresie po transplantacji nie ma wp³ywu wielkoœæ hiperhomocysteinemii przed. Podstawowe znaczenie odgrywa tutaj wydolnoœæ przeszczepu i ona przede wszystkim determinuje wielkoœæ homocysteinemii u badanych osób. Wnioski Wystêpowanie opóÿnionej funkcji przeszczepu a tak e rodzaj stosowanej immunosupresji nie wp³ywaj¹ na odleg³e stê enia Hcy u chorych po. Wydaje siê, e g³ównym predyktorem wp³ywaj¹cym na wielkoœæ homocysteinemii u chorych po jest stopieñ wydolnoœci przeszczepionej nerki. Piœmiennictwo 1. Arnadottir M., Hultberg B.: The effect of vitamin B1 on total plasma homocysteine concentration in folate-replete hemodialysis patients. Clin. Nephrol. 3, 5, Arnadottir M., Hultberg B., Vladov V. et al.: Hyperhomocysteinemia in cyclosporine-treated renal transplant recipients. Transplantation 16, 61, Artz M.A., Boots J.M., Ligtenberg G. et al.: Randomized conversion from cyclosporine to tacrolimus in renal transplant patients: improved lipid profile and unchanged plasma homocysteine levels. Transplant. Proc., 34, Bostom A.G., Gohh R.Y., Bausserman L. et al.: Serum cystatin C as a determinant of fasting total homocysteine levels in renal transplant recipients with a normal serum creatinine. J. Am. Soc. Nephrol. 1, 1, Bostom A.G., Kronenberg F., Gohh R.Y. et al.: Chronic renal transplantation: a model for the hyperhomocysteinemia of renal insufficiency. Atherosclerosis 1, 156, Clarke R., Lewington S., Landray M.: Homocysteine, renal function, and risk of cardiovascular disease. Kidney Int. 3, 63, Ducloux D., Fournier V., Rebibou J.M. et al.: Hyperhomocysteinemia in renal transplant recipients with and without cyclosporine. Clin. Nephrol. 18, 4, Ducloux D., Motte G., Nguyen N.U. et al.: Homocysteine, nutritional status and insulin in renal transplant recipients. Nephrol. Dial. Transplant., Einollahi B., Leksan-Pezeshki M., Kalentar E. et al.: Hiperhomocysteinemia after kidney transplantation. Transplant. Proc. 11, 43, Farsetti S., Zanazzi M., Caroti L. et al.: Lower homocysteine levels in renal transplant recipients treated with everolimus: a possible link with a decreased cardiovascular risk? Transplant. Proc. 1, 4, Ferechide D., Radulescu D.: Hyperhomocysteinemia in renal diseases. J. Med. Life,, Fernandez-Miranda C., Gomez P., Diaz-Rubio P. et al.: Plasma homocysteine levels in renal transplanted patients on cyclosporine or tacrolimus therapy: effect of treatment with folic acid. Clin. Transplant., 14, Fonseca I., Queiros J., Santos M.J. et al.: Hyperhomocysteinemia in renal transplantation: preliminary results. Transplant. Proc., 3, Ignatescu M.C., Fodiger M., Kletzmayr J. et al.: Is there a role of cyclosporine A on total homocysteine export from human renal proximal tubular epithelial cells? Kidney Int. 1, 5, Ignatescu M.C., Kletzmayr J., Fodinger M. et al.: Influence of mycophenolic acid and tacrolimus on homocysteine metabolism. Kidney Int., 61, Jurewicz W.A.: Tacrolimus versus cyclosporin immunosuppression: long-term outcome in renal transplantation. Nephrol. Dial.Transplant. 3, 18, Laures A.S., Gomez E., Alvarez V. et al.: Influence of anticalcineurinic therapy in plasma homocysteine levels of renal transplant recipients: a prospective study. Transplant. Proc. 3 35, Manrique J., Errasti P., Lavilla J. et al.: Treatment of hyperhomocysteinemia after renal transplantation. Transplant. Proc. 3, 35, Mor E., Helfmann L., Lustig S. et al.: Homocysteine levels among transplant recipients: effect of immunosuppressive protocols. Transplant. Proc. 1, 33, 45.. Nakanishi T., Ishigami Y., Otaki Y. et al.: Impairment of vascular responses to reactive hyperemia and nitric oxide in chronic renal failure. Nephron,, Nouri-Majalan N., Masoumi R., Nafisi R. et al.: Relatioship between serum homocysteine and other parametres in renal transplant patients. Transplant. Proc., 41, 86.. Quiroga I., Morris-Stiff G., Baboo R. et al.: Differential homocysteine levels in renal transplant patients receiving Neoral versus Tacrolimus. Transplant. Proc. 1, 33, Seymen P., Yildiz M., Türkmen M.F. et al.: Effects of cyclosporine-tacrolimus switching in post-transplantation hyperlipidemia on high-density lipoprotein /3, lipoprotein a1/b and other lipid parameters. Transplant. Proc., 41, van Guldener C., Stehouwer C.D.: Homocysteine metabolism in renal disease. Clin. Chem. Lab. Med. 3, 41, 141. Przegl¹d Lekarski 1 / 6 /