PRACE ORYGINALNE. U chorych leczonych dializami obserwuje

Transkrypt

1 PRACE ORYGINALNE Katarzyna Janda Dariusz Aksamit Marcin Krzanowski Marek Kuźniewski Władysław Sułowicz Ocena zależności homocysteinemii i kwasu foliowego u chorych po przeszczepieniu nerki w różnych okresach od momentu wykonania zabiegu w trakcie dwuletniej obserwacji Evaluation of the interdependence between homocystein and folic acid levels in patients after kidney transplantation during a 2 year observation period Katedra i Klinika Nefrologii Uniwersytetu Jagielllońskiego Collegium Medicum, Kraków Kierownik: Prof. dr hab. Władysław Sułowicz Dodatkowe słowa kluczowe: homocysteina kwas foliowy zabieg przeszczepienia nerki Additional key words: homocystein folic acid kidney transplantation Adres do korespondencji: Dr med. Katarzyna Janda Katedra i Klinika Nefrologii UJCM Kraków, ul. Kopernika 15c kasiajanda@op.pl U chorych leczonych dializami obserwuje się podwyższone stężenia homocysteiny (Hcy) w surowicy. Celem przeprowadzonych badań była ocena zależności homocysteinemii i kwasu foliowego (FA) u chorych po przeszczepieniu nerki (Ktx) w różnych okresach od momentu wykonania zabiegu w trakcie dwurocznej obserwacji. Materiał i metodyka: Badaniem objęto 51 chorych (17K, 34M) w wieku od 15 do 62 lat (średnio 38,1 lat) po przeszczepieniu nerki ze zwłok leczonych przed Ktx hemodializami (46 osób) i dializami otrzewnowymi (5 osób). Czas obserwacji wynosił średnio 21,2 miesiąca (od 6 do 24 miesięcy). Łączny czas obserwacji wynosił 90 osobo-lat. Oznaczenie Hcy było wykonane metodą chromatografii cieczowej wysokociśnieniowej HPLC. Stężenie FA oznaczane było metodą chemiluminescencji z użyciem analizatora Immulite Krew do badań była pobierana u pacjentów bezpośrednio przed Ktx oraz po 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 i 24 miesiącach. Wyniki: U 44 pacjentów (86,3% badanych) przed Ktx stwierdzono podwyższone stężenie Hcy w surowicy (>15 µmol/l) - średnio 28,5 ± 17,8 µmol/l (zakres od 10,2 µmol/l do 116,8 µmol/l). U 31 pacjentów (60,8% badanych) po Ktx utrzymywało się podwyższone stężenie Hcy (19,2 ± 5,8 µmol/l). Stwierdzono ujemną korelację pomiędzy stężeniami Hcy i FA bezpośrednio przed Ktx (R= -0,28, p<0,05). Po 3 miesiącach od zabiegu Ktx stwierdzono znamienny statystycznie o 72,6% (z średnio 220,47 ± 395,1 ng/ml do 60,3 ± 129,75 ng/ml) spadek stężenia FA u badanych pacjentów (p<0,001 w teście Wilcoxona), natomiast w kolejnych badaniach po Ktx wartości FA nie różniły się znamiennie (ANOVA Friedmana p= NS). Średnie stężenia Hcy po Ktx nie korelowały znamiennie ze stężeniami FA (R= -0,12, p=ns). Nie stwierdzono również statystycznie istotnych różnic w średnich wartościach FA Patients on maintenance dialysis have increased heomocystein (Hcy) serum levels. The aim of the study was to evaluate the interdependence between Hcy and folic acid (FA) levels in renal transplant patients (pts) at various time periods during a two year observation period after kidney transplantation (Ktx). Patients and methods: The study included 51 pts (17 F, 34 M) aged years (median 38.1) after deceased donors Ktx. Before Ktx, 46 pts were treated with maintenance hemodialysis (HD), while 5 by peritoneal dialysis (PD). The mean observation period equaled 21.2 months (6-24 months); while total observation period was 90 person/years. Hcy level was measured using high performance liquid chromatography (HPLC). FA level was measured using chemiluminesence method (standard methods) using the Immulite 2000 analyzer. Patients blood was drawn before Ktx and 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 and 24 months after procedure. Results: An increased Hcy level (>15 µmol/l) mean 28.5 ± 17.8 µmol/l (range from 10.2 µmol/l to µmol/l) was noted in the blood of 44 pts before Ktx (86.3% of the examined population). In 31 pts after Ktx (60.8% of the examined population), mean Hcy level remained increased above 15 µmol/l (mean Hcy 19.2 ± 5.8 µmol/l). A negative correlation was found between the levels of Hcy and FA directly before Ktx (R= -0.28, p<0.05). A statistically significant drop of FA level of 72.6% (mean ± ng/ml to 60.3 ± ng/ ml) was noted 3 months after Ktx in the examined group (p<0.001 in the Wilcoxon test). However, in the following period time after Ktx, FA levels did not differ statistically (ANOVA Friedmana p=ns). Mean concentrations of Hcy after Ktx did not correlate significantly with levels of FA (R= -0.12, p=ns). No significant differences between mean 175

2 u pacjentów z prawidłowym i podwyższonym średnim stężeniem Hcy po Ktx, choć występowanie hyperhomocysteinemii (HHcy) wiązało się z niższym o 42% stężeniem FA w stosunku do tych chorych, u których Hcy 15 µmol/l (36,4 ng/ml vs 62,5 ng/ml). Wnioski: Po przeszczepieniu nerki występuje istotny spadek stężenia Hcy w stosunku do wartości sprzed zabiegu, nie osiągając jednak wartości prawidłowych. Spadek stężeń FA po Ktx może być związany z zaprzestaniem suplementacji FA przez pacjentów oraz odbudową układu czerwonokrwinkowego. levels of FA after Ktx in pts with normal and increased mean levels of Hcy were found; but one must note that presence of hiperhomocysteinemia (HHcy) was associated with a 42% lower concentration of FA in relation to patients who had Hcy 15 µmol/l (36.4 ng/ml vs ng/ml). Conclusions: Statistically significant decrease of Hcy concentration was observed after Ktx as compare with values before procedure, however not reached normal values. Significant decrease of FA concentration after Ktx is most likely associated with the discontinuation of FA supplementation, as well as due to the restoration of the erythropoietic line. Funkcja nerek obok zaburzeń genetycznych ma decydujący wpływ na stężenie homocysteiny (Hcy) w organizmie. Zależność ta dodatnio koreluje ze stopniem ich upośledzenia a najwyższe stężenia Hcy obserwujemy u chorych ze schyłkową niewydolnością nerek. Nie znamy dokładnie mechanizmów determinujących hiperhomocysteinemię (HHcy) u tych osób. Zmniejszone usuwanie Hcy przez uszkodzone nerki i upośledzony w nich (lub przez nagromadzone toksyny mocznicowe metabolizm Hcy) to najbardziej prawdopodobne jej przyczyny. HHcy u chorych dializowanych z powodu schyłkowej niewydolności nerek stwierdza się u ponad 85% badanych [5,19]. Średnie stężenie u tych pacjentów waha się wg różnych doniesień od 21,8 µmol/l do 33,2 µmol/l i w głównej mierze zależy od rodzaju stosowanej terapii i dawek leków takich jak kwas foliowy (folic acid FA), witamina B 6 i witamina B 12 [4,20]. Ponadto u pacjentów hemodializowanych (HD) wpływ na stężenie Hcy ma czasokres od ostatniego zabiegu HD, który obniża je średnio o około 30%. W badaniach Tamura i wsp. [21] średnie wartości Hcy u tych chorych zmieniały się w przedziale od 24,2 µmol/l po HD do 36,8 µmol/l przed HD. Ponieważ podwyższone stężenie homocysteiny jest niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju miażdżycy w grupie chorych po przeszczepieniu nerki (Ktx), co potwierdziła wcześniejsza obserwacja autorów niniejszej pracy [10], słusznym wydają się próby jej leczenia, chociaż nie udowodniono jednoznacznie korzystnego wpływu obniżonego stężenia Hcy na aterogenezę. W badaniach rodzeństwa chorych z przedwczesną miażdżycą istotne obniżenie Hcy w surowicy poprzez podawanie FA oraz witaminy B 6, nie wpływało na poziom markerów funkcji śródbłonka oraz na białko ostrej fazy [22]. Obok diety ubogometioninowej, głównymi związkami, które stosuje się w terapii HHcy są FA oraz witaminy B 6 (biorące udział w metabolizmie Hcy - substrat oraz kofaktory reakcji) [1,14]. Podając FA, który jest niezbędny w reakcji remetylacji, możemy spodziewać się obniżenia stężenia Hcy o około 30% [5,8]. Najczęstszą stosowaną dawką dobową jest 5 do 15 mg/dobę. Wyższe stosowane dawki (nawet 60 mg na dobę) nie wpływały na istotne obniżenie stężenia Hcy [20]. Celem przeprowadzonych badań była ocena zależności homocysteinemii i kwasu foliowego u chorych po przeszczepieniu nerki w różnych okresach od momentu wykonania zabiegu w trakcie dwurocznej obserwacji. Materiał i metodyka: Badaniem objęto 51 chorych (17K, 34M) w wieku od 15 do 62 lat (średnio 38,1 lat) po przeszczepieniu nerki ze zwłok. Czas obserwacji wynosił średnio 21,2 miesiąca (od 6 do 24 miesięcy). Łączny czas obserwacji wynosił 90 osobo-lat. Wszyscy chorzy przed Ktx byli leczeni nerkozastępczo (w programie HD- 46 osób, DO- 5 osób). Średni czas leczenia nerkozastępczego przed zabiegiem Ktx wynosił 38,4 miesięcy (zakres miesięcy). Zgodność antygenowa biorcy z dawcą w zakresie antygenów HLA A, B oraz DR wynosiła od 1 do 4 (średnio 2). Całkowity czas niedokrwienia nerki przeszczepionej wynosił od 3 do 30 godzin (średnio 15,7). Oznaczenie Hcy było wykonane metodą chromatografii cieczowej wysokociśnieniowej HPLC (chromatograf cieczowy z detekcją fluorescencyjną serii HP-1100 firmy Hewlett-Packard). Stężenie FA oznaczane było metodą chemiluminescencji Tabela I. Stężenia Hcy i FA w kolejnych badaniach w ocenianej grupie pacjentów. Mean Hcy and FA concentrations in the studied group of patients. Lp Okresy badań Stężenia Hcy (µmol/l) Stężenia FA (ng/ml) średnia ±SD średnia ±SD z użyciem analizatora Immulite Krew do badań była pobierana u pacjentów bezpośrednio przed Ktx oraz po 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 i 24 miesiącach od zabiegu. Udział pacjentów w badaniu był dobrowolny i odbywał się po uzyskaniu pisemnej zgody. Projekt badawczy posiadał wymaganą zgodę Komisji Biotycznej Uniwersytetu Jagiellońskiego. Analiza statystyczna. W statystyce opisowej podano, zależnie od rozkładu zmiennych, średnią ± odchylenie standardowe (SD) lub medianę (dolny-górny kwartyl) oraz minimum-maksimum. Normalność rozkładu zmiennych badano testem Shapiro-Wilka. Ze względu na różny od normalnego rozkład wielu analizowanych zmiennych do badania korelacji zastosowano współczynnik Spearmana. Ze względu na brak rozkładu normalnego (p<0,05 w teście Shapiro-Wilka we wszystkich badaniach) w analizie wykorzystano testy nieparametryczne. Wyniki: W tabeli I przedstawiono średnie stężenia Hcy oraz FA przed i po zabiegu Ktx w kolejnych badaniach. Istotność statystyczna p Hcy 1 vs. Hcy Przed Ktx 26,4 17,3 220,5 395,1 - - FA 1 vs. FA m-ce po Ktx 16,4 4,6 60,3 129,8 <0,00001 <0, m-cy po Ktx 17,6 5,6 58,8 126,4 <0,00001 <0, m-cy po Ktx 17,2 6,2 26,9 59,9 <0,00001 <0, m-cy po Ktx 17,2 6,7 56,3 121,6 <0,00001 <0, m-cy po Ktx 17,0 5,8 33,4 69,9 <0,00001 <0, m-cy po Ktx 17,2 5,9 35,9 76,7 <0,00001 <0, m-cy po Ktx 16,9 6,3 35,9 81,1 <0,00001 <0, m-ce po Ktx 16,9 7,5 32,8 83,9 <0,00001 <0, K. Janda i wsp.

3 U 31 pacjentów (60,8% badanych) po Ktx utrzymywało się podwyższone średnie stężenie Hcy (>15 µmol/l). Wynosiło ono średnio 19,2 µmol/l. W 3 miesiącu po Ktx stężenie Hcy obniżyło się znamiennie statystycznie w stosunku do wartości wyjściowej (test ANOVA Friedmana p<0,00001). We wszystkich kolejnych ocenianych okresach (co 3 miesiące) po zabiegu Ktx, wartości stężenia Hcy były istotnie niższe w stosunku do wartości przed przeszczepieniem (Ryc. 1). Nie obserwowano natomiast istotnych różnic w stężeniu Hcy pomiędzy wartościami w kolejnych okresach obserwacji (test ANOVA Friedmana p=0,058). Po zabiegu Ktx w analizowanych okresach czasowych (3-24 miesięcy) stwierdzono znamienny statystycznie w porównaniu z wartościami przed zabiegiem spadek stężenia FA u badanych pacjentów (p<0,001 w teście Wilcoxona). Oceniane co 3 miesiące po Ktx wartości stężeń FA nie różniły się istotnie między sobą (ANO- VA Friedmana p=ns). Przed Ktx stwierdzono ujemną korelację pomiędzy stężeniami Hcy i FA (R= -0,28, p<0,05), którą przedstawiono na Ryc. 2. Natomiast średnie stężenia Hcy po zabiegu przeszczepienia nerki nie korelowały znamiennie ze stężeniami kwasu foliowego (R= -0,12, p=ns) (Ryc. 3). Nie stwierdzono również statystycznie istotnych różnic w średnich stężeniach FA u pacjentów z prawidłowym i podwyższonym średnim stężeniem Hcy po zabiegu Ktx, chociaż występowanie HHcy wiązało się z niższym o 42% stężeniem FA w stosunku do tych chorych, u których Hcy 15 µmol/l (36,4 ng/ml vs. 62,5 ng/ml). Dyskusja Ważnym elementem wpływającym na nasilenie HHcy jest styl życia i stosowana dieta (w szczególności podaż kwasu foliowego oraz witamin B 6 ), także u osób po Ktx. Ujemna korelacja pomiędzy stężeniami FA i Hcy u osób ze schyłkową niewydolnością nerek jest dobrze udokumentowana. U osób HD ta zależność jest obserwowana niezależnie od odstępu czasowego od ostatniego zabiegu [8,16,20]. W analizowanej grupie pacjentów HHcy przed Ktx stwierdzono u 86% chorych. Stężenie Hcy mieściło się w zakresie się od 10,2 µmol/l do 116,8 µmol/l (śr. 28,5 µmol/l). Najwięcej osób miało stężenia Hcy w przedziale µmol/l (63%). Stwierdzono ujemną korelację pomiędzy stężeniami FA i Hcy bezpośrednio przed Ktx. Na wystąpienie tej zależności nie miały wpływu zarówno czasokres w stosunku od ostatniej HD jak również metoda leczenia nerkozastępczego przed transplantacją. W związku z częstą HHcy u chorych po Ktx, wydają się być celowe próby jej leczenia. Podobnie jak u innych chorych z HHcy podstawową formą leczenia jest podawa- Rycina 1. Zmiany stężenia homocysteiny w kolejnych badaniach (od Hcy1 do Hcy9) w obserwowanej populacji. Differences in Hcy concentrations in following measurements (from Hcy1 to Hcy9) in the observed population. Hcy przed Ktx (µmol/l) Rycina 2. Korelacja pomiędzy stężeniami Hcy i FA przed Ktx. Correlations between Hcy and FA concentrations before Ktx. nie kwasu foliowego oraz witaminy B 6, które są kofaktorami enzymów biorących udział w metabolizmie Hcy. W prospektywnym badaniu Manrique i wsp. [13] 193 chorych po Ktx podzielono na następujące grupy: z poziomem Hcy poniżej 14 µmol/l oraz powyżej 14 µmol/l. W drugiej grupie części pacjentów podawano FA oraz witaminę B 12. Stosowano na dobę odpowiednio FA przed Ktx (ng/ml) mg FA oraz 500 µg witaminy B 12. Po dwunastomiesięcznej obserwacji jedynie u osób otrzymującej leczenie stwierdzono statystycznie istotną zmianę stężenia Hcy, której poziom obniżył się z 20,38 µmol/l do 12,48 µmol/l. Wydaje się, że także mniejsze dawki stosowanych leków mogą skutecznie leczyć HHcy. W badaniu Savaj i wsp. [17] podawanie chorym po Ktx je- 177

4 dynie FA w dawce 5 mg na dobę obniżało istotnie statystycznie stężenie Hcy po 3 miesiącach leczenia (o 21,6%). Stosując FA wyższą skuteczność leczenia HHcy obserwuje się u osób z gorszą funkcją nerki przeszczepionej. W obserwacji Grandtnerova i wsp. [9] u pacjentów z kreatyniną mniejszą lub równą 106 µmol/l podawanie FA 10 mg na dobę przez 3 miesiące zredukowało stężenie Hcy o około 21,8% natomiast u chorych z wyższą kreatyniną (średnio 138,1 µmol/l) o 27,3%. Różnica ta była istotna statystycznie. Chociaż terapia FA skutecznie obniża stężenie Hcy u chorych po Ktx to korelacja pomiędzy jego stężeniem w surowicy a Hcy nie jest jednoznacznie udowodniona. Stein i wsp. [18] analizując stężenie Hcy i jej metabolitów w surowicy 50 pacjentów po Ktx stwierdził ujemną zależność pomiędzy Hcy i FA. Podobne wyniki uzyskali też inni autorzy [6,7]. Natomiast Bostom i wsp. [3] obserwując 28 pacjentów po Ktx z prawidłowymi stężeniami kreatyniny nie stwierdzili takiej zależności. Podobne wyniki uzyskali Laures i wsp. [12]. Obserwowali oni 73 osoby przez 12 miesięcy od Ktx badając ich bezpośrednio po zabiegu oraz 6 i 12 miesięcy po transplantacji. W analizowanych okresach stwierdzili znaczący spadek średniego stężenia Hcy (kolejno: 28,41 ± 13,71 µmol/l; 18,59 ± 8,31 µmol/l i 17,13 ± 7,06 µmol/l) natomiast nie korelowało ono w żadnym okresie ze stężeniem FA. W aktualnym badaniu stwierdzono istotny spadek stężenia FA po Ktx o 72,6% po 3 miesiącach od Ktx w stosunku do wartości sprzed zabiegu (średnio z 220,5 ± 395,1 ng/ml do 60,3 ± 129,8 ng/ml). Związane to było najprawdopodobniej z zaprzestaniem suplementacji FA przez pacjentów. Innym ważnym czynnikiem wydaje się być odbudowa układu czerwonokrwinkowego u tych chorych, mających anemię w przebiegu schyłkowej niewydolności nerek oraz w wyniku okołozabiegowej utraty krwi. W dalszych okresach badania nie stwierdzano zmian stężenia FA. W tym czasie nie obserwowano istotnej statystycznie zależności pomiędzy stężeniami Hcy a FA. Należy jednak zauważyć, że w badanym okresie występowanie HHcy wiązało się z niższym o 42% stężeniem FA u tych chorych w stosunku do tych, u których stwierdzano prawidłowe stężenie Hcy. Doniesienia na temat wpływu leczenia HHcy na częstość występowania incydentów sercowo-naczyniowych są niejednoznaczne. W metaanalizie obejmującej 11 badań oceniono pacjentów z PChN w różnych stadiach zaawansowania choroby, w okresie przeddializacyjnym oraz z funkcjonującą przeszczepioną nerką. We wszystkich trzech grupach chorych leczenie podwyższonego stężenia Hcy kwasem foliowym nie zabezpieczało przed incydentami sercowo- -naczyniowymi. Obniżenie stężenia Hcy nie wpływało na śmiertelność z przyczyn Rycina 3. Brak znamiennej korelacji pomiędzy średnimi stężeniami Hcy i FA. No significant correlations between mean concentrations of Hcy and FA. sercowo-naczyniowych (zawału mięśnia sercowego czy udaru mózgu) oraz na śmiertelność z innych przyczyn. Nie wykazano także wpływu obniżonego stężenia Hcy na częstotliwość występowania zakrzepicy dostępu naczyniowego oraz na wcześniejsze rozpoczęcie leczenia nerkozastępczego w populacji chorych ze schyłkową niewydolnością nerek w okresie przeddializacyjnym [11]. W kolejnym, tym razem randomizowanym badaniu u 4110 pacjentów ze stabilną funkcją nerki przeszczepionej, połowa chorych otrzymywała wysokie dawki FA, wit. B6, wit. B12, a połowa niskie. W grupie chorych otrzymujących wysokie dawki FA i witamin uzyskano obniżenie stężenia Hcy, ale nie odnotowano zmniejszenia incydentów sercowo-naczyniowych takich jak: zawał mięśnia serowego, udar mózgu, nagły zgon sercowy, choroby naczyń obwodowych oraz progresji do schyłkowej niewydolności przeszczepu, w porównaniu do osób otrzymujących niskie dawki witamin [2]. Natomiast w metaanalizie Qin i wsp. [15] przebadano 3886 chorych z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min/1,73m 2 leczonych FA. W badaniu tym stwierdzono zmniejszenie o 15% ryzyka śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych w tej grupie chorych. Dodatkowo wykazano również korzystny wpływ leczenia pacjentów FA powyżej 24 miesięcy, co wiązało się z obniżeniem stężenia Hcy o 20%. W związku z powyższymi danymi, słuszne wydaje się prowadzenie dalszych badań nad rolą terapii HHcy w grupie pacjentów leczonych nerkozastępczo wszystkimi metodami. Wnioski: 1. Po przeszczepieniu nerki występuje istotny spadek stężenia Hcy w stosunku do wartości sprzed zabiegu, nie osiągając jednak wartości prawidłowych. 2. Po Ktx ma miejsce spadek stężeń FA, który związany jest prawdopodobnie z zaprzestaniem suplementacji FA przez pacjentów oraz odbudową układu czerwonokrwinkowego. W związku z uznanym czynnikiem ryzyka rozwoju miażdżycy jakim jest Hcy słusznym wydaje się być pogląd na terapię prowadzącą do obniżenia stężenia Hcy poprzez suplementację FA u pacjentów po Ktx. Piśmiennictwo: 1. Austen S.K., Coombes J.S., Fassett R.G.: Homocysteine-lowering therapy in renal disease. Clin. Nephrol. 2003, 60, Bostom A.G., Carpenter M.A., Kusek J.W. et al.: Homocysteine-lowering and cardiovascular disease outcomes in kidney transplant recipients: primary results from the Folic Acid for Vascular Outcome Reduction in Transplantation trial. Circulation 2011, 123, Bostom A.G., Gohh R.Y., Bausserman L. et al.: Serum cystatin C as a determinant of fasting total homocysteine levels in renal transplant recipients with a normal serum creatinine. J. Am. Soc. Nephrol. 1999, 10, Bostom A.G., Shemin D., Gohh R.Y. et al.: Treatment of hyperhomocysteinemia in hemodialysis patients and renal transplant recipients. Kidney Int. 2001, 59, De Vriese A.S., Verbeke F., Schrijvers B.F. et al.: Is folate a promising agent in the prevention and treatment of cardiovascular disease in patients with renal failure? Kidney Int. 2002, 61, K. Janda i wsp.

5 6. Ducloux D., Motte G., Challier B. et al.: Serum total homocysteine and cardiovascular disease occurrence in chronic, stable renal transplant recipients: a prospective study. J. Am. Soc. Nephrol. 2000, 11, Ducloux D., Motte G., Nguyen N.U. et al.: Homocysteine, nutritional status and insulin in renal transplant recipients. Nephrol. Dial. Transplant. 2002, 17, Graham I.M., O Callaghan P.: Vitamins, homocysteine and cardiovascular risk. Cardiovasc. Drugs Ther. 2002, 16, Grandtnerova B., Laca L., Gabor D. et al.: Folic acid supplementation and homocysteine level in renal transplant recipients. Transplant. Proc. 2001, 33, Janda K., Aksamit D., Drożdż M. et al.: Ocena wpływu hiperhomocysteinemii i wybranych parametrów lipidowych u chorych po przeszczepieniu nerki na rozwój zmian miażdżycowych ocenianych wskaźnikiem infima- -media (CCA-IMT). Przegl. Lek. 2012, 9, Jardine M.J., Kang A., Zoungas S. et al.: The effect of folic acid based homocysteine lowering on cardiovascular events in people with kidney disease: systemic review and meta-analysis. BMI 2012, 344, e Laures A.S., Gomez E., Alvarez V. et al.: Influence of anticalcineurinic therapy in plasma homocysteine levels of renal transplant recipients: a prospective study. Transplant. Proc. 2003, 35, Manrique J., Errasti P., Lavilla J. et al.: Treatment of hyperhomocysteinemia after renal transplantation. Transplant. Proc. 2003, 35, Massy Z.A.: Potential strategies to normalize the levels of homocysteine in chronic renal failure patients. Kidney Int. 2003, 63, Qin X., Huo Y., Langman C.B. et al.: Folic acid therapy and cardiovascular disease in ESRD or advanced chronic kidney disease: a meta-analysis. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2011, 6, Riddell L.J., Chisholm A., Williams S., Mann J.I.: Dietary strategies for lowering homocysteine concentrations. Am. J. Clin. Nutr. 2000, 71, Savaj S., Rezakhani S., Porooshani F. et al.: Effect of folic acid therapy on serum homocysteine level in renal transplant recipients. Transplant. Proc. 2002, 34, Stein G., Muller A., Busch M. et al.: Homocysteine, its metabolites, and B-group vitamins in renal transplant patients. Kidney Int. 2001, 59, Suliman M.E., Stenvinkel P., Barany P. et al.: Hyperhomocysteinemia and its relationship to cardiovascular disease in ESRD: influence of hypoalbuminemia, malnutrition, inflammation, and diabetes mellitus. Am. J. Kidney Dis. 2003, 41, Sunder-Plassmann G., Fodinger M., Buchmayer H. et al.: Effect of high dose folic acid therapy on hyperhomocysteinemia in hemodialysis patients: results of the Vienna multicenter study. J. Am. Soc. Nephrol. 2000, 11, Tamura T., Johnston K.E., Bergman S.M.: Homocysteine and folate concentrations in blood from patients treated with hemodialysis. J. Am. Soc. Nephrol. 1996, 7, Vermeulen E.G., Rauwerda J.A., van den Berg M. et al.: Homocysteine-lowering treatment with folic acid plus vitamin B6 lowers urinary albumin excretion but not plasma markers of endothelial function or C-reactive protein: further analysis of secondary end-points of a randomized clinical trial. Eur. J. Clin. Invest. 2003, 33,