Stężenie transformującego czynnika wzrostu β1 (TGF β1) w surowicy krwi i w moczu dzieci chorych na przewlekłe kłębuszkowe zapalenie nerek

Transkrypt

1 PRACE ORYGINALNE Adv Clin Exp Med 2004, 13, 2, ISSN X KATARZYNA KILIŚ PSTRUSIŃSKA, DANUTA ZWOLIŃSKA, ANNA MEDYŃSKA Stężenie transformującego czynnika wzrostu β1 (TGF β1) w surowicy krwi i w moczu dzieci chorych na przewlekłe kłębuszkowe zapalenie nerek Transforming Growth Factor β1 (TGF β1) in Serum and Urine of Children with Chronic Glomerulonephritis Katedra i Klinika Nefrologii Pediatrycznej AM we Wrocławiu Streszczenie Wprowadzenie. W przebiegu kłębuszkowych zapaleń nerek (k.z.n.) istotną rolę odgrywają procesy zapalne w tkance śródmiąższowej, mogące prowadzić do włóknienia i wtórnego szkliwienia kłębuszków nerkowych. Jed nym z czynników odpowiedzialnych za nasilenie włóknienia jest TGF β1. Cel pracy. Celem badań była ocena stężenia TGF β1 w surowicy krwi i w moczu dzieci chorych na przewlekłe k.z.n. w zależności od rodzaju k.z.n. oraz przebiegu klinicznego choroby. Materiał i metody. Badaniami objęto 72 dzieci chorych na przewlekłe k.z.n., w tym 34 dziewczynki i 38 chłop ców w wieku 2 18 lat oraz 20 dzieci zdrowych, stanowiących grupę kontrolną. Stężenie TGF β1 w surowicy krwi i w moczu określono metodą immunoenzymatyczną (ELISA). Wyniki. Stężenie TGF β1 w grupie dzieci chorych na przewlekłe k.z.n. było istotnie wyższe w porównaniu ze zdrowymi, zarówno w surowicy krwi, jak i w moczu. Najwyższe stężenie TGF β1 w moczu odnotowano u dzieci z ogniskowym szkliwiejącym k.z.n. w porównaniu z innymi typami k.z.n., ale różnice te nie były istotne statystycz nie. Stwierdzono dodatnią korelację stężenia TGF β1w moczu z białkomoczem. Wnioski. Wzrost stężenia TGF β1 w surowicy krwi i moczu dzieci chorych na przewlekłe k.z.n. wskazuje na je go istotną rolę w patomechanizmie choroby. Wyższe stężenie TGF β1 w moczu dzieci z ogniskowym segmental nym szkliwieniem w porównaniu z innymi typami k.z.n. oraz dodatnia korelacja stężenia TGF β1 w moczu z biał komoczem sugeruje udział tej cytokiny w progresji uszkodzenia nerek (Adv Clin Exp Med 2004, 13, 2, ). Słowa kluczowe: TGF β1, przewlekłe kłębuszkowe zapalenie nerek, dzieci. Abstract Background. Increased renal expression and production of several growth factors and chemokins play an impor tant role in the pathogenesis and progression of glomerulonephritis (gn). TGF β1 is one of the most fibrogenic growth factors, influencing extracellular matrix metabolism. Objectives. The aim of this study was to estimate serum and urinary concentration of TGF β1 in children with chronic gn in regard to histopatological diagnosis and clinical course of disease. Material and Methods. 72 children with chronic gn (34 girls, 38 boys, aged 2 to 18 years) and 20 age matched healthy subjects were enrolled in the study. Serum and urinary TGF β1 concentrations were evaluated with immu noenzymatic method. Results. Serum and urinary TGF β1 concentrations were significantly higher in children with chronic gn than in healthy controls. The highest urinary TGF β1 concentration was noted in children with focal segmental glomeru losclerosis in comparison with the other types of gn, but the differences were not significant. There was a positive correlation between urinary TGF β1 and proteinuria. Conclusion. TGF β1 play an important role in the pathogenesis of chronic gn. Higher urinary TGF β1 concentra tion in children with focal segmental glomerulosclerosis compared to other types of gn and positive correlation with proteinuria suggest part this cytokine in progression of renal damage (Adv Clin Exp Med 2004, 13, 2, ). Key words: TGF β1, chronic glomerulonephritis, children.

2 256 K. KILIŚ PSTRUSIŃSKA, D. ZWOLIŃSKA, A. MEDYŃSKA W przebiegu kłębuszkowych zapaleń nerek (k.z.n.) istotną rolę odgrywają procesy zapalne w tkance śródmiąższowej, mogące prowadzić do włóknienia i wtórnego szkliwienia kłębuszków nerkowych [1, 2]. Jednym z czynników odpowie dzialnych za nasilenie włóknienia jest transformu jący czynnik wzrostu β1 (TGF β1 transforming growth factor β1), cytokina wytwarzana m.in. przez: pobudzone limfocyty T, makrofagi, fibro blasty i trombocyty [3, 4]. TGF β1 reguluje eks presję antygenów zgodności tkankowej i molekuł adhezyjnych oraz wpływa na różnicowanie tkanek [5, 6]. Cytokina ta charakteryzuje się działaniem immunosupresyjnym, hamuje pobudzenie i proli ferację limfocytów Th1, zmniejsza ilość wydziela nego przez nie czynnika martwicy nowotworów (TNF) i interleukiny 1 (IL 1) [7]. Przez stymulację wydzielania składników macierzy zewnątrzko mórkowej, blokowanie ich degradacji (hamowanie działania proteaz, zwiększenie aktywności ich in hibitorów) i wzrost aktywności integryn nasila jednocześnie włóknienie w uszkodzonych tkan kach [8, 9]. W eksperymentalnych modelach k.z.n. wykazano, że zahamowanie aktywności TGF β1, w wyniku podania dekoryny (proteoglikanu wią żącego i neutralizującego tę cytokinę) lub swoi stych przeciwciał, prowadzi do zmniejszenia wy dzielania składników macierzy zewnątrzkomórko wej i nasilenia reakcji zapalnych w kłębuszkach [8, 10]. Podobny efekt uzyskano stosując inhibito ry angiotensyny II, stymulującej transkrypcję TGF β1 [11, 12]. W badaniach klinicznych wyka zano silny związek między włóknieniem a aktyw nością TGF β1 w nefropatii IgA i nefropatii bło niastej [13 15]. Wzrost stężenia TGF β1 w suro wicy krwi wykazano w rozplemowym mezangial nym k.z.n. [7], nefropatii związanej z zakażeniem HIV [16] oraz w nefropatii cukrzycowej [17]. Zwiększone wydalanie tej cytokiny w moczu stwierdzono natomiast w przewlekłym odrzucaniu nerki przeszczepionej [18], w nefropatii IgA [19], błoniastym [20] i ogniskowym szkliwiejącym k.z.n. [5]. Celem badań była ocena stężenia TGF β1 w surowicy krwi i w moczu dzieci chorujących na przewlekłe k.z.n. w zależności od rodzaju oraz przebiegu klinicznego choroby. Materiał i metody Badaniami objęto 72 dzieci chorych na prze wlekłe k.z.n. (grupa I), w tym 34 dziewczynki i 38 chłopców w wieku 2 18 lat (średnia 12 ± 4 lata). Grupę kontrolną stanowiło 20 dzieci zdrowych, od powiednio dobranych pod względem płci i wieku (grupa II). Czas trwania choroby u dzieci z grupy I wynosił od 6 miesięcy do 15 lat (średnio 4 ± 3,8 lat). U 44 badanych wykonano biopsję nerki, stwierdzając na podstawie badania histopatologicz nego zmiany typowe dla: submikroskopowego k.z.n. u 16 dzieci, ogniskowego szkliwiejącego k.z.n. u 7, rozplemowego mezangialnego k.z.n. u 11, me zangiokapilarnego k.z.n. u 7 chorych, u 3 pacjen tów natomiast rozpoznano nefropatię IgA. U wszystkich badanych oznaczono stężenie TGF β1 w surowicy krwi i w moczu. U dzieci z k.z.n. zbadano ponadto: stężenie kreatyniny, biał ka całkowitego, albumin, cholesterolu w surowicy krwi, klirens kreatyniny endogennej na podstawie zbiórki dobowej moczu, OB, miano dopełniacza, stężenie białka w moczu po nocy w przeliczeniu na kreatyninę w moczu, dobowe wydalanie białka wraz z moczem, krwinkomocz. Oceniając przebieg choroby uwzględniono występowanie nadciśnienia tętniczego, stosowane dotychczas leczenie (steroi dy, inne leki immunosupresyjne). U pacjentów z k.z.n. badania zostały wykonane w pierwszych dniach hospitalizacji z powodu zaostrzenia procesu chorobowego. Krew do oznaczeń pobierano rano z żyły łokciowej podczas standardowo wykonywa nych badań diagnostycznych. Stężenie TGF β1 w moczu oceniano w próbkach pobranych po nocy. Oznaczenia TGF β1 w płynach ustrojowych wyko nano metodą immunoenzymatyczną (ELISA) uży wając standardowych zestawów firmy R & D Sy stems (USA), pozostałe oznaczenia we krwi i mo czu za pomocą standardowych metod laborato ryjnych. Stężenia TGF β1 wyrażono: w surowicy w ng/ml, w moczu w przeliczeniu na kreatyninę w moczu w ng/mg kreatyniny. Wyniki podano w postaci średniej i odchylenia standardowego. W analizie statystycznej wyko rzystano test t Studenta, analizę wariancji, test po równań wielokrotnych Tukeya. Przeprowadzono również analizę korelacji metodą Pearsona. Za wartość istotną statystycznie przyjęto p < 0,05. Wyniki Wyniki wybranych badań laboratoryjnych u chorych na przewlekłe k.z.n. przedstawiono w tabeli 1. U 37 osób (51%) stwierdzono erytrocy turię, w tym mierną (do 15 erytrocytów w polu wi dzenia) u 25 dzieci, masywną (erytrocyty zalega jące pole widzenia) u 12 chorych. U 19 dzieci stwierdzono nadciśnienie tętnicze. Miano dopeł niacza oznaczono u 43 chorych, średni poziom wynosił 58,23 ± 12,1 IU/ml (zakres IU/ml). 22 dzieci miało poziom dopełniacza obniżony < 60 IU/ml. Odczyn Biernackiego podwyższony od 20/godz. do 50/godz. odnotowano u 29 pacjen tów, > 50/godz. u 22. Leczenie immunosupresyjne

3 Stężenie TGF β1 w surowicy u dzieci chorych na k.z.n. 257 Tabela 1. Wyniki wybranych badań laboratoryjnych dzieci chorych na przewlekłe k.z.n. Table 1. The results of selected laboratory data in children with chronic GN Wskaźnik (Parameter) Kreatynina w surowicy krwi 58,34 ± 18,56 (Serum creatinine) (31,82 88,4) µmol/l Klirens kreatyniny endogennej 103,4 ± 28,33 (Clearence of endogene creatinine) (47 188) ml/min/1,73 m 2 Białko całkowite w surowicy krwi 61,8 ± 10,7 (Serum total protein) (37 80) g/l Albuminy w surowicy krwi 34,5 ± 9,5 (Serum albumine) (16,2 52) g/l Cholestrol w surowicy krwi 6,53 ± 2,99 (Serum cholesterole) (3,2 23,5) mmol/l Białko w moczu dobowym 2,49 ± 4,02 (24 hour urine protein) (0 31,5) g/l Białko w moczu/ kreatynina w moczu 12,76 ± 19,79 (Urine protein/urine creatinine) (0 87,1) g/g Wartość średnia ± odchylenie standardowe zakres (Mean value ± SD range) Tabela 2. Stężenie TGF β1 w surowicy krwi i moczu badanych dzieci Table 2. TGF β1 concentration in serum and urine of examined children Wskaźnik Grupa I Grupa II Istotność różnic (Parameter) x ± SD zakres x ± SD zakres (Statistical significance) (Group I (Group II mean ± SD range) mean ± SD range) (n = 72) (n = 20) TGF β1 w surowicy 56,09 ± 14,32 46,21 ± 5,05 p < 0,01 (Serum TGF β1) (28,20 80,00) (38 52) ng/ml TGF β1 w moczu ng/mg kreatyniny 33,36 ± 10,29 11,44 ± 0,84 p < 0, 0001 (Urine TGF β1 ng/mg creatinine) (16,67 60,53) (10,17 12,95) Grupa I chorzy na przewlekłe k.z.n., grupa II zdrowi. Group I children with chronic GN, group II healthy children (control group). było zastosowane u 55 dzieci: u 30 jedynie steroi dami, u 25 steroidami i innymi lekami immunosu presyjnymi (chlorambucylem, cyklofosfamidem, cyklosporyną A). Stężenie TGF β1 w grupie dzieci chorych na przewlekłe k.z.n. było istotnie wyższe w porówna niu ze zdrowymi, zarówno w surowicy krwi (p < 0,01), jak i w moczu (p < 0,0001), przy czym stężenia w moczu były kilkakrotnie wyższe u cho rych w porównaniu z grupą kontrolną. Szczegóło we dane przedstawiono w tabeli 2. Nie stwierdzo no zależności między stężeniem TGF β1 w moczu a stężeniem w surowicy krwi. Badania korelacyj ne wykazały związek TGF β1 w moczu z białko moczem po nocy (r = 0,68, p < 0,05) oraz białko moczem dobowym (r = 0,67, p < 0,05). Nie wyka zano natomiast zależności stężenia badanej cytoki ny w płynach ustrojowych z następującymi wska źnikami: kreatyniną, cholesterolem, stężeniem białka całkowitego i albumin w surowicy, kliren sem kreatyniny endogennej, nasileniem erytrocy turii, wysokością OB, wartościami ciśnienia tętni czego krwi, a także czasem trwania choroby i ro dzajem stosowanego leczenia. Stężenia TGF β1 w surowicy były zbliżone w podgrupach chorych wyodrębnionych ze względu

4 258 K. KILIŚ PSTRUSIŃSKA, D. ZWOLIŃSKA, A. MEDYŃSKA Tabela 3. Stężenie TGF β1 w moczu dzieci chorych zależnie od typu k.z.n. Table 3. Urinary TGF β1 concentration in various types of GN Typ k.z.n. (Type of GN) na typ histopatologiczny k.z.n. Stężenia w moczu były natomiast wyższe w grupie chorych z ognisko wym szkliwiejącym k.z.n. i mezangiokapilarnym k.z.n. aniżeli u chorych z submikroskopowym k.z.n., rozplemowym mezangialnym k.z.n. i nefropatią IgA, ale różnice te nie były istotne statystycznie. Szczegółowe dane przedstawiono w tabeli 3. Omówienie TGF β1 (ng/mg kreatyniny) (TGF β1 ng/mg creatinine) Ogniskowe szkliwiejące k.z.n. 41,2 ± 8,34 (Focal segmental GN) Mezangiokapilarne k.z.n. 36,2 ± 11,64 (Mesangiocapillary GN) Submikroskopowe k.z.n. 30,9 ± 12,94 (Submicroscopical GN) Rozplemowe mezangialne k.z.n. 28,98 ± 7,84 (Mesangioproliferative GN) Nefropatia IgA 30,2 ± 2,78 (IgA nephropathy) W kłębuszkowych zapaleniach nerek zainicjo wane reakcje immunologiczne prowadzą do wy dzielania mediatorów zapalenia, w tym prozapal nych cytokin i chemokin. Wśród nich wymienić na leży: IL 1, IL 8, TNF alfa, chemotaktyczny peptyd dla monocytów 1 (MCP 1), które regulują aktywa cję cząsteczek adhezyjnych oraz napływ komórek zapalnych do kłębuszków [2]. W przebiegu tych procesów dochodzi do zmiany fenotypu komórek mezangialnych, co indukuje wydzielanie TGF β1 i innych cytokin (PDGF, FGF, IL 6), wpływających na włóknienie tkanki śródmiąższowej i szkliwienie kłębuszków nerkowych [21]. Najistotniejszą rolę w patogenezie uszkodzenia nerek przypisuje się TGF β1 [8, 9]. Jego stężenie w płynach ustrojo wych może odzwierciedlać zwiększoną ekspresję w tkance nerkowej [5, 16, 22]. W badaniach własnych wykazano podwyższo ne stężenie TGF β1 w surowicy krwi i moczu dzieci chorych na przewlekłe k.z.n. w porównaniu ze zdrowymi, co wskazuje na jego udział w pato mechanizmie choroby. Wyniki te potwierdzają ob serwacje innych autorów [13, 20]. Goumenos et al. [13] wykazali, że w różnych glomerulopatiach zwiększa się wydalanie z moczem tej cytokiny z jednoczesnym nasileniem ekspresji mrna dla TGF β1 w komórkach nabłonka cewek nerko wych, a także w tkance środmiąższowej oraz w kłębuszkach. Honkanen et al. [20] stwierdzili wzrost stężenia TGF β1 w moczu pobranym bez pośrednio przed biopsją u chorych z błoniastym k.z.n., który korelował ze zmianami zapalnymi w tkance śródmiąższowej. Zależności te nie są jed nak proste i jednoznaczne, prawdopodobnie mo dyfikowane przez wiele czynników. Wśród nich istotne znaczenie mogą mieć czynniki genetyczne, wykazano bowiem związek między genotypem TGFβ GA, 509TT i Leu10 > proct a obecnością blizn w miąższu nerkowym w prze biegu zakażenia układu moczowego [23]. Badania Haramaki et al. [14] wykazały związek zwiększo nego wydalania TGF β1 w moczu z obecnością półksiężyców w kłębuszkach nerkowych, a nie z nasilonym włóknieniem cewkowo śródmiąższo wym lub szkliwieniem kłębuszków. Murakami et al. [19] opisali podwyższone stężenie TGF β1 w moczu dzieci z ogniskowym szkliwiejącym k.z.n. i nefropatią IgA w porównaniu z osobami zdrowymi i pacjentami z innymi glomerulopatia mi. Korelowało dodatnio z włóknieniem śród miąższowym, ale nie ze szkliwieniem kłębuszków. W badaniach własnych autorzy stwierdzili wyż sze, ale nieistotne statystycznie, stężenie TGF β1 w moczu dzieci z ogniskowym segmentalnym szkliwieniem kłębuszków nerkowych (o.s.s.k.n.) w porównaniu z innymi typami k.z.n. W pracy nie oceniano zawartości TGF β1 w tkance nerkowej. Z piśmiennictwa wynika, że nasilona ekspresja tej cytokiny w bioptatach ne rek, wykazana metodą immunohistochemiczną, towarzyszy mezangioproliferacyjnemu i błonia stemu k.z.n., rozlanym zmianom toczniowym i ko reluje dodatnio ze stopniem zapalenia śródmiąż szowego, zwłóknienia oraz atrofii cewek [8]. Yang et al. [15] stwierdzili, iż kłębuszkowe stężenie mrna dla TGF β1 jest wyższe w błoniastym k.z.n., nefropatii toczniowej i cukrzycowej aniżeli w submikroskopowym k.z.n. i nefropatii IgA. Ba dania dotyczące ekspresji genu TGF β1 wykazały, że jest ona wyższa u chorych z o.s.s.k.n. oraz u osób z zespołem nerczycowym steroidoopor nym, w porównaniu do badanych z zespołem ner czycowym steroidowrażliwym [24]. Najwyższą ekspresję genu dla TGF β1 odnotowano u chorych z o.s.s.k.n. o ciężkim przebiegu choroby, wymaga jących w terapii niekonwencjonalnej immunosu presji, czyli w stanach zagrażających rozwojem niewydolności nerek. W progresji k.z.n. istotna ro la jest przypisywana apoptozie. Wykazano bo wiem związek między procesami apoptozy a in wazją miofibroblastów zaangażowanych w rozwój bliznowacenia nerek [25]. Ogniwem wiążącym wydaje się TGF β1, który może powodować akty wację procesów apoptozy wewnątrz komórek na błonka cewek nerkowych, prowadzić do przycią

5 Stężenie TGF β1 w surowicy u dzieci chorych na k.z.n. 259 gania śródmiąższowych fibroblastów i przekształ cania ich w miofibroblasty [26]. Niejednorodne wyniki uzyskano, oceniając stężenie TGF β1 w surowicy. Border i Noble [7] stwierdzili jego podwyższone stężenie w rozple mowym mezangialnym k.z.n. Inni, badając osoby zdrowe oraz chorych z błoniastym k.z.n. i upośle dzoną funkcją nerek oraz po przeszczepieniu ner ki w fazie odrzucania, wykazali podwyższone stę żenie TGF β1 jedynie w ostatniej grupie [16]. W badaniach własnych obserwowano podwyższo ne stężenie TGF β1 w surowicy dzieci chorych na k.z.n. w porównaniu ze zdrowymi, niezależnie od typu k.z.n., przebiegu klinicznego choroby. Wzrost ten nie korelował ze stężeniem TGF β1 w moczu. Interpretacja uzyskanych wyników jest trudna, m.in. dlatego, że wytwarzane miejscowo cytokiny w różnym stopniu mogą być wydzielane do płynów ustrojowych [21]. Nie do końca pozo staje jasne, czy ekspresja tkankowa TGF β1 oraz stężenie w surowicy i w moczu są rzeczywistym wskaźnikiem jego biologicznej aktywności [15]. Tym niemniej istotny wzrost stężeń TGF β1 w su rowicy i moczu dzieci chorych na przewlekłe k.z.n., w porównaniu ze zdrowymi, jednoznacznie wskazuje na aktywację immunologiczną i wpływ tej cytokiny na przebieg choroby [8, 21]. Niezależnym czynnikiem progresji niewydol ności nerek jest białkomocz, zwłaszcza u chorych na k.z.n. [1, 13]. Ekspozycja cewek nerkowych na zwiększone ilości przesączanego białka prowadzi do zmiany ich fenotypu. Powoduje to m.in. zwięk szoną syntezę wazoaktywnych i chemotaktycz nych peptydów, takich jak endotelina 1, MCP 1, RANTES, osteopontyna, będących aktywatorami odczynu zapalnego oraz indukcję zmian komórek mezangialnych, co prowadzi do wzrostu wydziela nia TGF β1 [2, 27]. Wydaje się, że w przebiegu przewlekłych k.z.n. komórki nabłonka cewek ner kowych i komórki mezangialne są głównym źródłem tego czynnika wzrostu [4, 5, 16]. Wyka zana w badaniach własnych korelacja między stę żeniem TGF β1 w moczu a białkomoczem wska zuje z jednej strony na możliwość wpływu zwięk szonego wydalania białka na wydzielanie TGF β1, z drugiej natomiast pozwala traktować obydwa czynniki jako wskaźniki progresji zmian nerko wych. Obserwacje nasze są zgodne z doniesienia mi innych autorów, którzy wykazali zwiększone wydalanie TGF β1 z moczem u chorych na k.z.n. i z proteinurią w porównaniu z osobami zdrowymi i pacjentami z k.z.n. przebiegającym bez białko moczu [13, 19, 20]. Stwierdzono ponadto, że wraz z ustąpieniem białkomoczu w wyniku leczenia im munosupresyjnego obniżyło się wydalanie TGF β1 z moczem [13]. Piśmiennictwo [1] Harris RC: Molecular basis of injury and progression in focal glomerulosclerosis. Nephron 1999, 82, [2] Wada J, Shikata K, Makino H: Novel approaches to unravel the genesis of glomerulosclerosis by new metho dologies in molecular biology and molecular genetics. Nephrol Dial Transplant 1999, 14, [3] Marek A, Brodzicki J, Liberek A, Korzon M: TGF β (transforming growth factor β) in chronic inflammatory conditions a new diagnostic and prognostic marker? Med Sci Monit 2002, 8, [4] Tchórzewski H: Regulacja odczynu zapalnego. Zapalenie. Patofizjologia i klinika. Red. Tchórzewski H. Med press, Warszawa 1998, [5] Roberts AB, Sporn MB: Physiological action and clinical applications of transforming growth factor β. Growth Factors 1993, 8, 1 9. [6] Yang SP, Woolf AS, Yuan HT, Scott RJ, Risdon RA, O Hare MJ, Winyard PJ: Potential biological role of transforming growth factor beta1 in human congenital kidney malformations. Am J Pathol 2000, 157, [7] Border WA, Noble NA: Transforming growth factor beta in tissue fibrosis. N Engl J Med. 1994, 331, [8] Border WA, Noble NA: TGF β in kidney fibrosis: a target for gene therapy. Kidney Int 1997, 51, [9] Border WA, Ruoslahti E: Transforming growth factor beta: the dark side of tissue repair. J Clin Invest 1992, 90, 1 7. [10] Border WA, Okuda S, Languino L, Sporn MB, Ruoslahti E: Suppression of experimental glomerulonephritis by antiserum against transforming growth factor β1. Nature 1990, 356, [11] Agarwal R, Siwa D, Dunn SR, Sharma K: Add on angiotensin II receptor blockade lowers urinary transforming growth factor beta levels. Am J Kidney Dis 2002, 39, [12] Wolf G: Molecular mechanisms of angiotensin II in the kidney: emerging role in the progression of renal disea se: beyond hemodynamics. Nephrol. Dial Transplant 1998, 13, [13] Goumenos DS, Tsakas S, El Nahas AM, Alexandri S, Oldroyd S, Kalliakmani P, Vlachojannis JG: Transfor ming growth factor beta1 in the kidney and urine of patients with glomerular disease and proteinuria. Nephrol Dial Transplant 2002, 17, [14] Haramaki R, Tamaki K, Fujisawa M, Ikedo H, Haramaki N, Okuda S: Steroid therapy and urinary transfor ming growth factor beta1 in IgA nephropathy. Am J Kidney Dis 2001, 38, [15] Yang CW, Hsueh S, Wu MS, Lai PC, Huang JY, Wu CH, Hu SA, Chen JF, Huang CC: Glomerular transfor ming growth factor beta1 mrna as a marker of glomerulosclerosis application in renal biopsies. Nephron 1977, 77,

6 260 K. KILIŚ PSTRUSIŃSKA, D. ZWOLIŃSKA, A. MEDYŃSKA [16] Sowiński D, Hruby Z: Transformujący czynnik wzrostu beta (TGF β) znaczenie w patogenezie chorób nerek. Nefrol Dial Pol 1999, 3, [17] Hellmich B, Schellner M, Schatz H, Pfeiffer A: Activation of transforming growth factor beta1 in diabetic kid ney disease. Metabolism 2000, 49, [18] Boratyńska M: Urine excretion of transforming growth factor beta1 in chronic allograft nephropathy. Ann Trans plant 1999, 4, [19] Murakami K, Takemura K, Hino S, Yoshioka K: Urinary of transforming growth factor β in patients with glo merular diseases. Pediatr Nephrol 1997, 11, [20] Honkanen E, Teppo A M, Törnroth T, Groop P H, Grönhagen Riska C: Urinary transforming growth factor β1 in membranous glomerulonephritis. Neprol Dial Transplant 1997, 12, [21] Daniel V, Trautmann Y, Konrad M, Nayir A, Schärer K: T lymphocyte populations, cytokines and other growth factors in serum and urine of children with idiopathic nephrotic syndrome. Clin Nephrol 1997, 47, [22] Yamamoto K, Loskutoff DJ: Expression of transforming growth factor beta and tumor necrosis factor alpha in the plasma and tissues of mice with lupus nephritis. Lab Invest 2000, 80, [23] Cotton SA, Gbadegesin RA, Williams S, Brenchley PE, Webb NJ: Role of TGF beta1 in parenchymal scarring following childhood urinary tract infection. Kidney Int 2002, 61, [24] Strehlau J, Schachter AD, Pavlakis M, Singh A, Tejani A, Strom TB: Activated intrarenal transcription of CTL effectors and TGF beta 1 in children with focal segmental glomerulosclerosis. Kidney Int 2002, 61, [25] Goumenos DS, Tsamandas AC, El Nahas AM, Thomas G, Tsakas S, Sotsiou F, Bonikos DS, Vlachojannis JG: Apoptosis and myofibroblast expression in human glomerular disease: a possible link with transforming growth factor beta 1. Nephron 2002, 92, [26] Razzaque MS, Ahsan N, Taguchi T: Role of apoptosis in fibrogenesis. Nephron 2002, 90, [27] Mezzano SA, Barria M, Droguett MA, Burgos MF, Ardiles LG, Flores C, Egido J: Tubular NF kappab and AP 1 activation in human proteinuric renal disease. Kidney Int 2001, 60, Adres do korespondencji: Katarzyna Kiliś Pstrusińska Katedra i Klinika Nefrologii Pediatrycznej AM ul. M. Skłodowskiej Curie 50/52, Wrocław Praca wpłynęła do Redakcji: r. Po recenzji: r. Zaakceptowano do druku: r. Received: Revised: Accepted: