Bia³aczka plazmatyczno-komórkowa: wysoce agresywna gammapatia monoklonalna z niekorzystnym rokowaniem

Transkrypt

1 PRACE POGL DOWE Artur JURCZYSZYN Daria ZAWIRSKA Aleksander B. SKOTNICKI Bia³aczka plazmatyczno-komórkowa: wysoce agresywna gammapatia monoklonalna z niekorzystnym rokowaniem Plasma cell leukemia: a highly aggressive monoclonal gammopathy with a very poor prognosis Klinika Hematologii Szpital Uniwersytecki w Krakowie Kierownik Kliniki Hematologii SU w Krakowie: Prof. dr hab. med. Aleksander B. Skotnicki Dodatkowe s³owa kluczowe: bia³aczka plazmatycznokomórkowa szpiczak mnogi. Additional key words: plasma cell leukemia multiple myeloma Bia³aczka plazmatycznokomórkowa (PCL) jest agresywn¹ odmian¹ szpiczaka mnogiego (MM) i charakteryzuje siê obecnoœci¹ >20% komórek plazmatycznych, kr¹ ¹cych we krwi obwodowej. Bia³aczka plazmatycznokomórkowa (PCL) stanowi oko³o 2-4% wszystkich rozpoznañ szpiczaka mnogiego (MM) i istnieje w dwóch formach: pierwotnej i wtórnej. Pierwotna PCL (PPCL, 60% przypadków) powstaje de novo, podczas gdy wtórna PCL (SPCL, pozosta³e 40%) powstaje w wyniku bia- ³aczkowej transformacji u pacjentów ze wczeœniej rozpoznanym szpiczakiem mnogim. Ze wzglêdu na to, i mechanizmy bior¹ce udzia³ w patogenezie PCL nie s¹ w pe³ni poznane, niezmiernie wa nymi narzêdziami badawczymi s¹: ocena immunofenotypowa, genetyczna (konwencjonalny kariotyp, fluorescencyjna hybrydyzacja in situ - FISH, badanie profilu ekspresji genów - GEP i porównawcza hybrydyzacja genomowa z zastosowaniem mikromacierzy - array-cgh) oraz immunohistochemia, aby odpowiedzieæ na pytanie - dlaczego komórki plazmatyczne wychodz¹ ze szpiku kostnego i staj¹ siê wysoce agresywne. Ze wzglêdu na to, i leczenie pacjentów z PCL standardowymi lekami i sterydami jest ma³o efektywne, w celu prze³amania z³ego rokowania, wprowadzono kombinacje nowych specyfików w leczeniu indukuj¹cym oraz przeszczepianie komórek macierzystych szpiku kostnego (przeszczepianie zarówno autologiczne, jak i allogeniczne). Plasma cell leukemia (PCL) is an aggressive variant of multiple myeloma and is characterized by the presence of greater then 20% absolute number of plasma cells circulating in the peripheral blood. PCL represents approximately 2-4% of all MM diagnosis and exists in two forms: primary PCL (PPCL, 60% of cases) presents de novo; whereas secondary PCL (SPCL, accounts for the remaining 40%) consists of a leukemic transformation in patients with a previously diagnosed MM. Because the mechanisms contributing to the pathogenesis of PCL are not fully understood, immunophenotyping, genetic evaluation (conventional karyotype, FISH, GEP and array- CGH), and immunohistochemistry are very important tools to investigate why plasma cells escape from bone marrow and become highly aggressive. Since treatment with standard agents and steroids is poorly effective, a combination of new drugs as part of the induction regimens and haematopoietic stem cell transplantation (autologous and allogeneic approaches) may overcome the poor prognosis exhibited by PCL patients. Adres do korespondencji: Dr n. med. Artur Jurczyszyn Klinika Hematologii Szpital Uniwersytecki w Krakowie Kraków, ul. Kopernika 17 Tel/Fax: mmjurczy@cyf-kr.edu.pl Bia³aczka plazmatycznokomórkowa (PCL) jest rzadk¹ chorob¹ nowotworow¹ komórek plazmatycznych, która stanowi oko³o 1-2% wszystkich nowotworów komórek plazmatycznych [16]. Te nowotwory mo na nastêpnie podzieliæ na dwie formy na podstawie ich obrazu klinicznego. PCL pierwotna lub de novo (PPCL) wystêpuje u pacjentów bez uprzedniej diagnozy szpiczaka plazmocytowego [21]. Wtórna PCL (SPCL) rozwija siê u pacjentów z histori¹ szpiczaka plazmocytowego, który przeszed³ w fazê bia³aczkow¹ [21]. Kyle i wsp. [27] zaproponowali ujednolicone kryteria diagnozowania tej jednostki chorobowej, wskazuj¹c na bezwzglêdn¹ liczbê komórek plazmatycznych w krwi obwodowej 2 x 10 9 /L lub wiêksz¹ ni 20%, jako charakterystyczne dla PCL, pomimo e niektórzy autorzy uwa aj¹ to za przypadkowe oznaczenie [4] (tabela I). Z powodu rzadkiego wystêpowania tej jednostki chorobowej, wiêkszoœæ publikacji dotycz¹cych PCL jest oparta na opisie pojedynczych przypadków (rycina 1). 320 Przegl¹d Lekarski 2011 / 68 / 6 A. Jurczyszyn i wsp.

2 Obraz kliniczny Œredni wiek, w którym jest rozpoznawana PCL wynosi powy ej 50 lat. Wprawdzie opisywano przypadki osób bardzo m³odych (21-letnich), ale s¹ one niezmiernie rzadkie [14]. Pacjenci z t¹ jednostk¹ chorobow¹ zazwyczaj mieli objawy kliniczne w zaawansowanych stadiach (stadium III, Durie-Salmon) i obecnoœæ bia³ka Bence-Jonesa (BJP) na wy szym poziomie ni w MM, jakkolwiek informowano o podobnych stopniach proteinurii pomiêdzy MM i PCL [18,45]. Zajêcie pozaszpikowe opisano u 4% pacjentów z MM, podczas gdy u pacjentów z PCL ten stopieñ wzrasta³ a do 11% [9]. U chorych z PCL czêœciej wystêpuje anemia, hiperkalcema i ma³op³ytkowoœæ w porównaniu z pacjentami z MM [8]. Indeksy prognostyczne, takie jak stê enie beta-2-mikroglobuliny, komórki plazmatyczne w fazie S, proteinuria, stê enie wapnia w surowicy, aktywnoœæ dehydrogenazy mleczanowej (LDH) i funkcjonowanie nerek zazwyczaj s¹ stwierdzane, jako znacz¹co wy sze w PCL, ni w MM [40] (tabela II). Badania immunofenotypowe Komórki plazmatyczne (PC) s¹ w du ej mierze ograniczone do szpiku kostnego, obserwuje siê zatem ró ne obrazy adhezji wœród kr¹ ¹cych klonalnych komórek PCL. Immunofenotypowa charakterystyka komórek plazmatycznych szpiku kostnego jest przeprowadzona, tak jak opisano poprzednio dla MM [18]. Stosuje siê nastêpuj¹cy zestaw monoklonalnych przeciwcia³ (Mo- Abs), których specyficznoœæ zosta³a opisana w innym miejscu [18]: Leu 17 (CD38), Leu M7 (CD13), anty-calla (CD-10), anty- HLA-DR (Ia), Leu 16 (CD20), Leu M1 (CD15), FMC56 (CD99, Leu 19 (CD56), Leu 4 (CD3), Leu 5b (CD2), Leu 11c (CD16), c- kit (CD117) i B-B4 (CD138). Te monoklonalne przeciwcia³a by³y stosowane w trójkolorowym barwieniu wraz z markerem CD38 (obecnym we wszystkich kombinacjach) w celu specyficznej identyfikacji komórek plazmatycznych PC [18]. Antygeny CD8 i CD138 s¹ doskona³ymi markerami u obydwu grup pacjentów z MM i PCL, podczas gdy CD2, CD3 i CD16 by³y konsekwentnie ujemne we wszystkich przypadkach. W dodatku, czêstoœæ wystêpowania przypadków CD10+, CD13+ i CD15+ jest podobna w obu grupach (MM i PCL). Obserwowano statystycznie istotne ró nice miêdzy PCL i MM w ekspresji antygenów CD20, CD56, CD9, CD117 oraz HLA-DR. Antygen CD20 wykazuje wy sz¹ reaktywnoœæ w PCL, podczas gdy pozosta³e cztery antygeny by³y czêœciej obecne w MM. Odkrycia te wskazuj¹, e jakkolwiek PCL ma charakterystyczny immunofenotyp, który ró ni siê od obrazów dla MM, istnieje pewne nak³adanie siê ekspresji antygenowej [18]. Genetyczne i molekularne zmiany w PCL Zidentyfikowano genomowe ró nice pomiêdzy PCL i MM. Kilka obszernych badañ poœwiêcono genomowym aberracjom, le ¹cymi u podstaw PCL lub na zale noœæ miêdzy PPCL i SPCL [17]. Dwie europejskie grupy bada³y zaburzenia genetyczne na poziomie molekularnym, le ¹ce u podstaw Tabela I Kryteria diagnostyczne dla bia³aczki plazmatycznokomórkowej. Diagnostic criteria for plasma cell leukemia Komórki plazmatyczne we krwi obwodowej >2 x 10( )/L (rycina 1. ) 2. Komórki plazmatyczne >20% leukocytów w krwi obwodowej 3. Pierwotna bia³aczka plazmatycznokomórkowa (PPCL): wystêpuje jako bia³aczka de nowo 4. Wtórna bia³aczka plazmatyczno komórkowa: progresja z International Myeloma Working [21] istniej¹cego wczeœniej szpiczaka mnogiego Tabela II Kliniczne i biologiczne ró nice pomiêdzy komórkami plazmatycznymi w bia³aczce (PCL) i szpiczaku mnogim (MM). Clinical and biological differences between plasma cell leukemia (PCL) and multiple myeloma (MM). P arametr P CL (%) MM (%) Wartoœæ p Œredni wiek , 2 ECOG > ,01 Zmiany patologiczne koœci 67 0,17 G³êboka anemia ,01 Ma³op³ytkowoœæ 9 0,0001 BMPC > 40% ,0001 LDH > 460 U/L 9 0,0001 Albumina < 3,5 g/dl ,58 Izotyp IgA 4 30 <0,05 Izotyp IgD 8 1 <0,05 Monoklonalny bia³komocz ,0006 Kreatynina > 2 mg/dl ,0063 Wapñ > 11 mg/dl 20 0,00071 B2 Mg > 6 mg/dl ,00012 PC w fazie S > 3% , Zmodyfikowane wg Garcia-Sanz i wsp. [18] PPCL [18]. Tiedemann i wsp. przeanalizowali doœwiadczenia naukowców z Mayo Clinic dotycz¹ce aberracji genetycznych w PPCL i SPCL [40]. Chang i wsp. [13] informowali tak e o molekularnych genetycznych nieprawid³owoœciach u 14 pacjentów z PCL, obejmuj¹cych delecje 13q i 17p (p53) oraz translokacje IgH. W dwóch najwiêkszych seriach badañ, w których uzyskano informatywne kariotypy 34 i 38 pacjentów z PCL, odpowiednio 23 i 24 przypadki wykazywa³y skomplikowane hypodiploidowe i pseudodiploidowe kariotypy. W obydwu badaniach stanowi³y one odpowiednio 67 i 63% [13]. Odpowiednio 68 i 75% przypadków mia³o monosomiê 13, wykryt¹ metod¹ FISH, co mo e gorzej prognozowaæ dla pacjentów z PCL [40]. Tylko trzech pacjentów w obu seriach mia³o hiperploidalnoœæ (odpowiednio, 49 i 51 oraz 47, 54 i 86 chromosomów). Te wyniki s¹ inne w stosunku do opublikowanych dla MM, [9], w których hiperploidalnoœæ jest obserwowana prawie u 60% pacjentów, lecz potwierdzaj¹ poprzednie analizy dla PCL [18]. Rearan acja regionu 14q32 wykonana metod¹ FISH wykaza³a znacz¹ce ró nice w porównaniu z mas¹ komórek MM - wy- sza czêstoœæ wystêpowania t(11;14) (33 wzglêdem 16%; p<0.025) i t(14;16) (13 wzglêdem 1%; p<0.002), jakkolwiek czêstoœæ wystêpowania rzêdu t(4;14) by³a identyczna lub wy sza od czêstoœci wystêpowania monosomii 13 (68 wzglêdem 42%; p=0,005 [3]. Przy pomocy techniki fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) stwierdzono e 12 z 13 przypadków PCL wykazuje liczbowe aberracje, -13 (86%), ±1 (57%), +18 (43%), oraz -X u kobiet (25%), ale brakowa³o pewnych specyficznych liczbowych aberracji, które zazwyczaj s¹ stwierdzane w MM, takich jak: +3, +6, +9, +11, i +15. Aberracje genomowe, takie jak t(4;14), del 13q14, del 17p, del 1p21 i 1q21 przyrosty s¹ niekorzystnymi czynnikami ryzyka w MM, ale ich znaczenie w PCL nie jest jasne [19]. Ostatnio Chang i wsp. [12] badali 41 przypadków PCL, w celu detekcji amplifikacji chromosomu 1q i delecji 1p, oraz porównywali te aberracje genetyczne z aberracjami u 220 pacjentów ze szpiczakiem. Czêstoœæ wystêpowania anomalii genetycznych by³a podobna w PPCL i SPCL. Del(17p), del13q14, del1p21, amplifikacje 1q21 i t(4;14) by³y jednak czêstsze w PCL, ni MM. Del 1p21 wi¹za³a siê z amplifikacj¹ 1q21 (p=0.03) i mia³a marginalny zwi¹zek z del(17p) (p=0.06). Chang i wsp. [12] pokazali, e pacjenci z delecjami 1p21 maj¹ krótsze ca³kowite prze ycie, ni bez takich delecji (6,2 w porównaniu 33,5 miesiêcy, Przegl¹d Lekarski 2011 / 68 / 6 321

3 p=0.006). Pacjenci z t(4;14) wykazywali krótszy czas prze ycia, ni ci bez t(4;14) (1,5 w porównaniu do 21,6 miesiêcy, p=0.003). Obecnoœæ del 13q14, del (17p), t(11;14) i amplifikacji 1q21 nie wp³ywa³a na czas prze- ycia w tej grupie pacjentów. W analizie wielowymiarowej, w której zestawiono razem wszystkie powy sze genetyczne czynniki ryzyka, jak równie CRP, stê enie wapnia i beta2-mikroglobuliny, tylko t(4;14) by³ niezale nym czynnikiem prognostycznym najgorszego OS (p=0.008). Delecje 1p21 nie mia³y wiêkszego znaczenia prognostycznego (p=0,14). Rearan acja MYC zosta³a zidentyfikowana metod¹ fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ w 33% przypadków nowotworu PPCL i SPCL by³a ona uzupe³niana przez amplifikacjê MYC lub translokacje 3'MYC odpowiednio u 8 i 17% pacjentów [18]. Rearan acje MYC by³y zwi¹zane z tendencj¹ do krótszego ca³kowitego prze ycia w PPCL (œrednia OS rzêdu 8,6 w porównaniu z 27,8 miesiêcy bez rearan acji, p=0.006). Tabela III Terapia bia³aczki plazmatyczno-komórkowej. Therapy for plasma cell leukemia. Leczenie Leczenie obydwu form PCL: pierwotnej i wtórnej, jak równie MM, ma na celu przed- ³u enie czasu prze ycia i maksymalne pod- Lek N Mediana OS (miesi¹ce) Winkrystyna, adriamycyna, deksametazon (VAD) 21 15, 4 Melfalan i prednizon 20 4, 1 Talidomid jako jedyny czynnik 5 2, 3 Talidomid i deksametazon 12 nd M-80 8 nd Lenalidomid i deksametazon 1 nd Bortezomib (schemat terapii PAD) 3 12 PBSCT 17 >24 Skróty nd - niedostêpne, PBSCT - transplantacja komórek macierzystych z krwi obwodowej, OS - ca³kowite prze ycie Kryteria diagnostyczne Choroba zostaje stwierdzona, gdy pacjent ma w krwi obwodowej absolutn¹ liczbê PC wiêksz¹ lub równ¹ 2 x 10( 9 )/L [43]. Badania pomocnicze musz¹ obejmowaæ pobranie szpiku kostnego, badania radiologiczne, w³¹czaj¹c koœci d³ugie (zdjêcia przegl¹dowe); pe³n¹ morfologiê krwi obwodowej z ró nicowaniem; testy funkcji w¹troby, kreatyninê; beta2-mikroglobulinê; bia³ko C-reaktywne (CRP); elektroforezê bia³ek w surowicy i moczu z immunofiksacj¹; aktywnoœæ dehydrogenazy mleczanowej (LDH) i stê enie wapnia. Cytogenetyczne wskaÿniki prognostyczne mo na otrzymaæ b¹dÿ to konwencjonaln¹ analiz¹ cytogenetyczn¹, lub technik¹ FISH w interfazie [20]. Rycina 1 Komórki plazmatyczne we krwi obwodowej (pacjent K.J. - dgn. bia³aczka plazmatyczno komórkowa - zbiory Kliniki Hematologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie). Plasma cells in peripheral blond (patient K.J. - dgn. plasma cell leukemia - from the Department of Hematology University Hospital in Cracow). Transformacja od MM do SPCL i kliniczne ró nice pomiêdzy PPCL I SPCL W SPCL œredni czas progresji bia³aczkowej z MM znajduje siê w oko³o po³owie (20.8 miesiêcy) pomiêdzy diagnoz¹ i œrednim czasem prze ycia pacjentów z MM, wskazuj¹c, e transformacja z MM do SPCL nie jest pró nym zdarzeniem w MM, ale ma miejsce zarówno wczeœnie, jak i póÿno. Pacjenci z PPCL s¹ m³odsi, ni z SPCL, bez zwiastunów MM oraz maj¹ wy szy poziom kreatyniny i beta2mikroglobuliny ni pacjenci z SPCL. Obie postacie choroby PPCL i SPCL s¹ silniej zwi¹zane z upoœledzeniem funkcji nerek i wy szymi poziomami beta2- mikroglobuliny ni MM. Zewn¹trzszpikowa choroba wydaje siê bardziej widoczna w diagnozie przypadków PPCL ni SPCL [18,43]. PPCL wspó³istnieje czêœciej z hepatomegali¹, splenomegali¹, dodatkow¹ plazmatocytom¹ koœci i adenopati¹. W przeciwieñstwie, choroba koœci jest bardziej czêsta w SPCL, z wiêksz¹ czêstoœci¹ wystêpowania ubytków osteolitycznych (SPCL 53% w porównaniu do PPCL 18%), zgadzaj¹c siê z ich pochodzeniem z MM [43]. W poprzednich relacjach, pacjenci z PPCL zazwyczaj mieli g³êbsz¹ niedokrwistoœæ, ma³op³ytkowoœæ i wy sz¹ aktywnoœæ LDH w surowicy [20]. Obraz kliniczny PCL (astenia, hepatomegalia i splenomegalia, g³êboka niedokrwistoœæ i ma³op³ytkowoœæ) imituje obraz ostrej bia³aczki i ró ni siê od klasycznej bia³aczki plazmatycznokomórkowej [20]. Wyniki badañ nad patologi¹ PCL Istnieje kilka raportów opisuj¹cych odkrycia dotycz¹ce patologii PCL [24,27]. W pewnych przypadkach, wiêkszoœæ komórek przypomina normalne komórki plazmatyczne z zasadoch³onn¹ cytoplazm¹, widoczn¹ stref¹ aparatu Golgiego i mimoœrodkowym j¹drem komórkowym. W innych przypadkach wystêpuj¹ limfoplazmocytowe limfocyty, a charakterystyczne komórki plazmatyczne stanowi¹ mniejszoœæ. Dodatkowo, inne maj¹ bardziej prymitywne komórki z wiêksz¹ proporcj¹: j¹dro/cytoplazma, otwart¹ chromatyn¹, widocznym j¹derkiem i mniej wyraÿnym obszarem aparatu Golgiego (plazmablasty) [24,27]. Te ostatnie przypadki trudno rozpoznaæ jako komórki plazmatyczne przy pomocy mikroskopii œwietlnej i wymagaj¹ badañ immunofenotypowych. Obraz infiltracji jest w du ym stopniu rozmyty we wszystkich przypadkach. Infiltracja mo e uszkodziæ normaln¹ hematopoezê [24]. Komórki plazmatyczne wykazywa³y spektrum dojrza³oœci, od ma³ych, dojrza³ych komórek plazmatycznch, do du ych, anaplastycznych, blastycznych komórek, które by³y trudne do sklasyfikowania. Preparaty rozmazu krwi obwodowej mia³y przede wszystkim zwiêkszon¹ liczbê komórek plazmatycznych, zgodnie z definicj¹ PCL. W tych wypadkach s¹ niezbêdne badania pomocnicze do ustalenia prawid³owej diagnozy. Immunofenotypowo PCL jest pozytywna wzglêdem CD38 i CD138 [18,24]. Informowano, e intensywnoœæ ekspresji CD38 progresywnie zmniejsza³a siê od normalnych komórek plazmatycznych do klonalnych PCL [36]. 322 Przegl¹d Lekarski 2011 / 68 / 6 A. Jurczyszyn i wsp.

4 wy szenie jakoœci ycia, jakkolwiek brak zaakceptowanych schematów wyleczenia [20]. Ogólny œredni czas prze ycia pierwotnej PCL, leczonej przy pomocy konwencjonalnej chemioterapii waha siê od 2 do 6 miesiêcy [18]. Leki alkiluj¹ce Stosowano kilka kombinacji czynników alkiluj¹cych jako wy³¹czne leczenie PCL lub jako terapiê indukcyjn¹ przed spodziewanym przeszczepianiem. Kombinacje, które zawieraj¹ taki czynnik alkiluj¹cy, jak melfalan s¹ ogólnie unikane w indukcyjnej terapii kandydatów do transplantacji, aby zachowaæ i uchroniæ komórki macierzyste do póÿniejszego pobrania. Powszechnie stosowana kombinacja lekowa w chemioterapii, stosowana do indukcji sk³ada siê z winkrystyny, adriamycyny i deksametazonu (VAD). Jest podawana w trzech do czterech cyklach w celu redukcji masy komórek nowotworowych. Zrezygnowano z tego schematu leczenia jako indukcyjnej terapii w MM i podobnych stanach, z powodu komplikacji zwi¹zanych z zak³adaniem cewnika, który jest niezbêdny do podawania cytostatyków oraz niezadowalaj¹cych odpowiedzi - w porównaniu z nowoczesnymi lekami [22]. W ostatnich badaniach Tiedemann i wsp. [40] informowali o 21 pacjentach z PPCL, leczonych b¹dÿ to przy pomocy VAD lub VBMPC i o 20 leczonych doustnie melfalanem i prednisonem. Ca³kowite prze ycie pacjentów z PPCL, leczonych b¹dÿ to przy pomocy VAD lub VBMPC (œrednia 15,4 miesi¹ce) by³o znacznie d³u sze ni pacjentów, którzy otrzymali MP (4,1 miesi¹ca). Badacze z Mayo Clinic informowali o podobnych wynikach, z median¹ ca³kowitego prze ycia 6,8 miesiêcy dla pacjentów leczonych przy pomocy VAD, w porównaniu do 2 miesiêcy dla pacjentów leczonych MP (p<0,05) [23]. Poœrednie dawki melfalanu i deksametazonu Pacjenci z PCL, leczeni przy pomocy standardowych leków alkiluj¹cych i steroidów mieli krótki czas prze ycia, w zakresie od 2 do 6 miesiêcy, mimo e bardziej intensywna chemioterapia indukuje odpowiedzi u 50% pacjentów ze œrednim prze yciem 20 miesiêcy [32]. Vela-Ojeda i wsp. informowali o zastosowaniu melfalanu i deksametazonu (protokó³ M-80) w poœrednich dawkach (doustny melfalan 80 mg/m 2 plus deksametazon 40 mg/m 2 ) [46]. Pacjenci, którzy byli leczeni wed³ug tego schematu doœwiadczyli g³êbokiej ma³op³ytkowoœci, wymiotów i zapalenia œluzówek. Koniecznoœæ transfuzji czerwonych cia³ek krwi by³a tak- e wy sza w grupie M-80 w porównaniu z pacjentami, którzy byli leczeni przy pomocy b¹dÿ to VAD, b¹dÿ VMCPA. Pacjenci w grupie M-80 wykazywali najwy szy poziom odpowiedzi (6/8 wzglêdem 1/4 i 0/12 dla VAD i VMCPA). Jakkolwiek, mediana ca³kowitego prze ycia wynosi³a 60 dni dla ca³ej grupy przypadków, by³o to lepsze dla pacjentów osi¹gaj¹cych ca³kowit¹ lub czêœciow¹ odpowiedÿ. Ze wzglêdu na to, e jest to ma³a seria przypadków, jest trudno wyci¹gaæ wnioski, lecz jest jasne, e nawet gdy zleca siê terapiê z poœrednimi dawkami, czynniki alkiluj¹ce nie s¹ wystarczaj¹ce do poprawy ca³kowitego prze ycia w PCL. Talidomid Opieraj¹c siê na obserwacji, e w PCL odpowiedÿ na standardow¹ terapiê jest s³aba, a stosowanie talidomidu w zaawansowanej MM dawa³o w efekcie znacz¹ce odpowiedzi nawet u pacjentów z zaawansowan¹ chorob¹, w³¹czaj¹c tych, którzy mieli nawrót choroby po chemioterapii w wysokich dawkach [42], niektórzy autorzy stosowali to obiecuj¹ce lekarstwo tak e u pacjentów z PCL [11]. Wohrer i wsp. [47] informowali o zastosowaniu talidomidu u pacjentów z PPCL w leczeniu pierwszego rzutu, osi¹gaj¹c szybko bardzo dobr¹ czêœciow¹ odpowiedÿ. Jednak e w innych doniesieniach Pettruci i wsp. [38] opisywali piêæ przypadków, leczonych talidomidem PPCL (N = 2) i SPCL (N = 3), w których nie wykazano adnej odpowiedzi na talidomid, stosowany jako jedyny czynnik. Prze ycie w tych przypadkach by³o bardzo krótkie i wszyscy pacjenci umierali po 40, 45, 60, 75 i 120 dniach od rozpoczêcia leczenia. Bauduer i wsp. [5] poprzednio informowali o znacznej aktywnoœci talidomidu u pacjentów z PCL oporn¹ na VAD, która pojawia siê kilka miesiêcy po autologicznym przeszczepie komórek macierzystych w MM. Pomimo, e talidomid jest stosowany w sporadycznych przypadkach PCL rola tego leku pozostaje kontrowersyjna i niejasna. Lenalidomid W ostatnich dziesiêciu latach wynaleziono now¹ klasê pochodnych talidomidu, nazywan¹ lekami immunomoduluj¹cymi (IMiDs). Mimo, e s¹ one podobne strukturalnie do talidomidu, maj¹ wy szy potencja³ przeciwzapalny, immunomoduluj¹cy, hamuj¹cy angiogenezê oraz inny profil toksycznoœci [2]. Lenalidomid (Revlimid), wiod¹cy sk³adnik drugiej generacji leków immunomodulatorowych, by³ najpierw testowany, z zachêcaj¹cymi wynikami, w I i II fazie badañ klinicznych w nawracaj¹cym/opornym na leczenie szpiczaku mnogim [38]. Lenalidomid by³ tak e badany w innych hematologicznych chorobach rozrostowych i by³ najpierw zatwierdzony przez Amerykañsk¹ Agencjê ds. ywnoœci i Leków (FDA) do stosowania u pacjentów z zespo³ami mielodysplastycznymi (MDS), zwi¹zan¹ z anomali¹ cytogenetyczn¹ - delecj¹ 5q [29]. Nastêpnie, na podstawie dwóch du ych testów w III fazie badañ klinicznych [15], lenalidomid, w kombinacji z deksametazonem zosta³ zatwierdzony przez FDA i Europejsk¹ Agencjê Leków (EMEA) do leczenia pacjentów ze szpiczakiem, którzy wczeœniej przeszli przynajmniej jedn¹ terapiê przeciwnowotworow¹. Pomimo kontrowersyjnego doœwiadczenia, bez ostatecznych wniosków ze stosowaniem talidomidu, Benson i wsp. [7] zdecydowali, e warto zastosowaæ lenalidomid w leczeniu pacjentów z nawracaj¹c¹, wtórn¹ PCL, którzy otrzymali wczeœniej trzy serie leczenia. Te doœwiadczenia silnie popieraj¹ ideê dalszych, oficjalnych badañ nad rol¹ lenalidomidu w leczeniu PCL. Pacjenci osi¹gali bardzo wczesn¹ odpowiedÿ, wykazuj¹c normalizacjê poziomu leukocytów bez wykrywalnych komórek plazmatycznych w uk³adzie kr¹ enia po 7 dniach od rozpoczêcia podawania leku. Jeden z pacjentów osi¹gn¹³ remisjê i pozostawa³ w stanie wolnym od choroby po 5 miesi¹cach prowadzenia terapii lenalidomidem i deksametazonem. Z uwagi na to, e stanowi to bardzo szybkie nastêpstwo, obecnoœæ odpowiedzi tej wielkoœci zachêca do jego stosowania nawet w przypadku regresji PCL. Istniej¹ ró ne powody, dla których lenalidomid mo e byæ skutecznym lekiem w terapii PCL, pomimo niejasnych danych odnoœnie talidomidu. Po pierwsze, jest on razy bardziej skuteczny ni talidomid w stymulacji proliferacji komórek T, inicjowanej poprzez receptor komórek T (TCR) i jest od 50 do 100 razy bardziej skuteczny w zwiêkszeniu syntezy interleukiny-2 i interferonu-c [10]. Ponadto lenalidomid jest bardziej skuteczny w indukcji apoptozy poprzez stymulacjê mediatora proapoptozy kaspazy-8, jak równie hamowanie mediatorów anty-apoptozy, np. ciap2 i FLICE [30]. Ostatecznie, w mysim modelu ludzkiego szpiczaka mnogiego, lenalidomid hamuje wzrost nowotworu, obni a angiogenezê i przed³u a prze ycie w porównaniu z talidomidem [10]. Bortezomib Bortezomib jest pierwszym odwracalnym inhibitorem proteasomów, zastosowanym w leczeniu ludzi. Specyficznie hamuje chymotrypsyno-podobn¹ aktywnoœæ proteolityczn¹ proteasomu 26S, który degraduje bia³ka kontroluj¹ce wiele funkcji komórkowych, w³¹czaj¹c transkrypcjê, sygnalizacjê, proliferacjê komórkow¹ i metabolizm. W rezultacie, Bortezomib indukowa³ 36-59% CR/VGPR w II fazie badañ klinicznych MM [38]. Z uwagi na to, e uzyskanie CR/VGPR jest g³ównym wyznacznikiem przed³u onego prze ycia w MM, brotezomib jest teraz szeroko stosowany w MM, b¹dÿ to w leczeniu pierwszej linii, albo w nawrocie. Zgodnie z tym Kim i wsp. [26] informowali o pacjentach leczonych kombinacj¹ bortezomibu, cyklofosfamidu i deksametazonu, którzy osi¹gali pe³n¹ remisjê (CR). Katodriton i wsp. [25] leczyli trzy przypadki PCL, stosuj¹c bortezomib i deksametazon z doskona- ³¹ i trwa³¹ odpowiedzi¹. Inhibicja proteasomu przy pomocy bortezomibu lub pochodnych, mog³aby byæ nawet bardziej skuteczna w PCL w porównaniu z MM. Istotnie, aktywnoœæ bortezomibu mo e byæ niezale - na od anomalii cytogenetycznych, w³¹czaj¹c delecje (13) i t(4;14), czêsto obserwowane w PCL [32]. Ponadto, wysoka czêstotliwoœæ inaktywacji TP53, wystêpuj¹ca w PCL jako rezultat delecji 17p13, mo e uczulaæ komórki PCL na antracykliny. Od czasu oryginalnego opisu schematu PAD, Oakervee i wsp. [35] publikowali niewielkie badania, opisuj¹ce jego stosowanie w PCL. Ostatnio, Mustro i wsp. [32] opisali 12 przypadków PCL (3 PPCL i 9 SPCL), leczonych przy pomocy kuracji, zawieraj¹cej bortezomib. Autorzy obserwowali 92% obiektywnych odpowiedzi (OR), w³¹czaj¹c w to piêæ czêœciowych remisji (PR), cztery bardzo dobre czêœciowe remisje (VGPR) i dwie ca³kowite remisje. Mediana ca³kowitego prze ycia wynosi³a 12 miesiêcy (tabela III). Al-Nawakil i wsp. [1] niedawno informowali o czterech przypadkach pacjentów z PCL, Przegl¹d Lekarski 2011 / 68 / 6 323

5 leczonych po³¹czonymi: bortezomibem, adriamycn¹ i deksametazonem. Troje z nich uzyska³o VGPR i jeden CR. Te dane razem stanowi¹ dowód, który sugeruje, e bortezomib i kombinacje leków z jego udzia³em mog¹ byæ wysoce aktywne jako terapia indukcyjna w PCL. Silne oddzia³ywanie PAD i innych terapii zawieraj¹cych bortezomib z wysokim odsetkiem VGPR/CR (tj. kombinacja zawieraj¹ca cyklofosfamid, bortezomib i deksametazon CyBORD), rola we wczesnej transplantacji oraz terapii podtrzymuj¹cej w PCL wymagaj¹ du ych wielooœrodkowych badañ klinicznych. Transplantacja komórek macierzystych Optymalne leczenie PCL nie jest dotychczas dok³adnie ustalone; jednak e ostatnie badania wskaza³y na potencjaln¹ rolê autologicznych i allogenicznych transplantacji komórek macierzystych, w przed³u aniu ca³kowitego prze ycia [39]. Saccaro i wsp. [39] informowali o 17 nowych przypadkach PPCL, w których przeszczepiono komórki macierzyste (2 przypadki obserwowane przez samych autorów i 15 przypadków z Miêdzynarodowego Rejestru Transplantacji Szpiku (IBMTR). Pierwszy przypadek zdiagnozowano u 21-letniego mê czyzny, u którego wraz z leukocytoz¹ wystêpowa³a ostra niewydolnoœæ nerek. By³ on leczony z wykorzystaniem programu wielolekowego Hyper-CVAD (cyklofosfamid, winkrystyna, adriblastyna, deksametazon), uzyska³ ca³kowit¹ remisjê, a nastêpnie by³ poddany wysokodozowanej chemioterapii ze wsparciem przez komórki macierzyste z krwi obwodowej. Po 23 miesi¹cach od diagnozy i 19 od PBSCT pacjent pozostawa³ w stanie ca³kowitej remisji. Drugi przypadek, obserwowany przez badaczy z Mayo Clinic, dotyczy³ 31-letniego mê czyzny, u którego wystêpowa³a leukocytoz¹ i naciek w¹troby przez komórki plazmatyczne. By³ leczony chemioterapi¹ VAD i przeszed³ alogeniczn¹ transplantacjê szpiku od swojej siostry, identycznej pod wzglêdem antygenów zgodnoœci tkankowych (HLA). Pozostawa³ w stanie ca³kowitej remisji przez 3 lata, a nastêpnie rozwinê³o siê postêpuj¹ce schorzenie, oporne na leczenie. Zmar³ siedem lat po pocz¹tkowej diagnozie. W dodatku do tych 2 przypadków informowano o 15 dalszych, niepublikowanych przypadkach PPCL z IBMTR, 6 przeszczepieñ autologicznych i 9 allogenicznych. Leczenie kondycjonuj¹ce dla 8 z 15 pacjentów zawiera³o busulfan i cyklofosfamid. Melfalan by³ w³¹czony w leczenie kondycjonuj¹ce tylko u 2 pacjentów. Ostra reakcja przeszczep przeciwko gospodarzowi? II stopnia by³a obserwowana u 3/9 pacjentów, którzy przeszli alogeniczn¹ transplantacjê. Prze y³a 1/6 pacjentów w nastêpstwie autologicznej transplantacji i 2/ 9 pacjentów po allogenicznej transplantacji. Wiêkszoœæ z nich to pojedyncze przypadki, bardzo ma³e serie lub pojedyncze przypadki w obrêbie serii z leczeniem konwencjonalnym. Nonami i wsp. [37] ostatnio informowali o pierwszym przypadku pierwotnej PCL, opornej na chemioterapiê, który by³ pomyœlnie leczony przy pomocy HSCT od haploidentycznego (z niezgodnoœci¹ 2 loci HLA) dawcy z przyrodniego rodzeñstwa. Zubo enie komórek T in vivo przez globulinê antytymocytarn¹ (ATG), uwzglêdnion¹ w leczeniu kondycjonuj¹cym, pozwoli³aby unikn¹æ powa nej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD), podczas gdy efekt przeszczep przeciwko PCL, móg³by byæ w tym przypadku ci¹gle obecny [31]. Bior¹c pod uwagê agresywny charakter choroby, haploidentyczny HSCT mo e byæ leczeniem do wyboru (w oparciu o dzia³anie - przeszczep przeciw PCL) w uzupe³nieniu do intensywnego leczenia kondycjonuj¹cego - dla pacjentów z PPCL, którzy nie mieli dawców ze zgodnoœci¹ tkankow¹ w uk³adzie HLA. Bisfosfoniany Bifosfoniany s¹ stosowane w celu prewencji i uœmierzania bólu w chorobie kostnej i hiperkalcemii skojarzonych z PCL/MM. Pamidronian i kwas zoledronowy s¹ najpowszechniej stosowane w MM [28]. Mimo, e wstêpne badania tak e sugerowa³y bezpoœrednie przeciwnowotworowe dzia³anie bisfosfonianów [41], ich przeciwnowotworowa przydatnoœæ w PCL jest w¹tpliwa. Wnioski Bia³aczka plazmatycznokomórkowa wystêpuje w rzadkiej grupie pacjentów z agresywn¹ chorob¹ rozrostow¹ komórek plazmatycznych i jest skojarzona ze z³¹ prognoz¹, krótszym prze yciem, ni u pacjentów z klasycznym szpiczakiem. Poznano genomowe i kliniczne ró nice miêdzy PCL a szpiczakiem. Obecnoœæ wysokiego poziomu delecji p53, delecje 13q, z³o onoœæ kariotypowa, hipodiploidalnoœæ i zwiêkszenia 1q mog¹ definiowaæ stopieñ zaawansowania progresji choroby komórek plazmatycznych, charakteryzowanej przez opornoœæ na terapiê i fatalne rokowanie. PCL wymaga oceny pod k¹tem nowych sposobów leczenia, w³¹czaj¹c nowoczesne terapie, takie jak inhibitory proteasomów i IMiDs (które wydaj¹ siê obiecuj¹ce we wstêpnych doniesieniach) oraz przeszczepianie komórek macierzystych szpiku kostnego z ró nym podejœciem, w³¹czaj¹c allogeniczne przeszczepianie macierzystych komórek hematopoetycznych (HSCT) i terapiê podtrzymuj¹c¹. Piœmiennictwo 1. Al-Nawakil C., Tamburini J., Bardet V. et al.: Bortezomib, doxorubicin and dexamethasone association is an effective option for plasma cell leukemia induction therapy. Leuk Lymphoma 2008, 49, Anderson K.C.: Lenalidomide and thalidomide: mechanisms of action-similarities and differences. Semin. Hematol. 2005, 2, Avet-Loiseau H., Daviet A., Brigaudeau C. et al.: Cytogenetic, interphase, and multicolor fluorescence in situ hybridization analyses in primary plasma cell leukemia: a study of 40 patients at diagnosis, on behalf of the Intergroupe Francophone du Myelome and the Groupe Francais de Cytogenetique Hematologique. Blood 2001, 97, Baim B.J.: Blood cells: a practical guide. Oxford: Blackwell Science; Bauduer F.: Efficacy of thalidomide in the treatment of VAD-refractory plasma cell leukaemia appearing after Autologous stem cell transplantation for multiple myeloma. British Journal of Haematology 2002, 117, Bensinger W.: Stem-cell transplantation for multiple myeloma in the era of novel drugs. J. Clin. Oncol. 2008, 26, Benson D.M. Jr, Smith M.K.: Effectiveness of lenalidomide (Revlimid) for the treatment of plasma cell leukemia. Leuk. Lymphoma. 2007,, Bjorkholm M., Osby E.: Fludarabine and plasma cell leukemia. Eur. J. Haematol. 1995, 54, Blade J., Kyle R.A.: Nonsecretory myeloma, immunoglobulin D myeloma and plasma cell leukaemia. Hematol. Oncol. Clin. North Am. 1999, 13, Breitkreutz I., Anderson K.C.: Thalidomide in multiple myeloma-clinical trials and aspects of drug metabolism and toxicity. Expert. Opin. Drug Metab. Toxicol. 2008, 4, Bruck P., Mousset S., Buhme A. et al.: Non-secretory primary plasma cell leukemia with good response to thalidomide-based treatment. Int. J. Hematol. 2007, 86, Chang H., Qi X., Yeung J. et al.: Genetic aberrations including chromosome 1 abnormalities and clinical features of plasma cell leukemia. Leuk. Res. 2009, 33, Chang H., Sloan S., Li D., Patterson B.: Genomic aberrations in plasma cell leukemia shown by interphase fluorescence in situ hybridization. Cancer Genet. Cytogenet. 2005, 156, Costello R., Sainty D., Bouabdallah R.: Primary plasma cell leukaemia: a report of 18 cases. Leuk. Res. 2001, 25, Dimopoulos M., Spencer A., Attal M.. et al.: Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma. N. Engl. J. Med. 2007, 357, Dimopoulos M.A., Palumbo A., Delasalle K.B.: Primary plasma cell leukaemia. Br. J. Haematol. 1994, 88, Fonseca R., Blood E., Rue M. et al.: Clinical and biologic implications of recurrent genomic aberrations in myeloma. Blood 2003, 101, Garcia-Sanz R., Orfao A., Gonzalez M. et al.: Primary plasma cell leukemia: clinical, immunophenotypic, DNA ploidy and cytogenetic characteristics. Blood 1999, 93, Hanamura I., Stewart J.P., Huang Y. et al.: Frequent gain of chromosome band 1q21 in plasma cell dyscrasias detected by fluorescence in situ hybridization: incidence increases from MGUS to relapsed myeloma and is related to prognosis and disease progression following tandem stem-cell transplantation. Blood 2006, 108, Hayman S.R., Fonseca R.: Plasma cell leukemia. Curr. Treat. Options Oncol. 2001, 2, International Myeloma Working Group: Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. Br. J. Haematol. 2003, 121, Jagannath S.: Current standards for first-line therapy of Multiple myeloma. Clinical Lymphoma Myeloma. 2007, 7, Jimenez-Zepeda V.H., Dominguez V.J.: Plasma cell leukemia: a rare condition. Ann. Hematol. 2006, 85, Johnson M.R., Del Carpio-Jayo D., Lin P. et al.: Primary plasma cell leukemia: morphologic, immunophenotypic and cytogenetic features of 4 cases treated with chemotherapy and stem cell transplantation. Ann. Diagn. Pathol. 2006, 10, Katodritou E., Verrou E., Gastari V. et al.: Response of primary plasma cell leukemia to the combination of bortezomib and dexamethasone: do specific cytogenetic and immunophenotypic characteristics influence treatment outcome? Leuk. Res. 2008, 32, Kim S.J., Kim J., Cho Y. et al.: Combination chemotherapy with bortezomib, cyclophosphamide and dexamethasone may be effective for plasma cell leukemia. J. Clin. Oncol. 2007, 37, Kyle R.A., Maldonado J.E., Bayrd E.D.: Plasma cell leukemia. Report on 17 cases. Arch. Int. Med. 1974, 133, Lacy M.Q., Dispenzieri A., Gertz M.A. et al.: Mayo clinic consensus statement for the use of bisphosphonates in multiple myeloma. Mayo Clin. Proc. 2006, 81, List A., Dewald G., Bennett J. et al.: Lenalidomide in the myelodysplastic syndrome with chromosome 5q deletion. N. Engl. J. Med. 2006, 355, Mitsiades N., Mitsiades C.S., Poulaki V. et al.: Apoptotic signaling induced by immunomodulatory thalidomide analogs in human multiple myeloma cells: therapeutic implications. Blood 2002, 99, Przegl¹d Lekarski 2011 / 68 / 6 A. Jurczyszyn i wsp.

6 31. Mohty M., Boiron J.M., Damaj G. et al.: Graft-versus-myeloma effect following antithymocyte globulin-based reduced intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2004, 34, Musto P., Greco M.M., Falcone A. et al.: Treatment of plasma cell leukaemia and resistant/relapsed multiple myeloma with vincristine, mitoxantrone and dexamethasone (VMD protocol). Br. J. Haematol. 1991, 79, Musto P., Rossini F., Gay F. et al.: Efficacy and safety of bortezomib in patients with plasma cell leukemia. Cancer 2007, 109, Nonami A., Miyamoto T., Kuroiwa M. et al.: Successful treatment of primary plasma cell leukaemia by allogeneic stem cell transplantation from haploidentical sibling. Jpn. J. Clin. Oncol. 2007, 37, Oakervee H.E., Popat R., Curry N. et al.: PAD combination therapy (PS-341/bortezomib, doxorubicin and dexamethasone) for previously untreated patients with multiple myeloma. Br. J. Haematol. 2005, 129, Perez-Andres M., Almeida J., Martin-Ayuso M. et al.: Clonal plasma cells from monoclonal gammopathy of undetermined significance, multiple myeloma and plasma cell leukemia show different expression profiles of molecules involved in the interaction with the immunological bone marrow microenvironment. Leukemia 2005, 19, Petrucci M.T., Martini V., Levi A. et al.: Thalidomide does not modify the prognosis of plasma cell leukemia patients: experience of a single center. Leuk. Lymphoma. 2007,, Richardson P.G., Schlossman R.L., Weller E. et al.: Immunomodulatory drug CC overcomes drug resistance and is well tolerated in patients with relapsed multiple myeloma. Blood 2002, 100, Saccaro S., Fonseca R., Veillon D.M. et al.: Primary plasma cell leukemia: report of 17 new cases treated with autologous or allogeneic stem-cell transplantation and review of the literature. Am. J. Hematol. 2005, 78, San Miguel J.F., Garci a-sanz R., Gonza lez M.: Immunophenotype heterogeneity of multiple myeloma: influence on the biology and clinical course of the disease. Br. J. Haematol. 1991, 77, Shipman C.M.: Anti-tumour activity of bisphosphonates in human myeloma cells. Leuk Lymphoma. 1998, 32, Terpos E., Kastritis E., Roussou M. et al.: The combination of bortezomib, melphalan, dexamethasone and intermittent thalidomide is an effective regimen for relapsed/refractory myeloma and is associated with improvement of abnormal bone metabolism and angiogenesis. Leukemia 2008, 22, Tiedemann R.E., Gonzalez-Paz N., Kyle R.A. et al.: Genetic aberrations and survival in plasma cell leukemia. Leukemia. 2008, 22, Tiedemann R.E., Gonzalez-Paz N., Kyle R.A. et al.: Genetic aberrations and survival in plasma cell leukemia. Leukemia 2008, 22, Urashima M., Teoh G., Ogata A.: Characterization of p16 (INK4A) expression in multiple myeloma and plasma cell leukaemia. Clin. Cancer Res. 1997, 3, Vela-Ojeda J., Garci a-ruiz Esparza M.A., Rosas- Cabral A. et al.: Intermediate doses of melphalan and dexamethasone are better than vincristine, adriamycin, and dexamethasone (VAD) and polychemotherapy for the treatment of primary plasma cell leukemia. Ann. Hematol. 2002, 81, Wohrer S., Ackermann J., Baldia C. et al.: Effective treatment of primary plasma cell leukemia with thalidomide and dexamethasone-a case report. Hematol. J. 2004, 5, 361. Przegl¹d Lekarski 2011 / 68 / 6 325