Subkliniczna niedoczynność tarczycy u dzieci. II Katedra i Klinika Pediatrii, Gastroenterologii i Żywienia AM we Wrocławiu 2

Transkrypt

1 PRACE POGLĄDOWE Adv. Clin. Exp. Med. 2004, 13, 1, ISSN X ROBERT PAWŁOWICZ 1,2, BARBARA IWAŃCZAK 1 Subkliniczna niedoczynność tarczycy u dzieci Subclinical Hypothyroidism in Children 1 II Katedra i Klinika Pediatrii, Gastroenterologii i Żywienia AM we Wrocławiu 2 Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Alergologii AM we Wrocławiu Streszczenie W pracy omówiono problem subklinicznej u dzieci. Przedstawiono najczęstsze przyczy ny, objawy, rozpoznawanie i leczenie choroby. Podkreślono konieczność wczesnego rozpoznawania i leczenia sub klinicznej u dzieci (Adv. Clin. Exp. Med. 2004, 13, 1, ). Słowa kluczowe: subkliniczna niedoczynność tarczycy, przyczyny, objawy, rozpoznawanie, leczenie. Abstract The report describes the problem of subclinical hypothyroidism in children. Common causes, symptoms, diagno sis and treatment are presented. Emphasized was the necessity of early recognising and treating subclinical hypo thyroidism in children (Adv. Clin. Exp. Med. 2004, 13, 1, ). Key words: subclinical hypothyroidism, causes, symptoms, diagnostics, treatment. Wprowadzone w Polsce w 1995 r. badania przesiewowe w kierunku wyeliminowały problem późnego rozpoznania tej choroby u noworodków i niemowląt. Subkliniczna niedoczynność tarczycy jest jednak nadal problem diagnostycznym. niedoczynność tarczycy hypothyroidism ciężka umiarkowana subkliniczna (myxoedema) (moderate) (subclinical) Ryc. 1. Kliniczne postaci Fig. 1. Clinical diagnosis of hypothyreosisa Przyczyną trudności diagnostycznych może być brak charakterystycznych objawów klinicz nych oraz powolny rozwój choroby. Częstość występowania wrodzonej niedo czynności tarczycy oparta na badaniach przesie wowych noworodków wynosi 1/4000 żywych urodzeń. Brak jest natomiast danych dotyczących częstości występowania postaci subklinicznej oraz innych chorób tarczycy. Kucharska i Rymkiewicz Kluczyńska [1, 2], opisując subkliniczną niedo czynność tarczycy u dzieci po pierwszym roku ży cia, zwracają uwagę na wzrost występowania au toimmunologicznych chorób tarczycy jako przy czyny tej postaci niedoczynności. Definicja Niedoczynność tarczycy to przewlekłe stany chorobowe, wynikające ze zmniejszenia ilości wolnej trójjodotyroniny i tyroksyny, niepokrywa jące zapotrzebowania organizmu ludzkiego, lub z braku odpowiedzi receptorowej w tkankach ob wodowych na wymienione hormony [3]. Niedoczynność tarczycy może być następ stwem uszkodzenia samego gruczołu tarczowego (niedoczynność pierwotna) lub układu sterującego podwzgórze przysadki (niedoczynność wtórna). W niedoczynności wtórnej można wyróżnić po stać przysadkową (deficyt wydzielania TSH) oraz

2 172 R. PAWŁOWICZ, B. IWAŃCZAK podwzgórzową (deficyt wydzielania TRH). Ta os tatnia jest nazywana również niedoczynnością trze ciorzędową. Opisywane wyżej zaburzenia mogą wystąpić w okresie życia wewnątrzłonowego, wtedy niedoczynność tarczycy jest określana jako wrodzo na, lub po urodzeniu niedoczynność nabyta [3]. Przyczyny wrodzonej i nabytej Najczęstszymi przyczynami wrodzonej niedo czynności tarczycy są wady rozwojowe tkanki tar czycowej, wrodzone zaburzenia biosyntezy hormo nów tarczycy, zahamowanie syntezy hormonów tar czycy przez leki lub inne substancje, niedostateczna podaż jodu, choroby przysadki i podwzgórza oraz nieprawidłowości związane z transportem hormo nów tarczycy przez globuliny osocza krwi (TBG). Przyczyny wrodzonej i nabytej niedoczynno ści tarczycy przedstawiono w tabelach 1 i 2. Tabela 1. Przyczyny wrodzonej [4] Table 1. Causes of congenital hypothyreoidism [4] I. Wady rozwojowe tkanki tarczycowej 1. Aplazja 2. Hipoplazja 3. Ektopia tkanki tarczycowej (wole językowe) II. Zaburzenia biosyntezy hormonów tarczycowych 1. Brak zdolności wychwytywania jodków przez tarczycę 2. Defekt tworzenia organicznych połączeń jodu Defekt działania tyreoperoksydazy Zespół Pendreda 3. Defekt syntezy jodotyrozyn 4. Defekt wydzielania przez tarczycę nieprawidło wych jodoprotein 5. Brak zdolności odjodowywania jodotyrozyn (defekt dehalogenazy) III. Defekt transportu hormonów tarczycy 1. Zmniejszenie puli globulin wiążących hormony tarczycy (TBG) 2. Zwiększenie puli globulin wiążących hormony tarczycy (TBG) 3. Niedobór albumin IV. Choroby przysadki i podwzgórza 1. Zablokowanie receptorów TSH przez immuno globuliny 2. Wydzielanie przez przysadkę nieaktywnego TSH 3. Choroby podwzgórza V. Niedostateczna podaż jodu VI. Zahamowanie syntezy hormonów tarczycowych przez leki lub naturalne substancje wolotwórcze (tiocyjanki, kobalt, lit, rezolcynol, PAS, amiodaron, doustne leki przeciwcukrzycowe) Tabela 2. Przyczyny u dzieci po pierwszym roku życia [1] Table 2. Causes of congenital hypothyreoidism in chil dren after the first year of life [1] I. Czynniki wrodzone 1. Ektopia tarczycy 2. Hipoplazja tarczycy 3. Defekty biosyntezy hormonów tarczycowych II. Pierwotna niedoczynność tarczycy 1. Autoimmunologiczne choroby tarczycy 2. Niedobór jodu 3. Pooperacyjne uszkodzenie tarczycy lub po tera pii jodem radioaktywnym 4. Leczenie tyreostatykami III. Wtórna nabyta niedoczynność tarczycy 1. Guzy przysadki mózgowej i/lub podwzgórza 2. Pooperacyjne uszkodzenie przysadki i/lub pod wzgórza 3. Choroby autoimmunologiczne przysadki IV. Czynniki pozatarczycowe 1. Zmiany puli globulin wiążących hormony tarczy cy (TBG) Wzrost TBG przy wzroście stężenia estrogenów w ostrym zapaleniu wątroby Obniżenie TBG przy wzroście androgenów zwią zane ze stosowaniem leków o dużym powinowac twie do białek osocza w zespole nerczycowym, marskości wątroby Nabyta niedoczynność tarczycy może być spowodowana stosowaniem tyreostatyków, terapią radioaktywnym jodem, uszkodzeniem pooperacyj nym, niedoborem jodu, chorobami przysadki i podwzgórza. Najczęstszą jednak przyczyną tej patologii są procesy autoimmunologiczne. Subkliniczna niedoczynność tarczycy W ostatnich latach, dzięki dokonującemu się szybkiemu postępowi w rozwoju technik diagno stycznych i zastosowaniu bardzo czułych metod oznaczania TSH (np. metoda radioimmunome tryczna IRMA), wprowadzono pojęcie subklinicz nej. Subkliniczna niedoczynność tarczycy jest to stan niedoboru hormonów tarczycy w komórkach i tkankach bez towarzyszących wyraźnych obja wów klinicznych hipotyreozy [1]. Jest rozpoznawa na na podstawie miernie podwyższonego stężenia TSH przed lub po podaniu tyreoliberyny (TRH), przy prawidłowych stężeniach hormonów tarczycy: tyroksyny (T4) lub wolnej tyroksyny (FT4) [5]. Częstość występowania subklinicznej hipoty reozy jest znacznie większa niż jawnej hipotyreo zy i zależy od płci (u mężczyzn 2 3%, u kobiet 6 7,5%) i wzrasta wraz z wiekiem [5]. U dzieci

3 Subkliniczna niedoczynność tarczycy u dzieci 173 z zespołem Downa jest wykrywana około 3 razy częściej niż u dzieci zdrowych. Częstsze występo wanie zaobserwowano również u pacjentów cho rych na cukrzycę typu 1. Przyczyny subklinicznej Subkliniczna niedoczynność tarczycy jest wy woływana przez czynniki, które prowadzą również do pełnoobjawowej hipotyreozy. Wśród nich na szczególną uwagę zasługują autoimmunologiczne choroby tarczycy oraz prowadzone wcześniej le czenie tyreostatykami. Częstą przyczyną jest prze wlekłe limfocytarne zapalenie tarczycy (choroba Hashimoto) [6], zwykle występująca rodzinnie, częściej u płci żeńskiej. W przebiegu choroby do chodzi do masywnej infiltracji tkanki tarczycowej komórkami limfoidalnymi i plazmatycznymi z późniejszym włóknieniem i zanikiem komórek tarczycowych. Gdy proces ten jest słabo zaawanso wany i zostaje uszkodzona tylko niewielka część tkanki gruczołowej, może powstać subkliniczna hi potyreoza. Istotną rolę odgrywają autoprzeciwciała tarczycowe (np. antymikrosomalne MAK, bloku jące receptory TSH, antytyreoglobulinowe TgAb) wykrywane u większości chorych. Inną częstą przyczyną subklinicznej niedoczyn ności tarczycy jest przebyte leczenie przeciwtarczy cowe, np. choroby Gravesa Basedowa, a zwłaszcza terapia jodem 123 lub leczenie chirurgiczne. Pełno objawowa niedoczynność stosunkowo często wystę puje po zastosowaniu każdej z tych terapii, ale jeże li po zabiegu pozostaje odpowiednia ilość tkanki tar czycowej, stężenie T4 może być w dolnej granicy wartości prawidłowych, a stężenie TSH nieznacznie podwyższone. Na szczególną uwagę, zwłaszcza na terenach ubogich w ten pierwiastek, zasługuje nie dobór jodu, który jest również częstą przyczyną sub klinicznej. Znacznie rza dziej za rozwój subklinicznej hipotyreozy odpowia da stosowanie niektórych leków, np. zawierających lit oraz pochodnych jodu [6]. Do grupy tych leków można zaliczyć także leki przeciwpadaczkowe, a szczególnie karbamazepinę i kwas walproinowy [7]. Uszkodzenie tarczycy może również wystąpić w następstwie naświetlania złośliwych nowotworów głowy i szyi, szczególnie chłoniaka [6]. Schellong et al. [8], obserwując 356 dzieci, u których stosowa no radioterapię z powodu choroby Hodgkina, stwierdzili występowanie subklinicznej hipotyreozy po zastosowaniu dawki powyżej 30 Gy na okolice szyi. Sporadycznie przyczyną dyshormonogenezy jest wrodzony defekt enzymów tarczycy [6]. Przyczyny znacznie częstszego występowania subklinicznej hipotyreozy u dzieci z zespołem Do wna nie są do końca poznane. Ważną rolę może od grywać cynk, którego stężenia w surowicy u tych pacjentów są bardzo często obniżone. Bucci et al. [9] zaobserwowali odwrotną korelację między stę żeniem cynku w surowicy a stężeniem TSH. W wy niku suplementacji tego pierwiastka odnotowano znaczący spadek stężenia TSH. Nie wykazano kore lacji między obecnością przeciwciał przeciwtarczy cowych a obecnością subklinicznej niedoczynności tarczycy [10]. Obserwując dzieci z zespołem Downa i subkliniczną niedoczynnością tarczycy, nie stwier dzono także podwyższonych poziomów przeciwciał antymikrosomalnych (AMA) i antytyreoglobulino wych (ATG). Możliwą przyczyną podwyższonego stężenia TSH u tych pacjentów jest jego zmniejszo na aktywność lub forma niewrażliwości samej tkan ki tarczycowej na stymulację TSH [5]. Tabela 3. Przyczyny subklinicznej niedoczynności tar czycy [6] Table 3. Causes of subclinical hypothyreoidism [6] I. Autoimmunologiczne choroby tarczycy II. Atrofia gruczołu tarczowego III. Leczenie nadczynności 1. Radioaktywny jod Usunięcie operacyjne tarczycy IV. Stosowanie leków (lit, związki jodu, leki antytar czycowe) V. Zewnętrzne naświetlanie VI. Dyshormonogeneza VII. Niedobór jodu W subklinicznej gru czoł tarczowy jest pierwotnie nieefektywny w za spokajaniu potrzeb hormonalnych organizmu. Na skutek tego hamowanie zwrotne przysadki jest nie dostateczne i stężenie TSH jest podwyższone [6]. Podwyższone stężenie TSH najczęściej oznacza, że stężenie T4 jest dla danej osoby zbyt niskie i czyn ność tarczycy jest upośledzona. Mimo że T4 jest głównym produktem sekrecyjnym tarczycy, to jest tylko prohormonem, który musi podlegać monode jodynacji do aktywnego biologicznie hormonu trój jodotyroniny (T3). Stwierdzono również, że nie które narządy i tkanki wykorzystują do regulacji me tabolizmu przede wszystkim miejscowo wydzielaną T3; proces ten zachodzi m.in. w przysadce [11]. Przebieg choroby Subkliniczna niedoczynność tarczycy może stanowić przejściowe stadium prowadzące do peł

4 174 R. PAWŁOWICZ, B. IWAŃCZAK noobjawowej niedoczynności tego gruczołu. Moż liwość przejścia subklinicznej niedoczynności tar czycy w postać pełnoobjawową zależy od jej przy czyny oraz od stopnia niesprawności gruczołu tar czowego. Dochodzi wtedy do obniżenia stężenia w surowicy całkowitej lub wolnej T4 poniżej nor my. Naturalny postęp w kierunku niedoczynności można zaobserwować szczególnie w przypadku przewlekłego limfocytarnego zapalenia tarczycy, ponieważ autoimmunologiczne uszkodzenie tar czycy może okazać się procesem postępującym, prowadzącym w miarę upływu czasu do coraz większej destrukcji tego narządu. Użytecznym wskaźnikiem może być dodatni wynik testu wy krywającego przeciwciała antymikrosomalne. Im wyższe jest stężenie wyjściowe TSH, tym większe jest prawdopodobieństwo dalszego rozwoju nie doczynności. Zależność ta odzwierciedla stopień uszkodzenia tarczycy [6]. Mało jest jednak danych opisujących natural ny przebieg autoimmunologicznego zapalenia tar czycy u dzieci z podwyższonym stężeniem tyreo tropiny w surowicy, pozostających przez długi okres w stanie eutyreozy [12]. Obserwacje prze prowadzone u dorosłych pacjentów wykazały, że u 5 10% pacjentów w ciągu roku pojawia się peł noobjawowa niedoczynność tarczycy. Ryzyko jest związane ze stężeniem tyreotropiny w surowicy i jest największe przy stężeniu powyżej 20 mu/l, a najmniejsze, gdy jest niższe od 10 mu/l [13, 14]. U dzieci natomiast proces ten wydaje się przebie gać łagodniej. Moore [12], obserwując osiemnastu pacjentów (średni czas obserwacji 5,8 lat) z mło dzieńczym autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy i podwyższonym stężeniem TSH w suro wicy stwierdził, że pełnoobjawowa hipotyreoza wystąpiła tylko u jednego pacjenta, siedmiu po zostało w stanie eutyreozy, a u dziesięciu nadal utrzymywały się podwyższone stężenie TSH. Wolna progresja mogła być spowodowana tym, że występowały okresy z wysokimi stężeniami przeciwciał przeciwtarczycowych, w których na stępowało niszczenie tkanki tarczycowej, a tak że okresy z niskimi stężeniami przeciwciał, kie dy dochodziło do regeneracji zniszczonych ob szarów. W innych badaniach de Papendieck et al. [15] obserwowali troje dzieci z podwyższonym stęże niem TSH w surowicy, z których żadne nie miało pełnoobjawowej hipotyreozy. Nieco odmienne wyniki otrzymali Maenpaa et al. [16], którzy opi sali szesnaście dzieci z subkliniczną niedoczynno ścią tarczycy w przebiegu autoimmunologicznego zapalenia tarczycy. U pięciu pacjentów pojawiła się niedoczynność tarczycy. Mogło to być związa ne z tym, że do badań zakwalifikowano dzieci z wysokim stężeniem przeciwciał antymikroso malnych w surowicy (1/25 000) [12]. Problemy te nie są jeszcze w pełni rozstrzygnięte i wymagają dalszych badań. Objawy kliniczne Definicja subklinicznej niedoczynności tar czycy wskazuje, że nie występują w niej objawy, mimo to dokładne badanie może wykazać zmiany kliniczne. Objawy zwykle są typowe dla niedo czynności tarczycy, ale są bardzo dyskretne i trud no zauważalne. U małych dzieci są to przede wszystkim: przedłużająca się żółtaczka noworodków, opóź nienie w rozwoju psychicznym i fizycznym dziec ka, np. nieprawidłowy wzrost, trudności w przyj mowaniu pokarmów, zaparcia, zmniejszenie ru chliwości dziecka, ochrypły głos, zimna, łuszczą ca się skóra, hipotonia mięśniowa. U dzieci starszych stwierdza się: zahamowa nie wzrostu, nietolerancję zimna, zaparcia, sen ność, spowolniałą mowę, bóle głowy, suche, łam liwe, cienkie włosy, suchą, szorstką skórę, trudno ści w nauce, opóźnione pokwitanie, osłabione odruchy ścięgniste. W badaniach laboratoryjnych u obu grup mo gą wystąpić: niedokrwistość normobarwliwa, zwiększona zawartość białka całkowitego i beta globulin, przyspieszenie odczynu opadania krwi nek czerwonych, podwyższone stężenie choleste rolu i trójglicerydów, niska aktywność fosfatazy alkalicznej [17]. Rozpoznanie Subkliniczną niedoczynność tarczycy rozpo znaje się na podstawie podwyższonego stężenia TSH przy stężeniach T4 i FT4 mieszczących się w granicach normy, dlatego należy wykluczyć czynniki i leki powodujące wzrost TSH i TSH po TRH (dopaminolityki, metoklopramid, sulfapiry dyna, chlorpromazyna, leki blokujące receptor H2, haloperydol, lit, klomifen, jod, środki cieniujące zawierające jod używane do badań RTG) [5]. Na leży wykluczyć również pierwotną niedoczynność nadnerczy oraz inne ciężkie choroby pozatarczy cowe, a także błędy laboratoryjne i obecność w su rowicy przeciwciał heterofilnych [6]. Podsumo wując, subkliniczną niedoczynność tarczycy roz poznaje się po wykluczeniu ww. przyczyn według schematu [5] zamieszczonego na rycinie 2. Algo rytm postępowania w subklinicznej niedoczynno ści tarczycy u osób dorosłych z uwzględnieniem kobiet w ciąży, zaburzeń owulacji lub bezpłodno ści został przedstawiony przez Coopera [18].

5 Subkliniczna niedoczynność tarczycy u dzieci 175 oznaczenie stężenia TSH determination of TSH stężenie TSH: 5,01 9,99 mu/l TSH level możliwa subkliniczna hipotyreoza possible subclinical hipothyroidism oznaczenie stężenia FT4 determination of FT4 stężenie FT4: 0,71 1,83 ng/dl FT4 level wniosek: subkliniczna hipotyreoza conclusion: subclinical hipothyroidism Ryc. 2. Rozpoznanie subklinicznej niedoczynności tar czycy [5] Fig. 2. Diagnosis of subclinical hypothyroidism [5] Leczenie subklinicznej Decyzje o leczeniu pacjentów z subkliniczną niedoczynnością tarczycy należy podejmować in dywidualnie. Zastosowanie leczenia hormonami tarczycy jest uzasadnione wtedy, kiedy testy czyn ności tarczycy, zalecone po zaobserwowaniu swoi stych objawów, potwierdzą rozpoznanie. Gdy sub kliniczna niedoczynność tarczycy zostanie wykryta w badaniach laboratoryjnych, pacjenci powinni być poddani szczegółowemu wywiadowi i badaniu fi zykalnemu, by stwierdzić występowanie dyskret nych klinicznych objawów hipotyreozy; dopiero po ich stwierdzeniu należy rozpocząć leczenie. W każ dym przypadku należy również ocenić skutki, jakie może wywołać u pacjenta długotrwałe leczenie hor monalne. Lewotyroksyna jest lekiem z wyboru ze względu na długi okres półtrwania, stabilność w su rowicy, wysoką biodostępność i wiele możliwych sposobów dozowania. Podstawową zasadą jest sto sowanie najniższej możliwej dawki pozwalającej na normalizację stężenia TSH, ustąpienie objawów i uniknięcie działań niepożądanych. Leczenie tyro ksyną jest zwykle bezpieczne. Istnieje jednak ryzy ko przedawkowania, którego objawami są tyroto ksykoza lub supresja TSH [6]. Piśmiennictwo [1] Kucharska A., Rymkiewicz Kluczyńska B.: Subkliniczna niedoczynność tarczycy u dzieci niedoceniony pro blem kliniczny. Pediatr. Pol. 2002, 77, [2] Kucharska A., Rymkiewicz Kluczyńska B.: Niedoczynność tarczycy w wieku przedpokwitaniowym natural na ewolucja choroby na przykładzie trojga dzieci. Pediatr. Pol. 2002, 77, [3] Korman E.: Niedoczynność tarczycy: etiopatogeneza i podział. Pediatr. Prakt. 1996, 4, [4] Łącka K., Warmuz Stangierska I., Gembicki M.: Tragiczne następstwa późnego rozpoznawania i leczenia wro dzonej. Pol. Tyg. Lek. 1993, 27 28, [5] Gertig T., Korman E.: Subkliniczna niedoczynność tarczycy. Pediatr. Prakt. 1996, 4, [6] Cushing G. W.: Subkliniczna niedoczynność tarczycy. Medycyna po Dyplomie 1994, 2, [7] Eiris Punal J., DelRioGarma M., DelRioGarma M. C., Lojo Rocamonde S., Novo Rodriguez I., Castro Ga go M.: Long term treatment of children with epilepsy with valproate or carbamazepine may cause subclinical hy pothyroidism. Epilepsia 1999, 40(12), [8] Schellong G., Bramswig J. H., Hornig Franz I., Schwarze E. W., Potter R., Wannenmacher M.: Hodgkin's dis ease in children: combined modality treatment for stages IA, IB, and IIA. Results in 356 patients of the Ger man/austrian Pediatric Study Group. Ann. Oncol. 1994, 5, Suppl. 2, [9] Bucci I., Napolitano G., Giuliani C., Lio S., Minnucci A., DiGiacomo F., Calabrese G., Sabatino G., Palka G., Monaco F.: Zinc sulfate supplementation improves thyroid function in hypozincemic Down children. Biol. Trace Elem. Res. 1999, 67(3), [10] Rubello D., Pozzan G. B., Casara D., Girelli M. E., Boccato S., Rigon F., Baccichetti C., Piccolo M., Better le C., Busnardo B.: Natural course of subclinical hypothyroidism in Down's syndrome: prospective study results and therapeutic considerations. J. Endocrinol. Invest. 1995, 18(1), [11] Nauman J.: Komentarz. Medycyna po Dyplomie 1994, 2, [12] Moore D. C.: Natural course of subclinical hypothyroidism in childhood and adolescence. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 1996, 150, [13] Tunbridge W. M. G., Brewis M., French J.: Natural history of autoimmune thyroiditis. BMJ 1981, 282, [14] Gordin A., Lamberg B. A.: Spontaneus hypothyroidism in symptomless autoimmune thyroiditis: a long term fol low up study. Clin. Endocrinol. (Oxf.) 1981, 15, [15] Gruneiro de Papendieck l., Iorcansky S., Rivarola M. A., Bergada C.: Variations in clinical hormonal and se

6 176 R. PAWŁOWICZ, B. IWAŃCZAK rological expressions of chronic lymphocytic thyroiditis (CLT) in children and adolescent. Clin. Endocrinol. (Oxf.) 1982, 16, [16] Maenpaa J., Raatikka M., Rasanan J., Taskien E., Wager O.: Natural course of juvenile autoimmune thyroi ditis. J. Pediatr. 1985, 107, [17] Korman E.: Niedoczynność tarczycy: obraz kliniczny i leczenie. Pediatr. Prakt. 1996, 4, [18] Cooper D. S.: Subclinical Hypothyroidism. N. Engl. J. Med. 2001, 345, Adres do korespondencji: Barbara Iwańczak II Katedra i Klinika Pediatrii, Gastroenterologii i Żywienia AM ul. M. Skłodowskiej Curie 50/ Wrocław Praca wpłynęła do Redakcji: r. Po recenzji: r. Zaakceptowano do druku: r. Received: Revised: Accepted: