Aktualne możliwości i ograniczenia terapii raka wa trobowokomórkowego (HCC)

Transkrypt

1 Aktualne możliwości i ograniczenia terapii raka wa trobowokomórkowego (HCC) Michał P. Wasilewicz Klinika Hepatologii i Chorób Wewnętrznych WUM Katedra Chirurgii Ogólnej, Transplantacyjnej i Wątroby WUM Rzeszów,

2 ZAKRES PROBLEMU 5. CA na świecie nowych zachorowań / rok ~20% wszystkich OLTx w Europie i USA każdy pacjent z marskością wątroby ma zwiększone ryzyko HCC! w ciągu 5 lat od dgn marskości 5-30% chorych rozwinie HCC! wg WHO do 2020 roku może stać się jedną z 2 głównych przyczyn konieczności leczenia przez OLTx obecnie niejasny związek między nowymi formami terapii DAA w zakażeniu HCV a zwiększeniem zapadalności na HCC??? - raczej NIE

3 AKTUALNE WYTYCZNE POSTĘPOWANIA

4 Wybierając opcję leczenia HCC 1 Terapia adjuwantowa po resekcji Sorafenib TACE RFA (<5 cm) PEI (<2 cm) OLTx (kryteria mediolańskie) Poziom dowodów naukowych 2 3 Próba redukcji zaawansowania ( down-staging ) Paliatywna radioterapia zewnętrzna LDLTx Radioterapia wewnętrzna Rozszerzenie kryteriów do OLTx Terapia neoadjuwantowa na liście oczekujących na OLTx resekcja C B A C B A 2 (słaby) 1 (silny) Poziom rekomendacji

5 STANDARD BCLC

6 STADIUM O - bardzo wczesny HCC pojedyncza zmiana < 2 cm pełna sprawność pacjenta (WHO / PS = 0) brak ognisk meta pełna szansa na leczenie radykalne - OS > 5 lat

7 STADIUM A - wczesny HCC pojedyncza zmiana do 5 cm lub max 3 zmiany do 3 cm (= MILAN) pełna sprawność pacjenta (WHO / PS = 0) brak ognisk meta pełna szansa na leczenie radykalne - OS > 5 lat

8 STADIUM O / A 1 zmiana 5 cm 2-3 zmiany 3 cm Czynniki ryzyka: - Nadciśnienie wrotne (PLT < ) - Bil-T/D > N NIE TAK NIE Istotne choroby współistniejące TAK RESEKCJA OLTx RFA / PEI (?)

9 HCC - kwalifikacja do OLTx Kryteria mediolańskie (MILAN): 1 guz 5 cm 3 guzy, ale 3 cm Kryteria rozszerzone: San Francisco Up-To-Seven Brak ognisk przerzutowych typowo: jama brzuszna klatka piersiowa kości

10 GŁÓWNE PROBLEMY OLTx w HCC nadal wzrost zachorowań na HCC niedobór narządów do Tx -> resekcja vs. OLTx kryteria MILAN vs. rozszerzone (np. UCSF, up-to-7) zarządzanie listą oczekujących na OLTx: utrzymanie biorcy HCC na liście biorcy z HCC vs. pozostali - system priorytetyzacji dobór właściwej immunosupresji dla chorego onkologicznego nawrotowość + problem terapii wznowy choroby HCC

11 RESEKCJA vs. OLTx

12 RESEKCJA vs. OLTx

13 CZYNNIKI ROKOWNICZE TTV Poziom AFP Wielkość i ilość zmian Stopień zróżnicowania komórek (hist-pat) MVI

14 PRIORYTET HCC

15 STADIUM B - pośredni HCC zwykle wieloogniskowy lub 1 zmiana > 5 cm (> MILAN / < lub > SF) pełna sprawność pacjenta (WHO / PS = 0) brak ognisk meta leczenie paliatywne, w przypadku wykonania downstaging z następczym OLTx częściowa szansa na leczenie radykalne - OS ~20 m-cy

16 STADIUM B decyzja interdyscyplinarna!!! I rzut leczenia => TACE (przy braku p/wskazań!) DOWNSTAGING LECZENIE PALIATYWNE II rzut leczenia => sorafenib rola terapii *Yt 90, *J 131, krioablacji, gel-foam????

17 TACE - konsensus

18 TACE - wskazania / p/wskazania

19 TACE / DOWNSTAGING Berumen J, Hemming A - Abdom Radiol (2017)

20 DOWNSTAGING 675 HCC - 90 >MC UCSF, up-to-7, TTV, AFP, PLT 76% vs. 4,5% - TTV = 200 cm3 50% >MC -> OLTx [1-ys = 95,3% / 5-ys = 79,4%]

21 DOWNSTAGING 5-ys & 5-ydfs - 10,9% >MC vs. 10,8% MC

22 DOWNSTAGING

23 STADIUM C - zaawansowany HCC zwykle wieloogniskowy lub 1 zmiana > 5 cm (> MILAN / > SF) nieznaczne ograniczenie sprawności pacjenta przez chorobę (WHO / PS = 0-2) możliwe zajęcie PV lub ogniska meta węzłowe / odległe zawsze leczenie paliatywne - OS ~11 m-cy

24 Monoterapia systemowa: STADIUM C SORAFENIB - I linia leczenia REGORAFENIB - II linia leczenia (w Polsce w ramach badania klinicznego) CHT klasyczna oparta o DOX (???) Terapie łączone - nadal w trakcie badań

25 SORAFENIB - konsensus

26 Nivolumab Shows Efficacy for Advanced Hepatocellular Carcinoma NOV 2016 (AASLD B. Sangro) median duration of response of 17 months!

27 Polskie Przeciwwskazania - sorafenib Brak rozpoznania mikroskopowego Stan sprawności chorego wg WHO >1 Child-Pugh B lub C Zmiany HCC poza wątrobą HGB < 8,5 g% / WBC < 1,0 tys. / PLT < 60 tys. Kreatynina > 1,5x N AT > 5x N / bil-t > 3 mg% Albumina < 3 g% / INR > 2,3 Ciąża Niewyrównane schorzenia internistyczne Chory po OLTx z powodu HCC!!!

28 STADIUM D - schyłkowy HCC zwykle wieloogniskowy lub 1 zmiana znacznie > 5 cm (> MILAN / > SF) znaczne ograniczenie sprawności pacjenta przez chorobę (WHO / PS > 2) możliwe zajęcie PV lub ogniska meta węzłowe / odległe leczenie objawowe - OS < 3 m-cy

29 NAJBLIŻSZA PRZYSZŁOŚĆ = AKTUALIZACJA WYTYCZNYCH POSTĘPOWANIA W HCC AASLD & EASL wytyczne postępowania w HCC muszą zostać uaktualnione obiecuję to na koniec 2017 roku ( ) czasy się zmieniły i trzeba otwierać się na nowe rozwiązania, wytyczne muszą uwzględniać formalnie zalecenia dotyczące downstaging u oraz możliwości rozszerzenia kryteriów transplantacyjnych w doświadczonych ośrodkach prof. V. MAZZAFERRO (HCC SUMMIT - Genewa - 2/2017)

30

31

32 Combination of metformin and sorafenib suppresses proliferation and induces autophagy of hepatocellular carcinoma via targeting the mtor pathway Sunbin Ling, Lei Song, Ning Fan, Tingting Feng, Lu Liu, Xu Yang, Mingjie Wang, Yanling Li, Yu Tian, Feng Zhao, Ying Liu, Qihong Huang, Zhaoyuan Hou, Fei Xu, Lei Shi, Yan Li Int J Oncol Dec 9. doi: /ijo The multi-kinase inhibitor sorafenib is the only drug for which randomized control trials have shown improved patient survival in advanced hepatocellular carcinoma (HCC). However, life expectancy is extended in these cases by only a few months. The anti-type II diabetes agent metformin was used in this study in an effort to find a more efficient approach to HCC treatment. Sorafenib effectively reversed the activation status of mtorc2 induced by metformin and enhanced the suppression of the mtorc1 and MAPK pathway by metformin in HCC cells, which may be responsible for reduced proliferation upon combined treatment. The metformin and sorafenib combination led to increased impaired proliferation and tumor inhibition of HCC in vitro and in vivo compared to single agent, which was partially bridged by disrupting the mtorc1/mtorc2 feedback loop. Metformin and sorafenib cooperated to promote apoptosis and autophagy in HCC cells. Pharmacological inhibition of autophagy sensitized HCC cells to metformin and sorefenib-induced apoptotic cell death. Therefore, the anti-autophagy treatment should be considered in metformin and sorafenib-based treatments in HCC cells.

33

34 PODSUMOWANIE Postępowanie wg aktualnych standardów jest najważniejsze, ale podejmowanie decyzji musi uwzględniać indywidualizację terapii zgodnie ze stopniem zaawansowania choroby HCC Preferowane podejście multidyscyplinarne ( HCC team ) Obecnie każdy chory z HCC powinien być oceniony pod kątem możliwości OLTx, uwzględniając potencjalne czynniki złego rokowania Downstaging formalnie zyskuje na znaczeniu i wydaje się, że powinien być szerzej wykorzystywany (szczególnie w doświadczonych ośrodkach) Nadal wiele wyzwań przed nami np. w terapii pacjentów ze wznową choroby HCC po OLTx lub w związku z odmiennością kryteriów leczenia w Polsce

35

36 DZIĘKUJĘ!