(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: ,PCT/SE01/01851 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21) Numer zgłoszenia: (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: ,PCT/SE01/01851 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO02/17944 PCT Gazette nr 10/02 (51) Int.Cl. A61K 35/64 ( ) A61K 36/899 ( ) A61K 31/355 ( ) A61P 15/12 ( ) (54) Zastosowanie kompozycji zawierającej ekstrakt z pyłku i ewentualnie słupków do wytwarzania leku (30) Pierwszeństwo: ,SE, (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 19/04 (73) Uprawniony z patentu: NATUMIN PHARMA AB,Huskvarna,SE (72) Twórca(y) wynalazku: Kaj Winter,Copenhagen,DK Christer Hedman,Mölnlycke,SE Lars Kärnerud,Tenhult,SE (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 06/09 (74) Pełnomocnik: Hawrylak Jolanta, PATPOL Sp. z o.o. (57) Przedstawiono zastosowanie kompozycji zawierającej, jako składniki czynne, rozpuszczalny w wodzie i/lub tłuszczach ekstrakt cytosolowy z pyłku i ewentualnie słupków, ewentualnie w połączeniu z mleczkiem pszczelim i witaminą E, do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń związanych z normalnymi zmianami hormonalnymi u kobiet w wieku około- i pomenopauzalnym. PL B1

2 2 PL B1 Opis wynalazku Wynalazek dotyczy zastosowania kompozycji zawierającej, jako składniki czynne, rozpuszczalny w wodzie i/lub w tłuszczach ekstrakt cytosolowy z pyłku i ewentualnie słupków do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń związanych z normalnymi zmianami hormonalnymi u kobiet w wieku okołoi pomenopauzalnym. Menopauza, która jest spowodowana przez obniżenie produkcji żeńskich hormonów płciowych w wieku około 50 lat, może u wielu kobiet powodować zaburzenia takie jak uderzenia gorąca, napady potliwości, bóle mięśniowe i stawowe, zaburzenia snu, dysforia, nerwowość, wahania nastroju, bóle głowy, palpitacje (zwiększona częstość uderzeń serca), suchość błon śluzowych i ból podczas stosunku, zaburzenia układu moczowego takie jak wysiłkowe nietrzymanie moczu, częste przepuszczanie wody i ból/drażliwość pęcherza moczowego i cewki moczowej podczas procesu przechodzenia wody, itp. Wszystkie te zaburzenia są odzwierciedleniem zmian hormonalnych, które dotychczas uśmierzano skutecznie jedynie przez podawanie żeńskich hormonów płciowych, jak estrogen i podobne. Cztery na pięć kobiet ma zakłócające życie zaburzenia menopauzalne przez co najmniej jeden rok i 25% kobiet ma zaburzenia menopauzalne przez dłużej niż 5 lat. Połowa wszystkich kobiet ma ciężkie zaburzenia, a populacja składająca się z 5 milionów mieszkańców ma stale około kobiet w okresie życia, kiedy zaburzenia menopauzalne zakłócają ich funkcjonowanie życiowe. W ciągu lat sugerowano różne opcje terapeutyczne jako skuteczne w leczeniu wyżej wymienionych zaburzeń. Jednakże niewiele z nich wykazało stałą skuteczność dla większości z tych zaburzeń. Prowadzono badania terapii farmakologicznych, w tym terapii hormonalnej, jak również interwencji dietetycznych np. z suplementowaniem witaminami i solami mineralnymi oraz produktami naturalnymi. Wiele ze związków stosowanych do leczenia ma ograniczoną użyteczność ze względu na działania uboczne. Zatem wciąż istnieje potrzeba bezpiecznych związków o ustalonej skuteczności. Kompozycja zawierająca ekstrakt z połączonych pyłków i słupków w połączeniu z ekstraktem ziarna pyłku, mleczkiem pszczelim i witaminą E jest sprzedawana przez Natumin Pharma AB, Kungsangsvagen 27, Huskvarna, Szwecja, do leczenia zespołu przedmiesiączkowego (PMS). Twórcy niniejszego wynalazku stwierdzili obecnie, że podawanie aktywnej kompozycji wytwarzanej zgodnie z obecnie zastrzeganym zastosowaniem, poprzednio znanej jedynie jako remedium na zaburzenia związane z PMS, powoduje zaskakujące i nieoczekiwane uśmierzenie zaburzeń utrudniających prowadzenie normalnego życia przez kobiety w okresie około- i pomenopauzalnym, bez negatywnych skutków ubocznych. Twórcy niniejszego wynalazku stwierdzili zatem istnienie nieoczekiwanego korzystnego efektu na zaburzenia związane z normalnymi zmianami hormonalnymi u kobiet w wieku około- i pomenopauzalnym, uzyskanego przez podawanie kompozycji zawierającej, jako składniki czynne, rozpuszczalny w wodzie i/lub tłuszczach ekstrakt cytosolowy pyłku i ewentualnie słupków, ewentualnie w połączeniu z mleczkiem pszczelim i witaminą E. Wynalazek niniejszy jest oparty na tym odkryciu. Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kompozycji zawierającej, jako składniki czynne, rozpuszczalny w wodzie i/lub tłuszczach ekstrakt cytosolowy z pyłku i ewentualnie słupków, ewentualnie w połączeniu z mleczkiem pszczelim i witaminą E, do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń związanych z normalnymi zmianami hormonalnymi u kobiet w wieku około- i pomenopauzalnym. Korzystnie pyłek i słupki pochodzą z roślin należących do rodziny traw (Poaceae). Korzystnie ekstraktem pyłku i słupków jest PI82, a ekstraktem z pyłku jest GC FEM. Korzystnie składniki czynne są zawarte w leku w ilościach dających dzienną dawkę od 60 do 960 mg PI82; od 18 do 288 mg GC FEM; oraz ewentualnie od 2 do 48 mg mleczka pszczelego i 5 do 80 mg witaminy E, a zwłaszcza od 60 do 480 mg PI82, 20 do 140 mg GC FEM, ewentualnie od 2 do 30 mg mleczka pszczelego i ewentualnie od 5 do 60 mg witaminy E, bardziej korzystnie od 60 do 360 mg PI82, od 20 do 80 mg GC FEM, i ewentualnie od 2 do 15 mg mleczka pszczelego i ewentualnie od 10 do 40 mg witaminy E, a jeszcze bardziej korzystnie dzienna dawka to 240 mg PI82, 72 mg GC FEM i ewentualnie 12 mg mleczka pszczelego i ewentualnie 20 mg witaminy E. Korzystnie ekstrakt(y) zawiera(ją) substancję(e) wybraną(e) z substancji naśladujących SOD, flawonoidów, tanin, polifenoli, karotenoidów, śladów substancji estrogenowych, naturalnych bioflawonoidów, enzymów i pierwiastków śladowych. Korzystnie dzienna dawka leku jest podawana w dawce pojedynczej lub w wielu dawkach, 1 do 8 razy dziennie.

3 PL B1 3 Zastosowanie według wynalazku korzystnie dotyczy zaburzeń wybranych spośród: uderzenia gorąca, skłonność do pocenia się, palpitacje, bóle mięśniowe, bóle głowy, częstomocz, wysiłkowe nietrzymanie moczu, dysforia, suchość błon śluzowych i ból podczas stosunku, zaburzenia snu, bóle stawowe, zatrzymywanie wody, nerwowość i wahania nastroju. Zakres i korzystne wykonania wynalazku są takie jak zdefiniowano w załączonych zastrzeżeniach. Rozpuszczalny w wodzie i/lub w tłuszczach ekstrakt cytosolowy z pyłku i ewentualnie słupków korzystnie stanowi ekstrakt z pyłku i słupków (PI82) w połączeniu z ekstraktem z ziarna pyłku (GC FEM), które omówiono poniżej. Oba typy ekstraktu mogą być nabyte w firmie Allergon AB, Vallingevagen 309, S Angelholm, Szwecja, należącej do spółki Pharmacia. Pyłki i słupki stosowane do wytwarzania ekstraktów PI82 i GCFEM są wybrane i zbierane głównie z roślin należących do rodziny traw (Poaceae). Podczas przetwarzania, pyłki poddaje się obróbce powodującej otwarcie i usunięcie zewnętrznej ściany komórkowej w celu zminimalizowania ryzyka reakcji alergicznych na pyłki. PI82 jest cytosolowym ekstraktem z pyłków-słupków, bogatym w substancje naśladujące dysmutazę ponadtlenkową (SOD). Źródłem PI82 są świeżo zebrane ziarna pyłku i słupki. Pyłkom i słupkom umożliwia się przereagowanie w bardzo specyficznych warunkach. W reakcji inicjowany jest proces zapłodnienia między pyłkami a słupkami, a ekstrakt zawiera jego produkt. Substancje otrzymane w tej reakcji są substancjami o działaniu naśladującym SOD: flawonoidy, taniny i polifenole. Badania in vitro wykazały, że ekstrakt ma wysoką aktywność dysmutazy ponad tlenkowej i zapobiega tworzeniu się wolnych rodników. Doświadczenia na pacjentach z podwójną ślepą próbą wykazały, że PI82 chroni organizm przed negatywnym wpływem wolnych rodników. Ponadto, PI82 polepsza funkcjonowanie czerwonych krwinek, przez co polepsza perfuzję tlenu do różnych tkanek. GC FEM jest rozpuszczalnym w wodzie ekstraktem cytosolowym z pyłku. Zawartość cytoplazmatyczna pyłku zawiera, poza wyżej wymienionymi substancjami, dużą ilość węglowodanów i białek. Ponadto, stwierdzono w niej obecność karotenoidów i śladów substancji estrogenowych. GC FEM zawiera naturalne bioflawonoidy, witaminy, enzymy i pierwiastki śladowe. Mleczko pszczele jest produktem przetwarzania różnych materiałów roślinnych w gruczołach ślinowych pszczół robotnic. Jest ono bogate w kwas pantotenowy (zwany również witaminą B 5 ), inne witaminy i sterole. Jest ono korzystnie zawarte w kompozycji w formie liofilizowanej, korzystnie skoncentrowanej przez suszenie w stosunku co najmniej 1:3. Mleczko pszczele można nabyć z firmy AB Montoil, PO 24150, S Sztokholm, Szwecja. Jako źródło witaminy E korzystnie stosuje się produkt Dry Vitamin E 50, Typ SD, z firmy Hoffmann-LaRoche Ltd., CH-4070, Bazylea, Szwajcaria. Korzystnie stosuje się dl-alfa-tokoferol, ale inne formy również mogą być wartościowe. Ponadto, można wprowadzić typowe związki stosowane do wytwarzania form leków, takie jak rozcieńczalniki, środki poślizgowe, środki smarne, substancje rozsadzające, środki smakowo-zapachowe, i barwniki, dobrze znane fachowcom w dziedzinie nauk farmaceutycznych. Składniki czynne mogą być wprowadzone do preparatów w dowolnej formie, takiej jak tabletki, proszki, granulki i nalewki. Mogą być również wprowadzone do produktów spożywczych różnego pochodzenia, np. jako żywność funkcjonalna. Podawanie kobietom potrzebującym takiego leczenia może mieć miejsce kilka razy dziennie, jak 1-8 razy dziennie, 1-6 razy dziennie lub 1-4 razy dziennie. Dawka dzienna może zawierać od 60 do 960 mg PI82; od 18 do 288 mg GC FEM; oraz ewentualnie od 2 do 48 mg mleczka pszczelego. Witamina E może być zawarta w ilości od 5 do 80 mg. Korzystnie, dawka dzienna może zawierać od 60 do 480 mg PI82, 20 do 140 mg GC FEM, ewentualnie od 2 do 30 mg mleczka pszczelego i ewentualnie od 5 do 60 mg witaminy E. Bardziej korzystnie dawka dzienna może zawierać od 60 do 360 mg PI82, od 20 do 80 mg GC FEM, i ewentualnie od 2 do 15 mg mleczka pszczelego i ewentualnie od 10 do 40 mg witaminy E. Najbardziej korzystnie, dawka dzienna może zawierać 240 mg PI82, 72 mg GC FEM i ewentualnie 12 mg mleczka pszczelego i ewentualnie 20 mg witaminy E. Należy jednak zauważyć, że jeśli nie podano inaczej, to wszystkie wymieniane tu ilości mleczka pszczelego odnoszą się do liofilizowanego mleczka pszczelego. Waga mleczka pszczelego przed liofilizacją ze względu na zawartość wody jest co najmniej trzy razy wyższa. Następnie należy zauważyć, że wszystkie wymieniane tu ilości witaminy E odnoszą się do d-alfa- -tokoferolu, chyba że wskazano inaczej.

4 4 PL B1 Lek zawierający składniki czynne powinien być podawany kobiecie potrzebującej tego codziennie przez co najmniej miesiąc, korzystnie przez co najmniej dwa miesiące. Inne substancje są zawarte w ilościach dobrze znanych fachowcom w dziedzinie nauk farmaceutycznych. Sposób działania zgodnie z obecną wiedzą naukową nie jest znany. Ponieważ produkt zawiera trzy różne składniki naturalne, każdy teoretycznie wnoszący swój efekt, a efekt obserwowany może być skutkiem połączenia poszczególnych efektów. Składniki PI82 i GC FEM zawierają substancje naśladujące SOD, takie jak flawonoidy, taniny i polifenole. Te substancje naśladujące SOD wywierają wpływ na tworzenie wolnych rodników, które mogą być czynnikiem zaangażowanym w redystrybucję płynów, jak na przykład obrzęki, obserwowaną w sytuacjach stresowych. Wnoszonym przez nie efektem może być również polepszona perfuzja tlenu. Witaminę E dodaje się do kompozycji jako składnik czynny lub jako przeciwutleniacz i stabilizator. Test działania na zaburzenia związane z normalnymi zmianami obrazu hormonów płciowych u kobiet w wieku około- i pomenopauzalnym. Metodyka testu Do tego otwartego badania przyjęto dziesięć kobiet w średnim wieku 50,8 lat (zakres od 46 do 55). Wszystkie z nich miały zdiagnozowane zaburzenia klimakteryczne. Menstruacja ustała u 5 kobiet, a u 5 była nieregularna. Żadna z kobiet nie była poddana terapii hormonalnej. Każda z kobiet otrzymywała dwa razy dziennie, rano i wieczorem, jedną tabletkę zawierającą składniki czynne w ilości 120,0 mg PI82, 36,0 mg GC FEM, 6,0 mg mleczka pszczelego i 10,0 mg octan dl-alfatokoferolu. Leczenie nie miało wpływu na puls ani na ciśnienie skurczowe lub rozkurczowe krwi. Badane zaburzenia, wszystkie związane ze zmianami normalnego obrazu hormonów płciowych u kobiet w wieku około- i pomenopauzalnym, stanowiły menopauzalne uderzenia gorąca, skłonność do pocenia się, palpitacje, zaburzenia snu, zawroty głowy, bóle mięśniowe, bóle głowy, trudności z przepuszczaniem wody (częstomocz), nietrzymanie moczu, retencja wody (obrzęki), drażliwość i zmiany nastroju. Ocenę zaburzeń prowadzono stosując wizualną 10 cm skalę VAS (visual analogous scale). Niskie wartości wyrażają wyniki korzystne. Wszystkie obliczenia statystyczne, jeśli nie wskazano inaczej, prowadzono za pomocą testu Wilcoxona dla dopasowanych par. Wyniki ilustrujące wpływ kompozycji czynnych na różne zaburzenia menopauzalne zebrano w tabeli 1. Zaburzenia menopauzalne T a b e l a 1 Wartość średnia (odchylenie standardowe) Bez terapii Terapia przy użyciu kompozycji aktywnej, 1 miesiąc (cm) Terapia przy użyciu kompozycji aktywnej, 2 miesiące (cm) Uderzenia gorąca 3,08 (2,27) 2,81 (2,03) 1,33 (2,00)** Skłonność do pocenia się 3,94 (2,29) 2,75 (2,37) 1,73 (2,54)* Palpitacje 2,66 (2,74) 1,88 (1,37) 1,31 (1,66)# Bóle mięśniowe 3,40 (3,19) 2,19 (1,42) 2,08 (2,40)** Bóle głowy 3,77 (2,84) 2,38 (2,20)*** 2,53 (1,98)*** Nietrzymanie moczu lub częste przepuszczanie wody (częstomocz) 1,73 (2,34) 1,15 (1,44) 0,72 (0,85)# Dysforia 3,41 (2,05) 2,16 (1,27)* 1,60 (1,22)** Suchość pochwy i błon śluzowych i/lub ból podczas stosunku 3,02 (2,88) 1,36 (131)*** 1,52 (2,32)*** Bóle stawów 3,94 (2,82) 1,91 (1,03) 1,48 (1,30)** Nastrój 3,05 (2,26) 2,72 (1,90) 1,73 (1,15) Obrzęki 6,04 (2,53) 4,48 (1,93)* 3,28 (1,59)**

5 PL B Utrata energii 4,99 (2,15) 3,82 (1,60)* 2,72 (2,21)*** Drażliwość 3,18 (2,55) 2,20 (1,78)*** 1,61 (1,24)* Zaburzenia snu 4,28 (3,89) 3,00 (3,07) 2,87 (3,09) Wahania nastroju 3,33 (2,16) 2,31 (1,07) 1,81 (1,63)# Nadwrażliwość 4,03 (2,06) 2,70 (2,07)* 2,01 (1,79)** # - istotność graniczna * = p<0,05 ** = p<0,02 *** = p<0,01 cd. tabeli 1 Uderzenia gorąca: istotne (p<0,02) po dwóch miesiącach Skłonność do pocenia się: istotne (p<0,05) po dwóch miesiącach Palpitacje: zmniejszenie o ponad 50% (istotność graniczna) Bóle mięśniowe: istotne (p<0,02) po jednym miesiącu i graniczne po dwóch miesiącach Bóle głowy: wysoka istotność (p<0,01) po jednym i dwóch miesiącach Nietrzymanie moczu i/lub częstomocz: zmniejszenie o około 60% (istotność graniczna) Dysforia: istotna po jednym i dwóch miesiącach (p<0,05 i p<0,02) Suchość pochwy i błon śluzowych i/lub ból podczas stosunku: istotna po jednym i dwóch miesiącach (p<0,01 i p<0,01), zmniejszenie > 50% Bóle stawów: istotne po dwóch miesiącach (p<0,02) Nastrój: nieistotne, jakkolwiek oczywista jest korzystna zmiana o około 40% Obrzęki/retencja wody: zmniejszenie o ponad 50%, istotne po jednym i dwóch miesiącach (p<0,05 i p<0,02) Utrata energii: znaczna poprawa, istotna po jednym i dwóch miesiącach (p<0,05 i p<0,01) Drażliwość: zmniejszenie o 50%, (p<0,01 i p<0,05) Zaburzenia snu wykazują tendencje do efektu, ale nie jest ona istotna Wahania nastroju: znaczna linia graniczna po dwóch miesiącach Nadwrażliwość: znaczne polepszenie po jednym i dwóch miesiącach (p<0,05 i p<0,02) Jeśli oceny w skali VAS doda się do wspólnej oceny dobrego samopoczucia ogólnego, wyraźnie pozytywny skutek jest widoczny u 8 z 10 uczestniczek, przy tylko dwóch bez zmian. Zatem poprawa jest istotna (P<0,02). Na bezpośrednie pytanie zadane wszystkim z 10 uczestniczek czy odczuły jakiekolwiek korzystne skutki terapii 6 udzieliło wyraźnej odpowiedzi tak, zaś 4 odpowiedziały nie wiem (p <0,05, Chi square). P r z y k ł a d Poniżej podano przykład tabletki stosowanej zgodnie z wynalazkiem Składniki czynne: PI82 (ekstrakt pyłków-słupków): 120,0 mg GC FEM (ekstrakt pyłków) 36,0 mg Składniki drugorzędne: Mleczko pszczele (liofilizowane) 6,0 mg Witamina E 50%: 20,0 mg Inne składniki: Celuloza mikrokrystaliczna: 87,0 mg Fosforan diwapniowy: 87,0 mg Stearynian magnezu: 4,0 mg Ciężar niepowlekanej tabletki: 360,0 mg Powłoka: Szelak około 2,64 mg Talk około 0,36 mg Ciężar całkowity około 363,0 mg

6 6 PL B1 Zastrzeżenia patentowe 1. Zastosowanie kompozycji zawierającej, jako składniki czynne, rozpuszczalny w wodzie i/lub tłuszczach ekstrakt cytosolowy z pyłku i ewentualnie słupków, ewentualnie w połączeniu z mleczkiem pszczelim i witaminą E, do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń związanych z normalnymi zmianami hormonalnymi w kobiet w wieku około- i pomenopauzalnym. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym pyłek i słupki pochodzą z roślin należących do rodziny traw (Poaceae). 3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, w którym ekstraktem pyłku i słupków jest PI82, a ekstraktem z pyłku jest GC FEM. 4. Zastosowanie według zastrz. 3, w którym składniki czynne są zawarte w leku w ilościach dających dzienną dawkę od 60 do 960 mg PI82; od 18 do 288 mg GC FEM; oraz ewentualnie od 2 do 48 mg mleczka pszczelego i 5 do 80 mg witaminy E. 5. Zastosowanie według zastrz. 4, w którym składniki czynne są zawarte w leku w ilościach dających dzienną dawkę od 60 do 480 mg PI82, 20 do 140 mg GC FEM, ewentualnie od 2 do 30 mg mleczka pszczelego i ewentualnie od 5 do 60 mg witaminy E. 6. Zastosowanie według zastrz. 5, w którym składniki czynne są zawarte w leku w ilościach dających dzienną dawkę od 60 do 360 mg PI82, od 20 do 80 mg GC FEM, i ewentualnie od 2 do 15 mg mleczka pszczelego i ewentualnie od 10 do 40 mg witaminy E. 7. Zastosowanie według zastrz. 6, w którym składniki czynne są zawarte w leku w ilościach dających dzienną dawkę 240 mg PI82, 72 mg te GC FEM i ewentualnie 12 mg mleczka pszczelego i ewentualnie 20 mg witaminy E. 8. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. 1-7, w którym ekstrakt(y) zawiera(ją) substancję(e) wybraną(e) z substancji naśladujących SOD, flawonoidów, tanin, polifenoli, karotenoidów, śladów substancji estrogenowych, naturalnych bioflawonoidów, enzymów i pierwiastków śladowych. 9. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. 1-8, w którym dzienna dawka leku jest podawana w dawce pojedynczej lub w wielu dawkach, 1 do 8 razy dziennie. 10. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. 1-9, w którym zaburzenia są wybrane z następujących: uderzenia gorąca, skłonność do pocenia się, palpitacje, bóle mięśniowe, bóle głowy, częstomocz, wysiłkowe nietrzymanie moczu, dysforia, suchość błon śluzowych i ból podczas stosunku zaburzenia snu, bóle stawowe, zatrzymywanie wody, nerwowość i wahania nastroju. Departament Wydawnictw UP RP Cena 2,00 zł.