Acta Haematologica Polonica 2009, 40, Nr 4, str

Transkrypt

1 PRACA ORYGINALNA Original Article Acta Haematologica Polonica 009, 40, Nr 4, str BEATA PIĄTKOWSKA-JAKUBAS, PATRYCJA MENSAH-GLANOWSKA, DOROTA HAWRYLECKA, JOANNA WĘGRZYN, ALEKSANDER B. SKOTNICKI Powikłania infekcyjne u chorych na ostre białaczki i schorzenia limfoproliferacyjne we wczesnym okresie po autologicznym przeszczepieniu komórek hematopoetycznych analiza porównawcza Infectious complications during the early period after autologous hematopoietic cell transplantation in patients with acute leukemia and lymphoproliferative disorders- comparative analysis Katedra i Klinika Hematologii, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum w Krakowie Kierownik Kliniki: Prof. dr hab. med. Aleksander B. Skotnicki STRESZCZENIE Powikłania u chorych leczonych wysokodozowaną chemioterapią z następowym autologicznym przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych (auto HSCT) mogą wynikać z toksyczności stosowanej chemioterapii, niskiej liczby przeszczepionych komórek, stanu klinicznego chorego oraz wystąpienia infekcji. W badaniu porównano częstość występowania, rodzaj oraz przebieg kliniczny wczesnych zakaŝeń u 50 chorych na ostre białaczki oraz u 04 chorych z chorobami limfoproliferacyjnymi leczonych w Klinice Hematologii w Krakowie w okresie 5 lat autologicznym przeszczepieniem komórek hematopoetycznych. U wszystkich chorych stosowano jednolitą profilaktykę infekcji. Nie stwierdzono istotnych róŝnic pomiędzy badanymi grupami chorych w odniesieniu do częstości występowania, rodzaju (gorączka o niewyjaśnionej przyczynie- FUO, zakaŝenie potwierdzone mikrobiologicznie -MDI, zakaŝenie potwierdzone klinicznie- CDI) oraz cięŝkości przebiegu klinicznego zakaŝeń ocenianych w okresie do +30 doby po auto HSCT. SŁOWA KLUCZOWE: Autologiczne przeszczepienie komórek hematopoetycznych Gorączka o niewyjaśnionej przyczynie ZakaŜenie potwierdzone mikrobiologicznie ZakaŜenie potwierdzone klinicznie SUMMARY Multiple factors contribute to transplant-related complications after high-dose chemotherapy followed by autologous hematopoietic cell transplantation, including conditioning regimens, number of infused stem cells, clinical characteristics of patient at transplant and infections. We compared the early infectious complications of 50 patients with acute leukemia with those of 04 patients with lymphoproliferative disorders transplanted in our Department in the duration of 5 years. All patients received similar anti-infection prophylaxis for 3 months after transplantation. During the early posttransplant period the incidences of fever of unknown origin, microbiologically documented infection and clinically documented infection were similar in the two groups.

2 860 B. PIĄTKOWSKA-JAKUBAS i wsp. There were no significant differences in incidence of infections, type of infectious complications, severity of clinical course and aetiology in both groups. KEY WORDS: Autologous hematopoietic cell transplantation Fever of unknown origin Microbiologically documented infection Clinically documented infection WSTĘP Zwiększona podatność na zakaŝenia występująca u pacjentów z chorobami rozrostowymi układu krwiotwórczego i limfatycznego związana jest z zaburzeniem mechanizmów obronnych, wynikających z samej choroby podstawowej, zastosowanego leczenia (chemioterapia, sterydoterapia) oraz działań jatrogennych mających miejsce w przebiegu hospitalizacji (uŝycie centralnych cewników Ŝylnych, ekspozycja na patogeny flory szpitalnej). U pacjentów poddanych autologicznej i allogenicznej transplantacji komórek krwiotwórczych ryzyko zakaŝeń jest szczególnie wysokie, ze względu na obecność złoŝonych zaburzeń odporności związanych z zastosowanym leczeniem kondycjonującym, a takŝe czasem trwania i głębokością neutropenii [,, 3]. Okres po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych moŝna podzielić, ze względu na róŝnice w regeneracji hematologicznej i immunologicznej, na trzy podokresy. Ryzyko i przyczyny zakaŝeń we wczesnym okresie potransplantacyjnym (do + 30 dnia) determinuje obniŝenie liczby granulocytów. Przyczynami zakaŝeń w tym okresie są bakterie, grzyby droŝdŝopodobne (Candida sp.) i wirus opryszczki (HSV) [, 3]. W ciągu następnych 3 miesięcy dominują zakaŝenia wirusowe i grzybicze (głównie Aspergillus sp.) []. PowyŜej 00 dnia po przeszczepieniu ryzyko wystąpienia infekcji związane jest z niezakończoną odbudową układu immunologicznego, występowaniem choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (graft versus host disease GvHD) w przypadku allotransplantacji oraz immunomodulującym wpływem infekcji wirusowych. Czynnikami etiologicznymi zakaŝeń w tym okresie są głównie bakterie otoczkowe Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae oraz wirusy (CMV, VZV) rzadziej zakaŝenia pierwotniakowe (Pneumocystis carini) []. Celem badania było porównanie częstości występowania, rodzaju i cięŝkości powikłań infekcyjnych występujących we wczesnym okresie (do +30 dnia) po wysokodozowanej/mieloablacyjnej chemioterapii z następowym przeszczepieniem autologicznych komórek hematopoetycznych w grupie chorych z ostrymi białaczkami oraz u chorych ze schorzeniami limfoproliferacyjnymi. MATERIAŁ I METODY Badanie miało charakter retrospektywny, analizą objęto 54 pacjentów, u których przeprowadzono przeszczepienie autologicznych komórek hematopoetycznych w Klinice Hematologii UJ CM w Krakowie w okresie 5 lat. Ze względu na odmienną biologię ostrych białaczek, duŝą toksyczność hematologiczną leczenia oraz odmienny sposób kondycjonowania podzielono pacjentów na dwie grupy: grupa I (pacjenci z ostrymi białaczkami), grupa II pacjenci z przewle-

3 Powikłania infekcyjne u chorych 86 kłymi schorzeniami limfoproliferacyjnymi (chłoniakami nieziarniczymi -NHL, chorobą Hodgkina- HD i szpiczakiem plazmocytowym- MM). Tabela. Charakterystyka pacjentów oraz ilościowa ocena materiału przeszczepowego Table. Patient characteristics and quantitative evaluation of transplant material Grupa I Grupa II Liczba pacjentów Wiek (w latach) 33,6 (5,8 59,) 38 (3, 63) Płeć męŝczyźni kobiety 9 (38%) 3 (3%) 5(49%) 53(5%) Rozpoznanie AML (n = 33) ALL (n = 7) NHL (n = 39) HD (n = 30) MM (n = 35) Liczba pacjentów poddanych radioterapii 0 4 Ilość cykli chemioterapii 4 (3 6) 8 (3 0) Długość leczenia (w miesiącach) 9 ( 3) (3,5 0) Źródło komórek macierzystych szpik krew obwodowa 4 6 3(,5%) 9(87,5%) Schemat kondycjonowania Parametry ilościowe materiału przeszczepowego: komórki CD34+ x 0 6 /kg mediana (zakres) *MNC x 0 8 /kg mediana (zakres) *MNC-komórki jednojądrzaste BuCy (n = 50) 3,4 (0,8-) 3,7(0,8-,5) BEAM (n = 65 ) MFL (n = 36) CBV (n = ) TBICy (n = 3) 4,7 (0,8-40,3) 3, (0,4-8) Charakterystykę chorych przedstawiono w Tabeli. Odbudowa hematologiczna po autohsct w grupie chorych z ostrymi białaczkami oraz schorzeniami limfoproliferacyjnymi przebiegała następująco: granulocyty 500/µl odpowiednio mediana 8 (zakres 8 43) i 4 (zakres 9 46) dni, leukocyty 500/µl mediana 9 (zakres 0 47) i 6 (zakres 9 47) dni, płytki krwi 0 000/µl odpowiednio mediana 3 (zakres 0 70) oraz 8 (zakres 8 0) dni. W profilaktyce zakaŝeń egzogennych stosowano izolację pacjentów (od momentu przyjęcia do chwili wypisu) w pomieszczeniach wyposaŝonych w system filtrów HE- PA (high efficiency particular air wysokowydajne filtry powietrza). Stosowano jednolity schemat profilaktyki infekcji :biseptol ( x 960 mg p.o.) od momentu przyjęcia pacjenta do Oddziału Transplantacji Szpiku do dnia włącznie, acyklowir x 800 mg p.o., flukonazol 400 mg p.o. oraz ciprofloksacynę 500 mg p.o. Celem przyspieszenia regeneracji układu granulocytotwórczego od dnia +6 u pacjentów stosowano granulocytotwórczy czynnik wzrostu (G-CSF) w dawce 5 µg/kg dziennie s.c.

4 86 B. PIĄTKOWSKA-JAKUBAS i wsp. WyróŜniono trzy podstawowe rodzaje zakaŝeń: gorączka o niewyjaśnionej etiologii (FUO, fever of unknown origin), zakaŝenie potwierdzone badaniem mikrobiologicznym (MDI, microbiologically documented infection) oraz zakaŝenie potwierdzone klinicznie (CDI, clinically documented infection). FUO rozpoznawano w przypadku, kiedy u chorego pomimo wielokrotnych badań mikrobiologicznych nie udało się ustalić patogenu odpowiedzialnego za wystąpienie gorączki, a jednocześnie nie stwierdzono innych objawów zakaŝenia poza gorączką. Za zakaŝenie potwierdzone badaniem mikrobiologicznym uznawano infekcję z manifestacją kliniczną oraz dodatnimi wynikami badań mikrobiologicznych z krwi i/lub ewentualnego ogniska zapalnego. W skład tej grupy zakaŝeń wchodziły infekcje dróg moczowych, bakteriemie oraz infekcje związane z obecnością centralnego cewnika Ŝylnego. Wystąpienie gorączki w połączeniu z pojawieniem się zmian naciekowych w płucach lub zapalenia skóry i tkanek miękkich było równoznaczne z kwalifikacją zakaŝenia jako potwierdzonego klinicznie. CięŜkość zakaŝeń oceniano w oparciu o skalę wg WHO. Stosowano następujący algorytm leczenia infekcji. U pacjentów, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna włączano antybiotykoterapię empiryczną cefalosporynę III generacji +/ aminoglikozyd. W przypadku niepowodzenia leczenia stosowanego przez 48 7 godzin jako terapię II linii stosowano karbapenem +/ glikopeptyd. W przypadku utrzymywania się gorączki przez kolejnych 48 godzin wprowadzano do leczenia amfoterycynę B. W przypadku uzyskania pozytywnego wyniku badania mikrobiologicznego pobranego materiału biologicznego włączano leczenie celowane zgodnie z antybiogramem. W porównawczej analizie statystycznej stosowano test Fishera. WYNIKI W grupie pacjentów z ostrymi białaczkami zakaŝenie we wczesnym okresie po transplantacji stwierdzono u 33/50 (66%) pacjentów. Wśród chorych gorączkujących mediana liczby dni z temperaturą ciała powyŝej 38 wynosiła dni (zakres 0 4 dni). Wśród pacjentów, u których rozpoznano zakaŝenie większość 5/33 (76%) przypadków stanowiły infekcje nieznaczne lub umiarkowane ( i stopień wg WHO). W 8/33 (4%) przypadkach obserwowano cięŝkie zakaŝenia (3 i 4 stopień wg WHO). W grupie I gorączkę o nieustalonej przyczynie (FUO) stwierdzono u 9/33 (7%) pacjentów, natomiast zakaŝenia potwierdzone badaniami mikrobiologicznym (MDI) rozpoznano u 9/33 (58%) pacjentów. Uzyskano dodatnie wyniki posiewów krwi pobranej u chorych gorączkujących. Wśród czynników etiologicznych bakteriemii dominowały bakterie Gram-dodatnie, stanowiące 8/ (8%) wszystkich izolowanych z krwi patogenów. W przypadku bakteriemii najczęściej izolowano z krwi Staphylococccus sp., stwierdzono go w / (54%) posiewach krwi. Bakterie Gram-ujemne były przyczyną 4 epizodów bakteriemii 4/ (8%). Jedynie u chorego wystąpiła fungemia, której czynnikiem etiologicznym była Candida albicans. Patogeny związane z obecnością bakteriemii przedstawia Tabela. Bakteriemia w 8 przypadkach związana była z zakaŝeniem cewnika centralnego. Klinicznie udokumentowane zakaŝenie (CDI) rozpoznano u 5/33 (5%) pacjentów z ostrymi białaczkami. Najczęściej wystę-

5 Powikłania infekcyjne u chorych 863 pującym powikłaniem było zapalenie płuc (n=3) potwierdzone obecnością zmian naciekowych w badaniu radiologicznym klatki piersiowej, u jednego z pacjentów stwierdzono zapalenie tkanek miękkich, u jednego chorego wystąpił stan zapalny jelita. Tabela. Czynniki etiologiczne bakteriemii w grupie chorych z ostrymi białaczkami Table. Bacteremia causing bacteria in acute leukemia patients group Czynnik etiologiczny Bakterie Gram (+) Staphylococcus coagulase ( ) Corynebacterium JK Enterococcus faecalis Lactobacillus Bakterie Gram ( ) Serratia marcescens Klebsiella pneumoniae Pseudomonas aeruginosa Liczba posiewów dodatnich % 8% W grupie chorych ze schorzeniami limfoproliferacyjnymi do infekcji we wczesnym okresie potransplantacyjnym doszło u 83/04 chorych (80%). Mediana liczby dni z gorączką powyŝej 38 C wynosiła dni (zakres 0 7 dni). ZakaŜenia w stopniu i wg WHO stwierdzono u 66/83 (80%) chorych. CięŜkie zakaŝenia wg WHO stopień 3 i 4, wystąpiły u 7/83 (0%) pacjentów, w tym u 8/83 (9,6%) chorych zakaŝenie powikłane było wstrząsem septycznym. Tabela 3. Czynniki etiologiczne bakteriemii w grupie chorych z limfoproliferacjami Table 3. Bacteremia causing bacteria in patients with lymphoproliferative disorders Czynnik etologiczny bakteriemii Bakterie Gram (+) Staphylococcus coagulase ( ) Streptococcus Enterococcus feacalis Corynebacterium JK Micrococcus Lactobacillus Bakterie Gram ( ) Stenotrophomonas maltophilia Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas acnes E. coli E. fergusoni Acinetobacter Klebsiella pneumoniae Serratia marcescens Liczba posiewów dodatnich % 34%

6 864 B. PIĄTKOWSKA-JAKUBAS i wsp. Gorączka o nieustalonej etiologii (FUO) wystąpiła u 33/83 (40%) pacjentów grupy II. ZakaŜenie potwierdzone badaniami mikrobiologicznymi (MDI) stwierdzono w 44/83 (53%) przypadkach, w tym u 30 chorych na podstawie dodatnich posiewów krwi wykryto bakteriemię. W większości przypadków przyczyną bakteriemii były bakterie Gram-dodatnie (66% dodatnich posiewów z krwi), wśród których dominowały szczepy Staphylococcus, bakterie Gram-ujemne stwierdzono w 34% dodatnich posiewów z krwi W przypadku wystąpiła fungemia, której czynnikiem etiologicznym była Candida albicans. U chorych bakteriemia związana była z zakaŝeniem centralnego cewnika Ŝylnego bakteriami Gram-dodatnimi. Czynniki etiologiczne bakteriemii u chorych z limfoproliferacjami przdstawia Tabela 3. Klinicznie udokumentowaną infekcję (CDI) rozpoznano u 6/83 (7%) chorych, wśród nich radiologicznie potwierdzone zapalenie płuc (n=), zapalenie tkanek miękkich (n=) oraz zapalenie jelita grubego (n=). Porównanie częstości, rodzaju i cięŝkości zakaŝeń stwierdzonych w okresie do +30 doby po autohsct w grupie chorych z ostrymi białaczkami oraz schorzeniami limfoproliferacyjnymi nie wykazało znamiennych róŝnic statystycznych (Tabela 4). Tabela 4. Porównanie zakaŝeń we wczesnym okresie poprzeszczepowym w obu grupach badanych Table 4. Comparison of infections during the early posttransplant phase in both study groups Grupa I Grupa II p* liczba /% pacjentów liczba / % pacjentów Brak infekcji 7 / 34 % / 4% NS Infekcja FUO MDI CDI 33 / 66 % 9 / 8 % 9 / 38 % 5 / 0 % 83 / 80 % 33 / 3,7 % 44 / 4,3 % 6 / 6 % NS NS NS NS *test Fishera OMÓWIENIE WYNIKÓW Częstość infekcji u pacjentów poddanych procedurze HDT+autoHSCT podawana w piśmiennictwie jest bardzo róŝna i wynosi od 30 90%, pomimo stosowania bardzo podobnej profilaktyki infekcji w większości z cytowanych badań [, 4]. Heterogenność populacji pacjentów kwalifikowanych do autologicznego przeszczepienia szpiku, wydaje się uzasadniać istnienie róŝnic w występowaniu powikłań infekcyjnych. Według niektórych autorów częstość zakaŝeń we wczesnym okresie po przeszczepieniu wśród pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi poddanymi autohsct była znamiennie wyŝsza w porównaniu z grupą pacjentek poddanych autohsct z powodu raka piersi [5, 6]. Natomiast wyniki analiz przeprowadzonych przez inne grupy badawcze nie wykazały istnienia róŝnic w występowaniu powikłań infekcyjnych po autohsct w grupach chorych ze schorzeniami limfoproliferacyjnymi oraz guzami litymi [7, 8]. W wyniku przeprowadzonej analizy nie znaleziono istotnych róŝnic w częstości występowania powikłań infekcyjnych pomiędzy badanymi grupami chorych, co jest

7 Powikłania infekcyjne u chorych 865 zgodne z niektórymi publikacjami [9]. Przebieg kliniczny (oceniany wg skali WHO dla powikłań infekcyjnych) i czynniki etiologiczne zakaŝeń nie róŝniły się istotnie pomiędzy badanymi grupami chorych. Większość bakteriemii w obu poddanych analizie grupach pacjentów była wywołana przez drobnoustroje Gram-dodatnie, co jest zgodne z danymi z piśmiennictwa [3, 4, 0,, ]. W badanych grupach chorych z ostrymi białaczkami i schorzeniami limfoproliferacyjnymi częstość infekcji potwierdzonych mikrobiologicznie wynosiła odpowiednio 38% i 4% co odpowiada wynikom uzyskiwanym przez innych autorów [3, 4, 9, 0,, ]. WNIOSKI Badane grupy chorych nie róŝniły się istotnie pod względem częstości występowania, rodzaju oraz cięŝkości przebiegu klinicznego zakaŝeń ocenianych w okresie do +30 doby po auto HSCT. PIŚMIENNICTWO. Dettenkofer M, Ebner W, Bertz H et al. Surveillance of nosocomial infections in adults recipients of allogeneic and autologous bone marrow and peripheral blood stem-cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 003; 3: Engels EA, Ellis CA, Supran SE et al. Early infection in bone marrow transplantation: quantitative study of clinical factors that affect risk. Clin. Infect. Dis. 999; 8: LaRocco MT, Burgert SJ. Infection in the bone marrow transplant recipient and role of microbiology laboratory in clinical transplantation. Clin. Microbiol. Rev. 997: 0: Salazar R, Sola C, Maroto P. Infectious complication in 6 patients treated with high-dose chemotherapy and autologous peripheral blood stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 999; 3: Martino M, Morabito F, Console G et al. Differences in transplant-related complications between hematologic malignancies and solid tumors receiving high-dose chemotherapy and autologous peripheral blood stem cell transplantation. Tumori, 003; 89: Sezer O, Eucker J, Bauhuis C et al. Patients with malignant lymphomas experience a higher rate of documented infections than patients with breast cancer after high-dose chemotherapy with autologous peripheral stem cell transplantation. Ann. Hematol. 000; 79: Mossad SB, Longworth DL, Goormastic M, Serkey JM, Keys TF, Bolwell BJ. Early infectious complications in autologous bone marrow transplantation: review of 9 patients. Bone Marrow Transplant. 996; 8: Reich G, Mapara MY, Reichardt P, Dorken B, Maschmeyer G. Infectious complications after highdose chemotherapy and autologous stem cell transplantation: comparison between patients with lymphoma or multiple myeloma and patients with solid tumors. Bone Marrow Transplant. 00; 7: Auner HW, Still H, Mulabecirovic A, Linkesch W, Krause R. Infectous complications after autologous hematopoietic stem cell transplantation: comparison of patients with acute myeloid leukemia, malignant lymphoma and multiple myeloma. Ann. Hematol. 00; 8: Aksu G, Ruhi MZ, Akan H. Aerobic bacterial and fungal infection in peripheral blood stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 00; 7: 0-05.

8 866 B. PIĄTKOWSKA-JAKUBAS i wsp.. Elishoov H, Or R, Strauss N, Engelhard D. Nosocomial colonization, septicemia and Hickman/Broviac catheter-related infections in bone marrow transplant recipients: a 5-year prospective study. Medicine 998; 77: Seropian S, Nadkarni R, Jillella AP et al. Neutropenic infections in 00 patients with non-hodgkin s lymphoma or Hodgkin s disease treated with high-dose BEAM chemotherapy and peripheral blood progenitor cell transplant: out-patient treatment is a viable option. Bone Marrow Transplant. 999; 3: Praca wpłynęła do Redakcji r. i została zakwalifikowana do druku r. Adres do korespondencji: Dr Beata Piątkowska-Jakubas Katedra i Klinika Hematologii Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum Ul. Kopernika Kraków