Acta Haematologica Polonica Original Article 2006, 37, Nr 4 str LIDIA GIL, JANUSZ HANSZ, MIECZYSŁAW KOMARNICKI

Transkrypt

1 PRACA ORYGINALNA Acta Haematologica Polonica Original Article 2006, 37, Nr 4 str LIDIA GIL, JANUSZ HANSZ, MIECZYSŁAW KOMARNICKI Skuteczność antybiotykoterapii empirycznej w zwalczaniu infekcji w okresie ciężkiej granulocytopenii u chorych leczonych za pomocą transplantacji autologicznych komórek hematopoetycznych Efficacy of empirical antibiotic therapy in treatment of infection during severe neutropenia after autologous hematopoietic stem cell transplantation Katedra i Klinika Hematologii i Chorób Rozrostowych Układu Krwiotwórczego Akademii Medycznej w Poznaniu Kierownik Katedry i Kliniki: Prof. dr med. Mieczysław Komarnicki SŁOWA KLUCZOWE: Antybiotykoterapia empiryczna Granulocytopenia Infekcje Transplantacja autologicznych komórek hematopoetycznych KEY WORDS: Empirical antibiotic therapy Neutropenia Infection Autologous stem cell transplantation STRESZCZENIE: Powikłania infekcyjne w okresie granulocytopenii występują u większości chorych poddanych wysokodawkowej terapii (WDT) i transplantacji autologicznych komórek hematopoetycznych. W pracy oceniono skuteczność różnych programów antybiotykoterapii empirycznej w zwalczaniu infekcji w okresie ciężkiej neutropenii u 274 chorych w wieku 35 (6 67) lat po leczeniu WDT. Profilaktyka farmakologiczna infekcji obejmowała stosowanie norfloksacyny z azolami. Wystąpienie gorączki lub innych objawów infekcji w okresie granulocytopenii było wskazaniem do zastosowania antybiotykoterapii empirycznej, obejmującej cztery etapy i modyfikowanej na podstawie odpowiedzi klinicznej i identyfikacji mikrobiologicznej. W pierwszym etapie stosowano cztery różne programy antybiotykowe: piperacylina/tazobaktam lub ceftriakson lub ceftazydym lub cefepim z aminoglikozydem (amikacyna). Powikłania infekcyjne wystąpiły u 250 (91%) chorych: izolowana gorączka u 124 (45%), zakażenia potwierdzone mikrobiologicznie u 104 (38%), a klinicznie u 22 (8%). Infekcje udokumentowane mikrobiologicznie spowodowane były przez bakterie Gram-dodatnie w 57% przypadków, Gram-ujemne w 35%, a przez drożdżaki u 8% chorych. Antybiotykoterapia empiryczna była skuteczna u 94% leczonych chorych, a celowana u 93,6%. Większość pacjentów wymagała modyfikacji antybiotykoterapii. Nie stwierdzono różnic pomiędzy poszczególnymi programami antybiotykoterapii zarówno w odniesieniu do efektywności jak i czasu trwania zakażenia. Brak skuteczności antybiotykoterapii empirycznej korelował z czasem trwania granulocytopenii bardzo ciężkiej.

2 56 L. GIL i wsp. SUMMARY: Infectious complications occur in most of the patients receiving high dose therapy and autologous hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). We analyzed the efficacy of empirical antibiotic therapy in the treatment of infections during severe neutropenia after autohsct in 274 patients (median age 35, range 6 67). Anti-infectious prophylaxis included oral azoles and norfloxacin. Four different antibiotic protocols were given as front line therapy in case of infection: piperacillin/tazobactam or ceftriaxon or ceftazidim or cefepime with amikacin. Infectious complications occurred in 250 patients: febrile of unknown origin 124 (45%), microbiologically documented infection 104 (38%), clinically documented infection 22 (8%) patients. Gram-positive cocci were the most frequently isolated pathogens (57%), followed by Gram-negative ones (35%). Fungal infections were proven in 8% pts and caused by Candida sp. Empirical therapy was successful in 94%, and therapy adjusted to the microbiological results in 93,6% patients. There were no differences with respect to efficacy of antibiotics and infection duration between different antibiotic protocols applial. Failure of empirical antibiotic therapy correlated with the length of very severe neutropenia. WSTĘP Transplantacja autologicznych komórek hematopoetycznych (KH) poprzedzona wysokodawkową terapią (WDT) jest uznaną metodą leczenia wielu chorób nowotworowych. Terapia ta zmieniła rokowanie większości chorych na chłoniaki ziarnicze i nieziarnicze, szpiczaka plazmocytowego oraz białaczki, a liczba transplantacji notowanych w rejestrach międzynarodowych IBMTR (International Bone Marrow Transplant Registry) i EBMT (European Group for Blood and Marrow Transplantation) potwierdza wartość metody (1). Obecnie wczesna śmiertelność okołotransplantacyjna jest niższa niż 5 15% i wiąże się z toksycznym uszkodzeniem narządów przez WDT, zakażeniami i powikłaniami krwotocznymi (2). U wszystkich chorych WDT uszkadza szpik, wywołując cytopenię trójukładową. U tak leczonych pacjentów ciężka granulocytopenia z liczbą neutrofili poniżej 0,5 G/l utrzymuje się 2 do 3 tygodnie i pomimo stosowanej profilaktyki u % chorych w tym okresie występują zakażenia (3, 4). Głównym i często jedynym objawem zakażenia u chorych z neutropenią jest gorączka, a objawy miejscowe występują rzadko lub są słabo wyrażone. Mikrobiologicznie udaje się udokumentować zakażenie tylko u około 35 40% gorączkujących w tym okresie chorych (5). Najczęściej rozpoznaje się infekcje bakteryjne, rzadziej zakażenia grzybicze i wirusowe, sporadycznie pierwotniakowe. Zakażenia takie bardzo szybko uogólniają się, stanowiąc bezpośrednie zagrożenie życia. Obowiązującym standardem postępowania jest natychmiastowe wdrożenie empirycznej antybiotykoterapii, nie czekając na identyfikację patogenu i określenie antybiogramu. Zasadą leczenia jest dożylne podanie antybiotyków o szerokim spektrum działania, obejmującym bakterie Gram-dodatnie i Gram-ujemne oraz jego modyfikacja w zależności od odpowiedzi na terapię, stanu klinicznego i wyników badań mikrobiologicznych. Skuteczność antybiotykoterapii empirycznej potwierdzają liczne próby kliniczne. Obecnie śmiertelność z powodu zakażeń w czasie ciężkiej neutropenii jest mniejsza niż 10% (6). Jednak pomimo wielu lat doświadczeń i stosowania różnych programów leczenia, dotychczas nie udało się opracować optymalnej i uniwersalnej terapii empirycznej. Na wybór leczenia ma wpływ częstość

3 Skuteczność antybiotykoterapii empirycznej 57 i wrażliwość występujących na danym oddziale patogenów, a także doświadczenie ośrodka. Niezwykle ważnym zjawiskiem jest narastająca w ostatnich latach oporność drobnoustrojów, mająca istotny wpływ na taktykę stosowania antybiotyków. Celem pracy jest ocena skuteczności antybiotykoterapii empirycznej oraz porównanie czterech różnych programów antybiotykoterapii empirycznej w leczeniu zakażeń w okresie ciężkiej granulocytopenii u chorych na schorzenia rozrostowe układu krwiotwórczego leczonych za pomocą WDT i transplantacji autologicznych KH. MATERIAŁ I METODY Badaniami objęto 274 chorych, leczonych od 1990 roku za pomocą WDT i transplantacji autologicznych KH. W analizowanej grupie było 118 kobiet i 156 mężczyzn w wieku od 6 do 67 lat, średnio 35 lat. Ich charakterystykę przestawiono w tabeli 1. Rozpoznanie Tabela 1. Charakterystyka chorych Table 1. Patients characteristic Płeć; kobiety/mężczyźni Wiek; średnia (zakres) lata Czas od rozpoznania do transplantacji; średnia (zakres) miesiące Ziarnica złośliwa 57/71 28 (13-59) 34 (12-156) Chłoniaki nieziarnicze 16/25 37 (6-57) 16 (3-72) Szpiczak plazmocytowy 17/24 53 (25-67) 13 (6-34) Ostra białaczka szpikowa 18/22 36 (16-56) 10 (3-22) Ostra białaczka limfblastyczna 4/9 23 (17040) 9,5 (5-14) Przewlekła białaczka szpikowa 5/9 33 (16-51) 8 (5-24) Do przeszczepienia kwalifikowano chorych w oparciu o wyniki badań wieloośrodkowych i wytyczne EBMT. Stosowano powszechnie przyjęte definicje remisji choroby, oporności i wznowy oraz opracowania prognostyczne. U wszystkich chorych przeprowadzano ocenę stanu ogólnego, wydolności poszczególnych narządów i stopnia zaawansowania choroby podstawowej oraz analizę współistniejących schorzeń. Badania serologiczne w kierunku chorób wirusowych obejmowały: antygen HBs i przeciwciała anty-hbc, przeciwciała anty-cmv, anty-hiv, anty-hcv. Stosowano różne programy wysokodawkowej terapii: zmodyfikowany DexaBEAM (deksametazon, karmustyna, etopozyd, arabinozyd cytozyny, melfalan) u 152, BuCy2 (busulfan, cyklofosfamid) u 56, BuCy2VP-16 (busulfan, cyklofosfamid, etopozyd) u 14, Melfalan z Meylprednizolonem u 41, CBV (karmustyna, etopozyd, cyklofosfamid) u 6 i naświetlanie całego ciała z cyklofosfamidem u 5 chorych. U 117 chorych przeszczepiono KH pozyskane ze szpiku w dawce 3,3 (1,4 7,0) 10 6 /kg komórek CD34+, a u 157 KH krwi, w dawce 5,1 (1,5 26) 10 6 /kg. Przeszczepiany materiał u 91 pacjentów poddano selekcji negatywnej metodą immunomagnetyczną z zastosowaniem przeciwciał monoklonalnych (7). Wszyscy chorzy w okresie okołotransplantacyjnym przebywali w jednoosobowych izolatkach od doby poprzedzającej rozpoczęcie terapii ablacyjnej do rekonstytu-

4 58 L. GIL i wsp. cji krwiotworzenia. W profilaktyce infekcji stosowano norfloksacynę w dawce mg oraz ketokonazol mg (do 1992 roku) lub flukonazol mg doustnie do czasu wzrostu liczby granulocytów powyżej 0,5 G/l lub zmiany terapii w związku z wystąpieniem zakażenia. Zakażenie u chorych w okresie ciężkiej granulocytopenii oraz u chorych, u których przewidywano obniżenie się liczby neutrofili poniżej 0,5 G/l w ciągu 48 godzin, rozpoznawano w przypadku: 1. wystąpienia izolowanej gorączki; 2. miejscowych objawów infekcji; 3. w przypadku nagłego, trudnego do wytłumaczenia innymi przyczynami, pogorszenia stanu ogólnego. Gorączkę definiowano zgodnie z kryteriami European Organization for Research on Treatment of Cancer jako jednorazowy wzrost temperatury mierzonej w jamie ustnej powyżej 38,3 C lub 38 C utrzymującej się ponad 1 godzinę (8). Zgodnie z podziałem Infectious Disease Society of America, chorych u których gorączka była jedynym objawem zakażenia, a wyniki badań mikrobiologicznych były negatywne, kwalifikowano do grupy z gorączką o nieokreślonej przyczynie (FUO, fever of unknown origin). W przypadku bakteriologicznego potwierdzenia infekcji chorych zaszeregowano do grupy zakażeń udokumentowanych mikrobiologicznie. Zakażenia udokumentowane klinicznie rozpoznawano u chorych z przedmiotowymi objawami infekcji, bez potwierdzenia mikrobiologicznego (8). Wystąpienie infekcji w okresie ciężkiej neutropenii było wskazaniem do zastosowania antybiotykoterapii empirycznej, po uprzednim pobraniu materiału do badań mikrobiologicznych. W latach w pierwszym etapie antybiotykoterapii empirycznej stosowano cztery różne programy przedstawione w tabeli 2, modyfikując je w zależności od wyników badań mikrobiologicznych oraz odpowiedzi na zastosowane leczenie. W przypadku braku identyfikacji drobnoustroju odpowiedzialnego za zakażenie u chorych gorączkujących, pomimo włączenia antybiotykoterapii empirycznej, leczenie modyfikowano po 72 godzinach. Chorzy z utrzymującymi się objawami infekcji, u których uzyskano identyfikację mikrobiologiczną, otrzymywali antybiotykoterapię zgodnie z lekowrażliwością patogenu. U chorych otrzymujących antybiotykoterapię empiryczną, w przypadku wzrostu liczby granulocytów powyżej 0,5 G/l, leczenie kontynuowano przez 3 5 dni od ustąpienia gorączki. Chorzy, którzy przestali gorączkować, ale nadal pozostawali w stanie ciężkiej neutropenii, byli leczeni empirycznie przez 7 14 dni. Utrzymywanie się gorączki po rekonstytucji granulopoezy było wskazaniem do ponownej diagnostyki przyczyn infekcji. Decyzję o dalszym leczeniu podejmowano indywidualnie. U pacjentów, u których stosowano antybiotykoterapię celowaną, leczenie kontynuowano przez 3 dni od momentu ustąpienia objawów klinicznych infekcji i negatywizacji badań mikrobiologicznych, jeśli liczba granulocytów wzrosła powyżej 0,5 G/l. Pacjenci z utrzymującą się ciężką neutropenią leczeni byli przez 7 14 dni. U chorych z potwierdzonym zakażeniem grzybiczym terapia była prowadzono do 14 dni od ustąpienia objawów zakażenia. Przyjęto, że leczenia przeciwinfekcyjne było skuteczne, jeśli uzyskano poprawę stanu klinicznego i obniżenie temperatury <38,0 C utrzymujące się dłużej niż 24 godziny.

5 Skuteczność antybiotykoterapii empirycznej 59 ANALIZA STATYSTYCZNA Do oceny różnic cech niekategorycznych pomiędzy grupami stosowano test nieparametryczny U Manna-Whitneya dla zmiennych niepowiązanych. Dla liczby grup większej od dwóch zastosowano test Kruskala-Wallisa. Różnice cech kategorycznych pomiędzy grupami oceniono testem chi-kwadrat lub dokładnym testem Fishera. Za statystycznie znamienne przyjęto wartości p<0,05. WYNIKI Występowanie i charakterystyka infekcji Spośród analizowanych 274 pacjentów powikłania infekcyjne w okresie ciężkiej granulocytopenii wystąpiły łącznie u 250 (91%). Czas (mediana) trwania granulocytopenii ciężkiej <0,5 G/l i bardzo ciężkiej 0,1 G/l wynosiły odpowiednio: 16 (4 80) oraz 9 (2 80) dni. Natomiast mediana czasu rozpoznania zakażenia wynosiła 4 ( 3 do +19) dni po przeszczepieniu KH, a mediana czasu utrzymywania się infekcji 8 (1 33) dni. Wśród 250 chorych z zakażeniami dodatnie wyniki badań mikrobiologicznych uzyskano w 104 (38%) przypadkach. W pozostałych 124 (45%) nie stwierdzono innych, poza gorączką, objawów zakażenia oraz nie uzyskano potwierdzenia bakteriologicznego. U 22 (8%) chorych wystąpiły zlokalizowane objawy infekcji lub objawy zakażenia uogólnionego ze wstrząsem septycznym. W grupie chorych z infekcjami udokumentowanymi mikrobiologicznie zakażenia bakteryjne spowodowane były przez bakterie Gram-dodatnie w 57% (Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, Streptococcus viridans, Enterococcus faecium, Corynebacterium jejkeium) i bakterie Gram-ujemne w 35% przypadków (Stenotrophomonas maltofilia, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumani, Enterobacter cloace, Escherichia coli, Burkholderia cepacia, Klebsiella pneumoniae). Potwierdzone zakażenia grzybicze spowodowane były przez drożdżaki (Candida albicans 4%, Candida glabrata 2%, Candida krusei 2%). Infekcja wirusowa Herpes simplex wystąpiła u 18 (17%) chorych jednocześnie z zakażeniami o etiologii bakteryjnej. U 2 (1%) chorych rozpoznano ciężką, uogólnioną postać półpaśca. W grupie 104 chorych z udokumentowanymi mikrobiologicznie zakażeniami rozpoznano 80 (77%) infekcji odcewnikowych. Skuteczność antybiotykoterapii empirycznej w leczeniu zakażeń w okresie ciężkiej neutropenii. U 250 chorych, u których wystąpiła infekcja, natychmiast po pobraniu materiału do badań mikrobiologicznych rozpoczęto antybiotykoterapię. U 31 pacjentów, ze względu na ciężki stan ogólny, zastosowano inny sposób terapii niż jeden z wymienionych programów antybiotykoterapii empirycznej i tych chorych nie brano pod uwagę

6 60 L. GIL i wsp. w dalszej analizie skuteczności terapii empirycznej. Wśród nich leczenie przeciwinfekcyjne oparte na wynikach badań mikrobiologicznych zostało przeprowadzone w 9 przypadkach. U 219 chorych zastosowano antybiotykoterapię empiryczną wg jednego z programów przedstawionych w tabeli 2. W tej grupie u 202 (92%) pacjentów była konieczność zastosowania więcej niż jednego etapu antybiotykoterapii. Identyfikację mikrobiologiczną uzyskano u 95 (43%) chorych. Ogółem leczenie empiryczne otrzy- Tabela 2. Programy antybiotykoterapii empirycznej Table 2. Empirical antibiotic protocols Etap I Etap II Etap III Etap IV Program 1 Program 2 Program 3 Program 4 piperacylina/tazobaktam 4 cefepim 3x2 g + ceftazydym 3x2 g x 4,5 g + amikacyna 1 x amikacyna 1x1,5 g + amikacyna 1 x 1,5 g 1,5 g ceftriakson 1x2 g + amikacyna 1x 1,5 g ceftriakson 1x2 g + amikacyna 1x1,5 g + wankomycyna 2 x1 g ceftriakson 1x2 g + amikacyna 1x1,5 g + amfoterycyna 1 x 50 mg piperacylina/tazobaktam 4 x 4,5 g + amikacyna 1x1,5 g + wankomycyna 2x1 g piperacylina/tazobaktam 4 x 4,5 g + amikacyna 1x1,5 g + amfoterycyna 1x 50 mg cefepim 3x2 g + amikacyna 1x1,5 g + wankomycyna 2x1 g cefepim 3x2 g + amikacyna 1x1,5 g + amfoterycyna 1x50 mg ceftazydym 3x 2 g + amikacyna 1x1,5 g + wankomycyna 2 x 1 g ceftazydym 3x2 g + amikacyna 1x1,5 g + amfoterycyna 1 x 50 mg meropenem 3 x 1g lub imipenem/cilastyna 4 x 1 g + netromycyna 1 x 400 mg mało 124 chorych i było ono skuteczne u 117 (94%) pacjentów. Leczenie celowane, z całkowitą zmianą antybiotykoterapii zastosowano u 36 chorych. W tej grupie zanotowano 4 zgony. U 59 pacjentów antybiotykoterapia celowana była identyczna z empiryczną. Łącznie antybiotykoterapia zgodna z wynikami badań mikrobiologicznych była zastosowana u 95 chorych i skuteczna u 89 (93,6%). Porównano skuteczność czterech wymienionych programów antybiotykoterapii empirycznej (tabela 3). Nie stwierdzono pomiędzy nimi różnic statystycznych (p=0,115, test chi-kwadrat). Nie wykazano również różnic pomiędzy skutecznością Tabela 3. Skuteczność programów antybiotykoterapii empirycznej Table 3. Efficacy of empirical antibiotic protocols Antybiotykoterapia empiryczna Liczba chorych Skuteczność Zgony z powodu infekcji Antybiotykoterapia celowana, liczba chorych Program (91,8%) 5 (6,8%) 11 Program (100%) 0 9 Program (100%) 0 10 Program (88%) 2 (7,5%) 6 poszczególnych programów na kolejnych etapach (p=0,115, test chi-kwadrat) (tabela 4). Porównując czas trwania infekcji w zależności od programu antybiotykoterapii em-

7 Skuteczność antybiotykoterapii empirycznej 61 pirycznej (tabela 5) także nie wykazano znamienności statystycznej pomiędzy czterema badanymi programami (p=0,199; test Kruskala-Wallisa). Tabela 4. Skuteczność antybiotykoterapii empirycznej na poszczególnych etapach Table 4. Efficacy of empirical antibiotic therapy on different level Program 1 Program 2 Program 3 Program 4 n Skuteczność% n Skuteczność% n Skuteczność% n Skuteczność% Etap I 85 6 (7%) 53 5 (9,4%) 48 3 (6,25%) 33 3 (9%) Etap II (38,6%) (43,4%) (28,8%) (51,8%) Etap III (48,7%) (54,5%) (39,2%) 10 3 (30%) Etap IV (68,4%) 7 7 (100%) (100%) 6 4 (66,6%) Tabela 5. Czas trwania infekcji w zależności od programu empirycznej antybiotykoterapii Table 5. Infection duration with respect to empirical antibiotic protocol Antybiotykoterapia Liczba chorych Czas trwania infekcji, dni empiryczna średnia ± os mediana (zakres) Program ,0 ± 4,8 8 (2-28) Program ,0 ± 3,9 8 (2-16) Program ,8 ± 4,1 10 (2-19) Program ,8 ± 4,3 8 (2-20) Tabela 6. Wpływ wybranych czynników na skuteczność antybiotykoterapii empirycznej Table 6. Analysis of factors influencing failure of empirical antibiotic therapy Oceniany parametr Antybiotykoterapia Antybiotykoterapia p Test skuteczna nieskuteczna ANC 0,1 G/l, mediana (zakres) 8 (1-80) 17 (5-30) 0,001 Mann-Whitney ANC 0,5 G/l; mediana (zakres) 13 (1-62) 26 (24-28) 0,168 Mann-Whitney Liczba CD34+ (x10 6 /kg); mediana 4,4 (1,4-26,0) 4,5 (2,0-8,7) 0,983 Mann-Whitney (zakres) Czas wystąpienia gorączki; 4 (-2-19) 3 (-4-13) 0,486 Manna-Whitneya doba; mediana (zakres) Wiek; lata; mediana (zakres) 31 (6-67) 34 (19-57) 0,309 Mann-Whitney KH krwi vs KH szpiku (liczba chorych) 127/133 vs 85/90 6/133 vs 5/90 0,759 Dokładny test Fishera Selekcja vs bez selekcji (liczba chorych) 137/145 vs 75/78 8/145 vs 3/78 0,751 Dokładny test Fishera ANC absolute neutrophil count; bezwzględna liczba neutrofili; KH komórki hematopoetyczne

8 62 L. GIL i wsp. W analizie przyczyn niepowodzenia empirycznej antybiotykoterapii uwzględniono następujące czynniki: wiek, pochodzenie przeszczepianych KH, liczbę przeszczepionych komórek CD34+, zastosowanie selekcji negatywnej, czas trwania granulocytopenii ciężkiej i bardzo ciężkiej, czas wystąpienia gorączki lub innych objawów infekcji (tabela 6). U pacjentów, u których doszło do zgonu z powodu zakażeń, w stosunku do chorych wyleczonych z infekcji, stwierdzono dłuższy czas trwania bardzo ciężkiej granulocytopenii. DYSKUSJA Badaniem objęto 274 chorych poddanych wysokodawkowej terapii wspomaganej transplantacją autologicznych KH. U wszystkich leczonych pacjentów pod wpływem WDT wystąpiła ciężka granulocytopenia trwająca średnio 16 dni. Zgodnie z przyjętymi kryteriami wszyscy chorzy kwalifikowali się do grupy wysokiego ryzyka powikłań infekcyjnych (9, 10). W analizowanym materiale zakażenia w okresie ciężkiej neutropenii wystąpiły u 250 (91%) chorych, pomimo prowadzenia profilaktyki za pomocą norfloksacyny i azoli. Podobne obserwacje są publikowane przez wielu autorów, chociaż istnieją doniesienia o niższym, 35%-75% odsetku powikłań infekcyjnych (3, 11). Największą grupę stanowiło 124 (45%) chorych z izolowaną gorączką (FUO). Mikrobiologicznie infekcje potwierdzono u 104 (38%) chorych. Zbliżone, a nawet niższe wyniki uzyskuje się w większości ośrodków na świecie pomimo postępu w zakresie diagnostyki bakteriologicznej i mykologicznej. Najmniejszą grupę 22 (8%) chorych stanowili pacjenci z zakażeniami udokumentowanymi klinicznie, w większości o ciężkim przebiegu. Najczęstszą przyczyną zakażeń wśród chorych z infekcjami udokumentowanymi mikrobiologicznie w przedstawionej grupie były bakterie Gram-dodatnie, a wśród nich metycylinooporne gronkowce koagulazo-ujemne (MRCNS). Dominującą rolę bakterii Gram-dodatnich w etiologii zakażeń w neutropenii obserwuje się od około 20 lat i zjawisko to wiąże się z powszechnym stosowaniem cewników naczyniowych, selektywną profilaktyką z zastosowaniem fluorochinolonów oraz uszkodzeniem śluzówek pod wpływem radio- czy chemioterapii (12, 13). Bakterie Gram-ujemne były główną przyczyną zakażeń w neutropenii w latach 70-tych i 80-tych (14). Obecnie infekcje te występują rzadziej, ale są nadal groźne ze względu na wysoką, 50% śmiertelność (5). Najczęstszą przyczyną zakażeń pozostają Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli i Klebsiella sp, choć ostatnio w niektórych ośrodkach hematologicznych i transplantacyjnych obserwuje się wzrost zakażeń wywołanych Acinetobacter sp i Stenotrophomonas maltophilia (14). W badanej grupie zakażenia Gram-ujemne wystąpiły u 35% chorych, z dominacją Stenotrophomonas maltophilia, naturalnie opornego na karbapenemy. Zakażenia grzybicze rozpoznano u 8% chorych i były one spowodowane przez drożdżaki. Chorzy z zakażeniami w okresie neutropenii wymagają bezzwłocznie leczenia przeciwinfekcyjnego. Obecnie nie istnieje uniwersalny, ogólnie przyjęty program empirycznej antybiotykoterapii. Najistotniejszy wpływ na leczenie empiryczne ma etiologia zakażeń występujących w okresie neutropenii. Terapię rozpoczyna się od zastoso-

9 Skuteczność antybiotykoterapii empirycznej 63 wania antybiotyków bakteriobójczych o szerokim spektrum działania, ze szczególnym uwzględnieniem bakterii Gram-ujemnych, w tym Pseudomonas aeruginosa. U chorych objętych analizą w badaniach własnych w pierwszym etapie przyjęto zasadę stosowania jednego z antybiotyków beta-laktamowych w połączeniu z aminoglikozydem. Zgodnie z piśmiennictwem jest to najszerzej i najczęściej stosowana terapia pierwszoliniowa w leczeniu gorączki neutropenicznej (15). Z grupy beta-laktamów wykorzystuje się najczęściej ureidopenicyliny, cefalosporyny trzeciej i czwartej generacji oraz karbapenemy. Antybiotyki beta-laktamowe mają działanie bakteriobójcze i wykazują synergizm z aminoglikozydami wobec bakterii Gram-ujemnych, a szczepy oporne indukowane są rzadko. Ujemną stroną tego połączenia jest nefrotoksyczność i ototoksyczność. W zależności od zastosowanego antybiotyku beta-laktamowego różna jest też aktywność wobec bakterii Gram-dodatnich. Innym modelem terapii empirycznej jest zastosowanie dwóch antybiotyków beta-laktamowych. Charakteryzuje się ona małą toksycznością, stwarza jednak ryzyko selekcji szczepów opornych. Skojarzenie chinolonów z antybiotykami beta-laktamowymi może być stosowane w terapii empirycznej u chorych, u których nie prowadzi się profilaktyki przeciwbakteryjnej za pomocą fluorochinolonów. Niektóre ośrodki z powodu wysokiego odsetka zakażeń spowodowanych przez MRCNS stosują w pierwszym ujęciu antybiotykoterapii wankomycynę. Ze względu jednak na narastający problem związany z enterokokami opornymi na wankomycynę (VRE, vancomycin resistant Enterococcus) nie jest to rekomendowane postępowanie, a wskazania do empirycznego zastosowania antybiotyków polipeptydowych są ściśle określone (15). Wiele publikowanych prac dokumentuje skuteczność wybranych antybiotyków beta-laktamowych zastosowanych w monoterapii (16, 17). Takie leczenie wydaje się jednak bezpieczne w ośrodkach, w których nie występuje wysoki odsetek zakażeń spowodowanych przez bakterie Gram-ujemne (4). Skuteczność zastosowanej antybiotykoterapii empirycznej na pierwszym etapie każdego z wymienionych programów była podobna. W tym okresie leczenia nie zmarł z powodu infekcji żaden chory, ale aż u ponad 90% pacjentów była konieczność modyfikacji terapii przeciwbakteryjnej, niezależnie od programu antybiotykoterapii. W publikacjach porównujących skuteczność cefalosporyn trzeciej i czwartej generacji oraz ureidopenicylin również nie wykazano istotnych różnic. Poprawę uzyskiwano jednak u około 50% lub nawet większego odsetka chorych, bez konieczności zmiany antybiotykoterapii (5, 17). Przedstawione analizy obejmowały jednak zwykle zarówno chorych wysokiego, jak i niskiego ryzyka w odniesieniu do powikłań infekcyjnych (18). W pracy przedstawiono jednolitą grupę wysokiego ryzyka, stąd prawdopodobnie gorsze wyniki. Zgodnie z przyjętą w Klinice zasadą utrzymywanie się gorączki przez 72 godziny, pomimo leczenia pierwszoliniowego, było wskazaniem do zastosowania antybiotyku polipeptydowego w połączeniu z lekami I etapu. Obecnie zaleca się wydłużenie czasu stosowania antybiotyków I etapu u chorych w dobrym stanie ogólnym, u których gorączka jest jedynym objawem zakażenia (15). Mogło to także mieć wpływ na końcowe wyniki tej fazy leczenia. Na II etapie stosowano rutynowo wankomycynę. Wybór antybiotyku polipeptydowego w tej fazie leczenia uzasadnia wspomniana już etiologia zakażeń w okresie granulocytopenii. W badanej grupie na tym etapie obser-

10 64 L. GIL i wsp. wowano znacznie wyższy odsetek poprawy w porównaniu z I etapem. Było to widoczne we wszystkich programach. Spostrzeżenia te dobrze korelują z wykazaną etiologią infekcji w naszym ośrodku. Również we wszystkich programach znaczny odsetek poprawy uzyskano u chorych na III etapie antybiotykoterapii empirycznej. W tym okresie stosowano amfoterycynę razem z antybiotykami pierwszego etapu. Zastosowanie leku przeciwgrzybiczego w programie antybiotykoterapii empirycznej wynika z obserwacji wskazujących na duże ryzyko występowania inwazyjnej grzybicy u chorych w okresie ciężkiej granulocytopenii, nie odpowiadających na leczenie przeciwbakteryjne przez 7 i więcej dni (19). Amfoterycyna jest lekiem grzybobójczym o szerokim zakresie działania przeciwko najważniejszym patogenom grzybiczym. Jest to najdłużej stosowany lek przeciwgrzybiczy w terapii empirycznej, pozostający nadal złotym standardem (19). Dostępne obecnie postacie lipidowe, również skuteczne w terapii empirycznej, charakteryzują się mniejszą toksycznością w porównaniu z amfoterycyną konwencjonalną i pozwalają na zastosowanie większych dawek leku (20). Nowe leki przeciwgrzybicze worikonazol i kaspofungina, są szczególnie efektywne w potwierdzonych zakażeniach grzybiczych. Pojedyncze badania wskazują na ich skuteczność w leczeniu empirycznym (21, 22). U chorych, którzy gorączkują nadal pomimo leczenia przeciwgrzybiczego konieczne jest przeprowadzenie wnikliwej oceny klinicznej i mikrobiologicznej, a decyzję o leczeniu przeciwinfekcyjnym podejmuje się indywidualnie. Na tym etapie terapii empirycznej w prezentowanej grupie chorych zastosowano karbapenemy w połączeniu z aminoglikozydem, uzyskując poprawę u większości leczonych pacjentów. Karbapenemy posiadają najszersze ze wszystkich znanych antybiotyków spektrum przeciwbakteryjne, które obejmuje również beztlenowce (23). W tej fazie leczenia u znacznej liczby chorych doszło do rekonstytucji granulopoezy, co przyczyniło się do szybkiego ustąpienia objawów zakażenia. U większości pacjentów zastosowano też granulocytarny czynnik wzrostu przyspieszający przyjęcie przeszczepu, poprawiający aktywność fagocytarną makrofagów i skracający czas trwania infekcji (24). Czwarty etap jest niewątpliwie najbardziej kontrowersyjną fazą antybiotykoterapii empirycznej. Zakażenia w tym okresie mogą być spowodowane przez oporne pałki Gramujemne, wirusy, grzyby, a także rzadziej mykobakterie. Utrzymująca się gorączka może być także spowodowana pozainfekcyjnymi przyczynami. Antybiotykoterapia empiryczna była skuteczna u 94% chorych. Podobnie wysoką 93,6% skuteczność prowadzonej terapii stwierdzono w grupie chorych leczonych za pomocą antybiotykoterapii celowanej. Analiza skuteczności wszystkich czterech programów antybiotykoterapii empirycznej wykazała, że w grupie leczonej wg Programu 2 i 3 nie zmarł ani jeden chory. Wyniki te nie miały jednak znamienności statystycznej. Nie stwierdzono również różnic pomiędzy programami na żadnym z etapów. Spośród wszystkich czynników badanych w pracy jedynie czas trwania granulocytopenii bardzo ciężkiej miał wpływ na skuteczność terapii empirycznej. Wprowadzono przed wielu laty antybiotykoterapia empiryczna radykalnie zmieniła rokowanie pacjentów, u których stosowane leczenie przeciwnowotworowe wywołuje granulocytopenię i stwarza ryzyko powikłań infekcyjnych. Terapia empiryczna, pomimo wysokich lub nawet bardzo wysokich kosztów, umożliwiła rozwój nowych

11 Skuteczność antybiotykoterapii empirycznej 65 metod terapii, w tym przeszczepień komórek macierzystych. Brak różnic w skuteczności poszczególnych programów antybiotykoterapii przedstawionych w pracy sugeruje wybór najtańszych leków, do których należą ceftriakson i ceftazydym w połączeniu z amikacyną. W ostatnich latach zaobserwowano jednak, że częste lub ciągłe stosowanie cefalosporyn trzeciej generacji jest jednym z czynników sprzyjających selekcji szczepów opornych, w tym VRE (25). Jedną z metod przeciwdziałania temu zjawisku jest prowadzenie terapii rotacyjnej, ze zmianą programu antybiotykoterapii empirycznej co kilka miesięcy, po dogłębnej analizie etiologii zakażeń i występowania zjawiska oporności wśród bakterii. Doświadczenia w tej dziedzinie pochodzą z oddziałów intensywnej terapii (26). W ośrodkach, w których występują VRE zaleca się stosowanie ureidopenicylin w miejsce cefalosporyn. Taka taktyka zastosowana jest również w naszej Klinice. Zagrożenie związane z VRE spowodowało też ograniczenie stosowania wankomycyny. Dotyczy to w szczególności profilaktycznego podawania leku podczas implantacji centralnych cewników naczyniowych. Koniecznie jest również wydłużenie czasu podawania antybiotyków pierwszego etapu do 5 dni u chorych w dobrym stanie ogólnym, z izolowaną gorączką (15, 27). Obecnie jednym z najistotniejszych problemów w leczeniu zakażeń w okresie neutropenii, poza poprawą jego skuteczności, pozostaje zahamowanie selekcji opornych na antybiotyki patogenów. WNIOSKI 1. Zastosowana antybiotykoterapia empiryczna jest wysoce skuteczna (94%) w leczeniu zakażeń w okresie głębokiej granulocytopenii, podobnie jak antybiotykoterapia celowana (93,6%). U większości chorych istniała konieczność zastosowania więcej niż jednego etapu antybiotykoterapii. 2. Nie stwierdzono statystycznie znamiennych różnic w skuteczności ocenianych czterech różnych programów antybiotykoterapii empirycznej na poszczególnych etapach. 3. Głównym czynnikiem niepowodzenia antybiotykoterapii empirycznej jest czas trwania bardzo ciężkiej granulocytopenii. PIŚMIENNICTWO 1. Gratwohl A, Baldomero H, Horisberger B, Schmid C, Passweg J, Urbano-Ispizua A. Current trends in hematopoietic stem cell transplantation in Europe. Blood 2002;100: Loberiza F. Report on state of the art in blood and marrow transplantation. IBMTR/ABMTR Newsletter 2003; Auner HW, Sill H, Mulabecirovic A, Linkesch W, Krause R. Infectious complications after autologous hematopoietic stem cell transplantation: comparison of patients with acute myeloid leukemia, malignant lymphoma, and multiple myeloma. Ann Hematol 2002;81:374-7.

12 66 L. GIL i wsp. 4. Salazar R, Sola C, Maroto P i wsp. Infectious complications in 126 patients treated with high-dose chemotherapy and autologous peripheral blood stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 1999;23: Klastersky J. Treatment of neutropenic infection: trends towards monotherapy? Support Care Cancer 1997;5: Viscoli C, Castagnola E. Treatment of febrile neutropenia: what is new? Curr Opin Infect Dis 2002;15: Sawinski K, Kozlowska-Skrzypczak M, Hansz J. Oczyszczanie metodą immunomagnetyczną preparatów szpiku/krwi, poprzedzające przeszczepienie autologicznych komórek hematopoetycznych. Acta Haematol Pol 1997; 28 (supl. 3): Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP i wsp guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with unexplained fever. Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 1997; 25: Rolston KV. New trends in patient management: risk-based therapy for febrile patients with neutropenia. Clin Infect Dis 1999; 29: Klastersky J, Paesmans M, Rubenstein EB i wsp. The Multinational Association for Supportive Care in Cancer risk index: A multinational scoring system for identifying low-risk febrile neutropenic cancer patients. J Clin Oncol 2000; 18: Mossad SB, Longworth DL, Goormastic M, Serkey JM, Keys TF, Bolwell BJ. Early infectious complications in autologous bone marrow transplantation: a review of 219 patients. Bone Marrow Transplant 1996; 18: Reich G, Mapara MY, Reichardt P, Dorken B, Maschmeyer G. Infectious complications after high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation: comparison between patients with lymphoma or multiple myeloma and patients with solid tumors. Bone Marrow Transplant 2001; 27: Zinner SH. Changing epidemiology of infections in patients with neutropenia and cancer: emphasis on gram-positive and resistant bacteria. Clin Infect Dis 1999; 29: Collin BA, Leather HL, Wingard JR and Ramphal R. Evolution, incidence, and susceptibility of bacterial bloodstream isolates from 519 bone marrow transplant patients. Clin Infect Dis 2001; 33: Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP i wsp guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis 2002; 34: Furno P, Bucaneve G, Del Favero A. Monotherapy or aminoglycoside-containing combinations for empirical antibiotic treatment of febrile neutropenic patients: a meta-analysis. Lancet Infect Dis 2002; 2: Del Favero A, Menichetti F, Martino P i wsp. A multicenter, double-blind, placebo-controlled trial comparing piperacillin-tazobactam with and without amikacin as empiric therapy for febrile neutropenia. Clin Infect Dis 2001; 33: Breen J, Ramphal R, Cometta A, Conetta B, Nicaise C. Cefepime versus Ceftazidime as Empiric Therapy of Febrile Episodes in Neutropenic Patients. W: J K, Red. Febrile Neutropenia: Springer, 1997: Empiric antifungal therapy in febrile granulocytopenic patients. EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group. Am J Med 1989; 86: Walsh TJ, Finberg RW, Arndt C i wsp. Liposomal amphotericin B for empirical therapy in patients with persistent fever and neutropenia. National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group. N Engl J Med 1999; 340: Walsh TJ, Pappas P, Winston DJ i wsp. Voriconazole compared with liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with neutropenia and persistent fever. N Engl J Med 2002; 346:

13 Skuteczność antybiotykoterapii empirycznej Walsh TJ, Teppler H, Donowitz GR i wsp. Caspofungin versus liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with persistent fever and neutropenia. N Engl J Med 2004; 351: Dzierzanowska D. Antybiotykoterapia praktyczna. Bielsko Biala: alfa-medica press, Mitchell PL, Morland B, Stevens MC i wsp. Granulocyte colony-stimulating factor in established febrile neutropenia: a randomized study of pediatric patients. J Clin Oncol 1997; 15: Bradley SJ, Wilson AL, Allen MC, Sher HA, Goldstone AH, Scott GM. The control of hyperendemic glycopeptide-resistant Enterococcus spp. on a haematology unit by changing antibiotic usage. J Antimicrob Chemother 1999; 43: Raymond DP, Pelletier SJ, Crabtree TD i wsp. Impact of a rotating empiric antibiotic schedule on infectious mortality in an intensive care unit. Crit Care Med 2001; 29: Viscoli C. Management of infection in cancer patients. studies of the EORTC International Antimicrobial Therapy Group (IATG). Eur J Cancer 2002; 38 Suppl 4: S Praca wpłynęła do Redakcji r. i została zakwalifikowana do druku r. Adres Autora: Dr n. med. Lidia Gil Katedra i Klinika Hematologii i Chorób Rozrostowych Układu Krwiotwórczego Akademii Medycznej w Poznaniu ul. Szamarzewskiego Poznań lidia.gil@pharmanet.com.pl