Leczenie raka piersi u kobiet w podeszłym wieku komentarz do przypadku klinicznego

Transkrypt

1 KOMENTARZ DO OPISU PRZYPADKU Iwona Głogowska Klinika Nowotworów Piersi i Chirurgii Rekonstrukcyjnej Centrum Onkologii Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie Leczenie raka piersi u kobiet w podeszłym wieku komentarz do przypadku klinicznego Treatment of breast cancer in elderly patients comments to clinical case Adres do korespondencji: Lek. Iwona Głogowska Klinika Nowotworów Piersi i Chirurgii Rekonstrukcyjnej Centrum Onkologii Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie ul. Roentgena 5, Warszawa Tel.: +48 (22) glogoi@op.pl STRESZCZENIE Szacuje się, że około 40 60% kobiet leczonych z powodu raka piersi stanowią pacjentki powyżej roku życia. Grupa ta jest nielicznie reprezentowana w badaniach klinicznych, więc brak danych naukowych utrudnia ustalenie standardów postępowania. Współistnienie problemów geriatrycznych powoduje, że leczenie przeciwnowotworowe chorych starszych często jest suboptymalne. Wskazania do radykalnego leczenia chirurgicznego są identyczne jak u kobiet młodszych. W terapii systemowej na pierwszym miejscu zaleca się hormonoterapię. Stosowanie chemioterapii wielolekowej, szczególnie zawierającej antracykliny konwencjonalne, jest obarczone dużym ryzykiem powikłań. W przypadku wskazań do leczenia cytotoksycznego zaleca się monoterapię i stosowanie dawek frakcjonowanych. Dane dotyczące bezpieczeństwa terapii ukierunkowanych molekularnie u chorych z nadmierną ekspresją receptora HER-2 są ograniczone. Niemniej u chorych bez przeciwwskazań kardiologicznych International Society of Geriatric Oncology (SIOG) zaleca postępowanie jak w młodszych grupach wiekowych. Kwalifikacja do leczenia w grupie chorych w podeszłym wieku musi być szczególnie staranna i uwzględniać aspekty biologiczne, medyczne oraz socjalne. Słowa kluczowe: rak piersi, podeszły wiek, leczenie systemowe, toksyczność Onkologia w Praktyce Klinicznej 2012, tom 8, nr 2, Copyright 2012 Via Medica ISSN ABSTRACT Approximately 40 60% of patients treated due to breast cancer are women in age 65 and older. There is no evidence based data on the treatment of this age group because it was not enough represented in the controlled clinical trials with subsequent lack of generally accepted guidelines. The common occurrence of co morbidities may result in suboptimal treatment. The same radical surgery is advised for elderly patients as it is required for younger counterparts. Hormonal treatment has a priority as a systemic treatment of breast cancer in aged woman. Antracycline-based, multiagent chemotherapy increases risk of toxicity in this population. If cytotoxic treatment is indicated, single agent chemotherapy, administered on weekly basis, is the treatment of preference. There is a few data on the safety of targeted therapy in older women with HER-2 positive breast cancer, although International Society of Geriatric Oncology (SIOG) recommends the same treatment as for younger women if there is no strong cardiologic contraindications for anti HER-2 therapy. Treatment selection for elderly breast cancer women should include biological, clinical and social aspects and be as much cautious as possible. Key words: breast cancer, elderly patients, systemic therapy, toxicity Onkol. Prak. Klin. 2012; 8, 2:

2 ONKOLOGIA W PRAKTYCE KLINICZNEJ 2012, tom 8, nr 2 Przedstawiony przypadek jest przykładem wieloletniego leczenia raka piersi u kobiety w podeszłym wieku, u której wykorzystano różne metody leczenia przeciwnowotworowego. Rak piersi jest chorobą, w której szczyt zachorowań obserwuje się około 60. roku życia, a chore w wieku powyżej roku życia stanowią 40 60% leczonych [1 3]. Przyczyną suboptymalnego leczenia kobiet powyżej 70. roku życia jest kondycja ogólna osób starszych, a także choroby współistniejące, które ograniczają zastosowanie wielu metod leczenia. Ponadto brak odpowiedniej reprezentacji tej grupy wiekowej w badaniach klinicznych utrudnia opracowanie opartych na danych naukowych standardów postępowania dla osób w podeszłym wieku uwzględniających problemy geriatryczne [4]. Niejednokrotnie socjalne aspekty związane z wiekiem podeszłym, takie jak trudności z mobilnością, potrzeba opieki i zależność od pomocy innych osób, a także problemy finansowe, utrudniają dotarcie do lekarza oraz zachowanie rytmu badań, wizyt i terapii, co skutkuje gorszymi wynikami leczenia [1, 5, 6]. W przedstawionym przypadku w leczeniu pierwotnym wykorzystano wyłącznie chirurgię (mastektomia radykalna sposobem Pateya). W dostarczonej dokumentacji brakowało danych pozwalających na ustalenie stopnia zaawansowania klinicznego oraz patologicznego. Nie określono także stanu receptorów dla estrogenów (ER, estrogen receptors) i progesteronu (PgR, progesterone receptors). Z tego powodu nie ma możliwości stwierdzenia, czy chora mogła być kandydatką do chirurgicznego leczenia oszczędzającego (BCT, breast conserving therapy) oraz leczenia uzupełniającego (radioterapii, leczenia systemowego). Dane naukowe wskazują na to, że starsze chore na raka piersi we wczesnym stadium w porównaniu z młodszymi rzadziej są poddawane radykalnemu leczeniu chirurgicznemu, a zwłaszcza BCT. U chorych, u których odstępowano od zabiegu, powszechną praktyką było stosowanie tamoksyfenu [7 10]. W przeszłości wynikało to z obawy o większe ryzyko powikłań okołooperacyjnych u chorych starszych oraz złą tolerancję znieczulenia ogólnego. W wielu analizach udokumentowano przewagę radykalnego leczenia chirurgicznego nad wyłączną hormonoterapią [8, 9]. W ostatnich latach obserwuje się większą częstość operacji radykalnych, chociaż odsetek zabiegów oszczędzających nadal jest niski. U kobiet w podeszłym wieku z rakiem piersi o niskim stopniu zaawansowania (T1, N0) można zrezygnować z limfadenektomii pachowej lub wykonać jedynie kwadrantektomię, co umożliwia przeprowadzenie zabiegu w znieczuleniu miejscowym [9]. Wyniki badania klinicznego International Breast Cancer Study Group wskazują, że u kobiet po 60. roku życia rezygnacja z limfadenektomii pachowej ma porównywalną skuteczność przy zachowanej dobrej jakości życia [8]. Dotyczy to wyłącznie chorych na hormonozależnego raka piersi bez klinicznie zajętych węzłów chłonnych pachowych, poddanych uzupełniającej terapii tamoksyfenem. Współczesne techniki chirurgiczne, takie jak biopsja węzła wartowniczego (SNB, sentinel node biposy), umożliwiają odstąpienie od limfadenektomii u niektórych chorych z kliniczną cechą N0, u których nie stwierdza się przerzutów w węźle wartowniczym. Takie postępowanie wiąże się z mniejszym ryzykiem obrzęków kończyny i znacząco poprawia jakość życia. Według zaleceń International Society of Geriatric Oncology (SIOG) leczenie wczesnego raka piersi u kobiet starszych powinno być takie samo jak u kobiet młodszych. Jedynie szczególne sytuacje kliniczne, takie jak bezwzględne przeciwwskazania do znieczulenia ogólnego oraz niskie zaawansowanie pierwotne (ct1n0), przy współistnieniu poważnych chorób towarzyszących, uzasadniają wybór ograniczonego, suboptymalnego leczenia chirurgicznego [11]. Systemowe leczenie uzupełniające zmniejsza ryzyko nawrotu i wydłuża przeżycie całkowite we wszystkich grupach wiekowych. Ponieważ większość raków piersi u kobiet po menopauzie wykazuje hormonozależność, podstawową metodą w tej grupie jest hormonoterapia. Skuteczność leczenia uzupełniającego tamoksyfenem potwierdza metaanaliza Early Breast Cancer Collaborative Trialist Group (EBCCTG) [12, 13]. Alternatywą dla tamoksyfenu są inhibitory aromatazy (IA). Ich skuteczność w leczeniu kobiet po menopauzie wykazano w randomizowanych badaniach klinicznych. W porównaniu z tamoksyfenem leczenie IA nie wpływa na przeżycie ogólne, natomiast wydłuża czasu do nawrotu [14]. Obie grupy leków różnią się profilem toksyczności. Podstawą wyboru hormonoterapii uzupełniającej powinno być ryzyko działań niepożądanych związanych z leczeniem oraz obecność chorób współistniejących stanowiących o przeciwwskazaniach do stosowania określonego leku. U opisanej chorej brak koniecznych danych uniemożliwia ustalenie, czy istniały wskazania do leczenia uzupełniającego. Po wystąpieniu wznowy miejscowej w tkankach miękkich ściany klatki piersiowej w 4. roku zastosowano w pierwszej kolejności leczenie miejscowe, resekcję zmiany z następową radioterapią. Jest to postępowanie z założeniem radykalnym, a przy tym najmniej obciążające. Jednocześnie rozpoczęto hormonalne leczenie tamoksyfenem, a po kolejnej progresji niesteroidowym inhibitorem aromatazy. W trzecim rzucie hormonoterapii zastosowano fulwestrant. W sumie, dzięki manipulacjom hormonalnym, uzyskano korzyść kliniczną i kontrolę choroby przez okres około 9 lat. U kobiet po menopauzie z rozsiewem hormonozależnego raka piersi w tkankach miękkich i kościach, z wolną dynamiką choroby metodą leczenia z wyboru jest hormonoterapia. Ponieważ leczenie hormonalne jest 72

3 Iwona Głogowska, Leczenie raka piersi u kobiet w podeszłym wieku komentarz do przypadku klinicznego obarczone najmniejszym ryzykiem powikłań, zwłaszcza u chorych w podeszłym wieku, stanowi podstawową metodę leczenia systemowego nowotworów ER-dodatnich. Skuteczność IA wobec tamoksyfenu nie zależy od stanu HER-2, dlatego jego nadmierna ekspresja nie jest czynnikiem warunkującym wybór rodzaju hormonoterapii [15, 16]. Profile toksyczności dla tamoksyfenu i niesteroidowych inhibitorów aromatazy są odmienne. Tamoksyfen przede wszystkim powoduje powikłania zakrzepowo-zatorowe i przerost błony śluzowej endometrium, natomiast anastrozol powikłania kostne w postaci bólu kości i stawów oraz zmniejszenia gęstości mineralnej kości (BMD, bone mineral density). U osób starszych nakładanie się fizjologicznej utraty masy kostnej związane z wiekiem na zmiany indukowane leczeniem przeciwnowotworowym powoduje zwiększone ryzyko złamań. Stąd konieczność starannego monitorowania BMD i w razie wskazań leczenia osteoporozy. U chorych otrzymujących IA zaleca się suplementację wapnia oraz witaminy D. U opisanym przypadku hormonoterapia została przerwana przez chorą z powodu wystąpienia objawów niepożądanych: zapalenia żył powierzchownych i przerostu endometrium podczas leczenia tamoksyfenem oraz bólów stawowych po stosowaniu anastrozolu. Tolerancja leczenia fulwestrantem była dobra. Próbę chemioterapii podjęto dopiero po stwierdzeniu kolejnej progresji miejscowej z towarzyszącymi objawami w postaci bólu i ograniczenia ruchomości kończyny. Dodatkowo, ponowna analiza stanu receptorów w zmianie przerzutowej ujawniła utratę receptorów steroidowych i współistnienie nadmiernej ekspresji receptora HER-2. Chorej zaproponowano wówczas chemioterapię doksorubicyną konwencjonalną w stałej, małej dawce, w rytmie co 7 dni. Ze względu na ryzyko powikłań związanych z chemioterapią, co u osób starszych może mieć szczególne znaczenie, wykorzystanie tej metody leczenia rozważa się, jeśli nie istnieją inne racjonalne opcje postępowania. Niemniej w sytuacji niepowodzenia lub wyczerpania możliwości hormonoterapii, dużej dynamiki choroby, przy współistnieniu objawów klinicznych, a także u chorych z guzami pozbawionymi receptorów steroidowych leczenie cytotoksyczne może przynosić korzyści. Z powodu lepszej tolerancji u osób starszych zaleca się monoterapię zamiast chemioterapii wielolekowej. W leczeniu raka piersi z powodzeniem stosuje się takie leki cytotoksyczne, jak paklitaksel, docetaksel, kapecytabina, doksorubicyna konwencjonalna i liposomalna, winorelbina i gemcytabina [15 18]. Chemioterapia we frakcjonowanych dawkach jest lepiej tolerowana. Przed leczeniem konieczna jest kontrola parametrów wydolności nerek i wątroby, ocena stanu kardiologicznego, przeanalizowanie współistnienia innych schorzeń oraz możliwych interakcji międzylekowych. Stosowanie antracyklin konwencjonalnych wiąże się z ryzykiem wystąpienia kardiotoksyczności i ryzyko to rośnie wraz z zastosowaną dawką cytostatyku oraz po 65. roku życia. Istotnym czynnikiem ryzyka powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego jest współistnienie schorzeń kardiologicznych oraz cukrzyca [19 21]. Dlatego w tej grupie chorych zaleca się wybór doksorubicyny liposomalnej. Chemioterapia, zwłaszcza wielolekowa, może wiązać się ze znacznym ryzykiem powikłań hematologicznych, w tym infekcyjnych, oraz koniecznością hospitalizacji [22, 23]. Według danych z badań klinicznych i obserwacyjnych (analizy SEER Surveillance, Epidemiology and End Results) częstość hospitalizacji z powodu powikłań po leczeniu schematami wielolekowymi u kobiet powyżej 65. roku życia sięga 20% [11, 24]. Do najczęściej występujących powikłań leczenia przeciwnowotworowego należą niedokrwistość, neutropenia, infekcje, zaburzenia świadomości, odwodnienie i małopłytkowość. W analizie wieloczynnikowej stwierdzono, że wśród czynników ryzyka powikłań znamienne znaczenie ma współistnienie chorób towarzyszących oraz stosowanie antracyklin. Wiek powyżej 70. roku życia wiąże się ze zwiększonym ryzykiem toksyczności w stopniu 4. według Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) [11, 24]. U przedstawionej chorej chemioterapia doksorubicyną konwencjonalną, początkowo dobrze tolerowana, została przerwana z powodu nawracających infekcji i braku możliwości zachowania jej rytmu, a tym samym intensywności dawki. Po wystąpieniu kolejnej dynamicznej progresji z obecnością przerzutów w narządach miąższowych, ze względu na potwierdzoną nadmierną ekspresję receptora HER-2, podjęto próbę leczenia trastuzumabem z paklitakselem. Kwalifikację do leczenia poprzedziła staranna ocena kardiologiczna. W krótkim czasie uzyskano częściową remisję zmian i znaczne zmniejszenie nasilenia objawów choroby oraz wyraźną poprawę jakości życia. Leczenie trastuzumabem przerwano po 6 miesiącach z powodu wystąpienia zatorowości płucnej i konieczności hospitalizacji chorej. Po leczeniu heparyną ustąpiły objawy zatorowości, jednak podczas przerwy w leczeniu systemowym ponownie doszło do progresji choroby. Ze względu na dobrą odpowiedź na wcześniejsze leczenie trastuzumabem chorą zakwalifikowano do kolejnej linii leczenia anty-her2 lapatynibem z kapecytabiną, uzyskując odpowiedź kliniczną. Podczas leczenia obserwowano typowe objawy uboczne: zespół ręka stopa oraz biegunkę. U chorych w wieku podeszłym kliniczne następstwa powikłań leczenia przeciwnowotworowego mogą być poważne. Stąd konieczność wczesnej interwencji, szczególnego nadzoru, a także, w niektórych przypadkach, redukcji dawek leków. 73

4 ONKOLOGIA W PRAKTYCE KLINICZNEJ 2012, tom 8, nr 2 Ze względu na niedostateczną reprezentację chorych powyżej roku życia w badaniach klinicznych z leczeniem ukierunkowanym molekularnie dane dotyczące skuteczności i tolerancji leków anty-her2 u kobiet starszych są ograniczone. W analizach podgrup nie wykazano zależności częstości powikłań od wieku. Wobec ryzyka powikłań kardiologicznych związanych z leczeniem trastuzumabem, które zwiększa współistnienie chorób układu krążenia często występujących u ludzi starszych, wskazana jest szczególna ostrożność w kwalifikacji do leczenia, zwłaszcza trastuzumabem. Jeśli jednak nie stwierdza się istotnych przeciwwskazań ze strony układu sercowo-naczyniowego, to według SIOG leczenie anty-her-2 powinno się stosować u kobiet starszych w takich samych wskazaniach klinicznych jak w grupie kobiet młodszych [25 28, 30]. W przedstawionym przypadku po niepowodzeniu terapii anty-her-2 II linii, ze względu na nasilone objawy upośledzające codzienne funkcjonowanie chorej, dobry stopień sprawności i dobrą tolerancję dotychczasowego leczenia, podjęto jeszcze kilkakrotnie próby chemioterapii, stosując małe dawki leków podawane w rytmie cotygodniowym. Leczenie kolejnych linii przyniosło wyraźne złagodzenie objawów oraz kontrolę choroby. Długotrwałe paliatywne leczenie cytotoksyczne jest postępowaniem kontrowersyjnym. Może jednak mieć uzasadnienie w sytuacji nasilonych objawów klinicznych choroby nowotworowej, pod warunkiem dobrego stanu sprawności, korzyści z uprzednio zastosowanego leczenia, przy braku poważnych powikłań przebytej terapii. Decydujące znaczenia mają wola chorej oraz bezpieczeństwo leczenia. Choroby współistniejące, zmniejszony wskaźnik masy ciała (BMI, body mass index) < 22 kg/m 2 oraz zaburzenia funkcji poznawczych (choroba Alzheimera, nasilone zmiany naczyniowe w mózgu) są istotnymi czynnikami zwiększonego ryzyka działań niepożądanych chemioterapii i zgonu w przebiegu leczenia cytostatycznego u osób w podeszłym wieku [29].W przypadku nawracających toksyczności hematologicznych, infekcji, wystąpienia toksyczności narządowych lub pogorszenia stanu sprawności i jakości życia należy zrezygnować z chemioterapii. U leczonej przez autorów pracy chorej zgodnie z dostępnymi danymi naukowymi i zaleceniami w pierwszej kolejności w leczeniu wykorzystano metody najmniej obciążające, a zarazem skuteczne: resekcję zmian, radioterapię oraz kolejne 3 linie hormonoterapii. Takie postępowanie dodatkowo uzasadniały: lokalizacja choroby w tkankach miękkich, powolny przebieg, obecność ER i PgR w komórkach raka zmiany przerzutowej. Początkowo leczenie prowadzono z intencją wyleczenia, kolejne nawroty były już poza zasięgiem radykalnego leczenia miejscowego. Dopiero po 9 latach, kiedy doszło do wyczerpania możliwości hormonoterapii, przyspieszenia dynamiki choroby, wystąpienia objawów i rozsiewu do narządów miąższowych, zastosowano chemioterapię i leczenie anty-her-2. Decyzję tę uzasadniała zmiana stanu ER/PgR na ujemny i/lub słabo dodatni przy współistniejącej nadmiernej ekspresji receptora HER-2. Stosowanie monoterapii oraz podawanie leków w dawkach frakcjonowanych pozwoliło na uzyskanie odpowiedzi klinicznej przy minimalnej toksyczności. Obie linie leczenia ukierunkowanego molekularnie (trastuzumab w skojarzeniu z paklitakselem oraz lapatynib z kapecytabiną) były także dość dobrze tolerowane. Dzięki zastosowanemu leczeniu udało się uzyskać kilkunastoletnie przeżycie chorej w stadium rozsiewu, zapewniając jej dobrą jakość życia. Piśmiennictwo 1. Crivellari D., Aapro M., Leonard R. i wsp. Breast cancer in the elderly. J. Clin. Oncol. 2007; 26; 14: Schonberg M.A., Roger B.D., McCarthy E.P. i wsp. Index to Predict 5-Year Mortality of Community-Dwelling Adults Aged 65 and Older Using Data from the National Health Interview Survey. J. Gen. Intern. Med. 2009; 24: Schonberg M.A., Marcantonio E.R., Li D. i wsp. Breast cancer among the oldest old: tumor characteristics, treatment choices, and survival. J. Clin. Oncol. 2010; 28; 12: Hutchins L.F., Unger J.M., Crowley J.J. i wsp. Underrepresentation of patients 65 years of age or older in cancer treatment trials. N. Engl. J. Med. 1999; 341: Bouchardy C., Rapiti E., Fioretta G. i wsp. Undertreatment strongly decreases prognosis of breast cancer in elderly women. J. Clin. Oncol. 2003; 19: Diab S.G., Elledge R.M., Clark G.M. i wsp. Tumor characteristics and clinical outcome of elderly women with breast cancer. J. Natl. Cancer Inst. 2000; 92: Berger D.H., Roslyn J.J. Cancer surgery in the elderly. Clin. Geriat. Med. 1997; 13: International Breast CancerStudy Group. Randomized trial comparing axillary clearan versus no axillary clearance in older patients with breast cancer: first results of International Breast Cancer Study Group Trial J. Clin. Oncol. 2006; 24: Hughes K.S., Schnaper L., Berry D. i wsp. Lumpectomy plus tamoxifen with and without irradiation in women 70 years of age or older with early breast cancer. N. Engl. J. Med. 2004; 351: Valassiadous K, Morgan D.A.L., Robertson J.F.R. i wsp. Successful management of elderly breast cancer patients treated without radiotherapy. World J. of Surg. Oncol. 2007; 5; 62: SEER Stat Fact Sheets: Breast. cancer gov.statfacts/html/breast.html Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group: tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomized trials. Lancet 1998; 351: Muss H.B., Berry D.A., Cirrincione C.T. i wsp. Adjuvant Chemotherapy in Older Women with Early-Stage Breast Cancer. N. Eng. J. 2009; 360; 20: Howell A., Cuzick J., Baum M. i wsp. Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after completion of 5 years adjuvant treatment for breast cancer. Lancet 2005; 365: Albrand G., Terretz C. Early Breast Cancer in the Elderly Assessment and Management Considerations. Drugs Aging 2008; 25; 1: Spazzapan S., Crivellari D., Bedard P. i wsp.therapeutic management of breast cancer in elderly. Expert. Opin. Pharmacother. 2011; 12: Christman K., Muss H.B., Case L.D. i wsp. Chemotherapy of metastatic breast cancer in the elderly. The Piedmont Oncology Association experience. JAMA 1992; 268: Vogel C., O Rourke M., Winer E. i wsp. Vinorelbine as first-line chemotherapy for advanced breast cancer in women 60 years of age or older. Ann. Oncol. 1999; 4:

5 Iwona Głogowska, Leczenie raka piersi u kobiet w podeszłym wieku komentarz do przypadku klinicznego 19. Aapro M., Marty C.B., Brain E.G.C. i wsp. Anthracycline cardiotoxicity in the elderly cancer patient: a SIOG expert position paper. Ann. of Oncol. 2011; 22: Lamont E.B., Christakis N.A., Lauderdale D.S. Favorable Cardiac Risk among Elderly Breast Carcinoma Survivors. Cancer 2003; 98; 1: Doyle J.J., Neugut A.I., Jacobson J.S. i wsp. Chemotherapy and cardiotoxicity in older breast cancer patients: a population-based study. J. Clin. Oncol. 2005; 23: Aapro M., Bernard-Marty C., Brian E. i wsp. Anthracycline cardiotoxicity in the elderly cancer patient: a SIOG expert position paper. Ann. of Oncol. 2011; 22: Harris L., Batist G., Belt R. i wsp. Liposome-encapsulated doxorubicin compared with conventional doxorubicin in a randomized multicenter trial as a first line therapy in metastaic breast carcinoma. Cancer 2002; 94: Du X.L, Osborne C, Goodwin J.S. Population-based assessment of hospitalizations for toxicity from chemotherapy in older women with breast cancer. J. Clin. Oncol. 2002; 20: Seidman A., Hudis C., Pierri M.K. i wsp. Cardiac dysfunction in the trastuzumab clinical trials experience. J. Clin. Oncol. 2002; 20: Guarneri V., Lenihan D., Valero V. i wsp. Long-term cardiac tolerability of trastuzumab in metastatic breast cancer: The M.D. Anderson Cancer Center experience. J. Clin. Oncol. 2006; 24: Mackey J.R., Clemons M., Cote M.A. i wsp. Cardiac menagement during adjuvant trastuzumab therapy: recommendations of the Canadian Trastuzumab Working Group. Curr. Oncol. 2008; 15: Perez E.A., Koehler M., Byrne J. i wsp. Cardiac safety of lapatinib: pooled analisis of 3689 patients enrolled in clinical trials. Mayo Clinic Proc. 2008; 83: Newcomb P.A., Carbone P.P. Cancer treatment and age: patients perspectives. J. Natl. Cancer Inst. 1993; 85: Spazzapan S., Crivellari D., Bedard P. i wsp. Therapeutic management of breast cancer in elderly. Expert Opin. Pharmacother. 2011; 12: