DEPRESJA I LEKI PRZECIWDEPRESYJNE

Transkrypt

1 DEPRESJA I LEKI PRZECIWDEPRESYJNE XXXI Zimowa Szkoła Instytutu Farmakologii PAN Kraków 2014 STRESZCZENIA WYKŁADÓW pod redakcją Mariusza Papp

2 DEPRESJA I LEKI PRZECIWDEPRESYJNE XXXI ZIMOWA SZKOŁA INSTYTUTU FARMAKOLOGII PAN KRAKÓW 2014 DEPRESJA A SZTUKA Jacek Bomba Katedra Psychiatrii, Collegium Medicum, Uniwersytet Jagielloński, Kraków Wobec wyczerpującego dzieła Klibansky ego, Panofsky ego i Saxla trudno o powiązaniach między depresją i sztuką powiedzieć coś ciekawego. XXX Zagadnienie przypisywane Arystotelesowi powiązało w IV w. p.n.e. wybitność, w tym twórczość, z melancholią. Już w V w. p.n.e. Empedokles wiązał twórczość z ciałem, w opozycji do wcześniejszego jej wyjaśniania ingerencją bogów. Niezależnie od zmieniającego się w czasie definiowania melancholii, depresji i sztuki XXX Zagadnienie ma silny wpływ na myślenie o wybitności i twórczości. Depresja, co najmniej od powstania Księgi Hioba, jest tematem sztuki. Zrazu, jako konsekwencja ingerencji sił wyższych: szatana, czy bogów. Potem, jako wyraz stosunku do doczesnej rzeczywistości, kondycji ludzkiej. W końcu kondycji pojedynczych osób. Pojawia się też, jako wyraz oczekiwań od artysty, który powinien być melancholijny. Ciekawą konsekwencją XXX Zagadnienia jest poszukiwanie współwystępowania depresji i tworzenia. Poszukiwania te trwają do chwili obecnej. Nadal jednak nie jest jasne, czy to, co określa melancholia Arystotelesa to wspólny czynnik warunkujący wystąpienie depresji a także możliwości tworzenia? Czy depresja jest stanem warunkującym twórczość? Czy ceną płaconą za tworzenie? - 1 -

3 DEPRESJA I LEKI PRZECIWDEPRESYJNE XXXI ZIMOWA SZKOŁA INSTYTUTU FARMAKOLOGII PAN KRAKÓW 2014 DIAGNOSTYKA I PSYCHOPATOLOGIA DEPRESJI Marcin Siwek Zakład Zaburzeń Afektywnych, Katedra Psychiatrii, Collegium Medicum, Uniwersytet Jagielloński, Kraków Depresja należy do najwcześniej w historii ludzkości opisywanych zaburzeń psychicznych. Adekwatne i często aktualne do dzisiaj kryteria i definicje melancholii znaleźć można u Aretajosa z Kapadocji, Hipokratesa oraz Arystotelesa. Ten ostatni w tzw. Zagadnieniu przyrodniczym XXX (zwanym inaczej monografią czarnej żółci ) w sposób niezwykle szczegółowy scharakteryzował stany depresyjne u osób, które dzisiaj zaliczylibyśmy do spektrum dwubiegunowego. Przez wieki zaburzenia afektywne opisywane były pod nazwą melancholii. Termin depresja, spopularyzowany przez Adolfa Meyera, utrwalił się w nozologii medycznej i wyparł melancholię dopiero w XX wieku. Stosunkowo niedawno, bo na przełomie lat 50tych i 60 tych, dzięki pracom Leonharda, zaczęto dostrzegać, że depresja w przebiegu choroby dwubiegunowej jest odmiennym w stosunku do depresji jednobiegunowej i wymagającym innego podejścia klinicznego zjawiskiem. W praktyce ogólnolekarskiej depresja jest prawdopodobnie najczęściej spotykanym zaburzeniem psychicznym. Roczna chorobowość z jej powodu sięga 6-12% w populacji dorosłych. Szacuje się, że na depresję o rożnym nasileniu cierpi 12-25% pacjentów zgłaszających się do lekarza pierwszego kontaktu, z czego 6-10% to przypadki o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Niestety ponad połowa z ww. przypadków nie zostaje w ogóle rozpoznana. Kolejnym problemem jest niedostrzeganie cech dwubiegunowych u pacjentów z objawami depresji. Według badań około 60% pacjentów, u których nie rozpoznano występującej u nich choroby dwubiegunowej otrzymuje niewłaściwą diagnozę depresji jednobiegunowej. Skutkiem tego jest nieadekwatne i nieskuteczne leczenie wiążące się z ryzykiem znaczącego upośledzenia funkcjonowania i rozwoju lekooporności. Podstawą procesu diagnostycznego w zaburzeniach depresyjnych jest rzetelny wywiad i badanie lekarskie, z wykorzystaniem wiedzy na temat ich psychopatologii oraz kryteriów rozpoznawania, zawartych w aktualnych systemach klasyfikacyjnych (ICD-10, DSM-V). Niezbędna jest znajomość - 2 -

4 specyficznych cech obrazu klinicznego ułatwiających różnicowanie depresji jedno i dwubiegunowej oraz uwzględnienie w wywiadzie pytań dotyczących występowania u pacjenta (aktualnie lub w przeszłości) objawów maniakalnych czy hipomaniakalnych. Zarówno w badaniach przesiewowych jak i w codziennej praktyce lekarskiej wykrywanie depresji wspomagać mogą inwentarze i skale diagnostyczne (np. Skala Depresji Hamiltona, Inwentarz Depresji Becka, Skala Depresji Montgomery-Asperg). Z ich użyciem można dokonywać oceny zarówno ogólnego nasilenia depresji, jaki i poszczególnych jej objawów. Niektóre z narzędzi diagnostycznych (np. Kwestionariusz Zaburzeń Nastroju, Checklista Objawów Hipomanii Angsta HCL-32) ułatwiają zidentyfikowanie wśród pacjentów cierpiących na depresje osób należących do spektrum dwubiegunowego. Należy jednak zawsze pamiętać, że same wyniki kwestionariuszowe, bez analizy obrazu klinicznego, nie są wystarczające do postawienia wiarygodnej diagnozy

5 DEPRESJA I LEKI PRZECIWDEPRESYJNE XXXI ZIMOWA SZKOŁA INSTYTUTU FARMAKOLOGII PAN KRAKÓW 2014 LECZENIE DEPRESJI Dominika Dudek Zakład Zaburzeń Afektywnych, Katedra Psychiatrii, Collegium Medicum, Uniwersytet Jagielloński, Kraków Głównym celem leczenia epizodu depresyjnego jest uzyskanie jak najszybszej i pełnej odpowiedzi terapeutycznej oraz remisji objawowej, a następnie zapobieganie wczesnemu nawrotowi objawów (relapse), usunięcie rezydualnych objawów depresji i powrót pacjenta do przedchorobowego poziomu funkcjonowania psychospołecznego i zawodowego. Ogólne zasady postępowania obejmują: prawidłowe rozpoznanie, zgodne z kryteriami diagnostycznymi, rozpoznanie i leczenie współistniejących schorzeń somatycznych i zaburzeń psychicznych, ocenę ryzyka samobójstwa, budowanie relacji terapeutycznej, opartej na współpracy z pacjentem, wybór metody leczenia, monitorowanie wyników terapii, tolerancji i objawów ubocznych oraz odpowiedni czas prowadzenie leczenia ostrej fazy i podtrzymującego. Ostra faza leczenia obejmuje czas od rozpoczęcia terapii do osiągnięcia remisji objawowej. Aby ocenić skuteczność leku, należy go stosować w odpowiedniej dawce przez okres 4-6 tygodni, a dopiero po 8-10 tygodniach można spodziewać się istotnej redukcji objawów. Postępowaniem pierwszego rzutu w epizodzie depresyjnym o umiarkowanym lub głębokim nasileniu jest stosowanie dowolnego leku przeciwdepresyjnego w monoterapii. W przypadku łagodnego epizodu depresyjnego alternatywnie można brać pod uwagę psychoterapię, bez towarzyszącej farmakoterapii. Leki przeciwdepresyjne bez względu na mechanizm działania, charakteryzują się generowaniem porównywalnych odsetków odpowiedzi na leczenie, wahających się w granicach 50-75% i znacząco większym od placebo, oraz z reguły brakiem istotnej przewagi nad aktywnym lekiem użytym w roli komparatora. Jedynie w przypadku głębokich, wymagających hospitalizacji epizodów depresyjnych istnieją dane wskazujące na większą skuteczność leków trójpierścieniowych (TLPD) (amitryptylina, klomipramina) i wenlafaksyny w porównaniu do SSRI oraz porównywalną skuteczność TLPD, wenlafakasyny i mirtazapiny

6 Biorąc pod uwagę podobną skuteczność i czas potrzebny do początku działania różnych leków przeciwdepresyjnych, wybierając lek należy uwzględnić następujące czynniki: leczenie w poprzednich epizodach (skuteczność, tolerancja, objawy uboczne), współchorobowość z innymi zaburzeniami psychicznymi, bezpieczeństwo stosowania danego leku w ewentualnych współwystępujących chorobach somatycznych, stosowane leki (możliwość interakcji), cechy kliniczne depresji, stosowanie się pacjenta do zaleceń, skuteczność leku u krewnych I stopnia, doświadczenie lekarza z danym lekiem, preferencje pacjenta, dostępność i cena leku. W przypadku depresji psychotycznej postępowaniem z wyboru jest połączenie leku przeciwdepresyjnego z klasycznym lub atypowym neuroleptykiem. Brak odpowiedzi terapeutycznej lub niepełna odpowiedź jest wskazaniem do podjęcia w kolejnej kuracji działań mających na celu optymalizację leczenia. W pierwszej kolejności należy rozpatrzyć szereg farmakologicznych i niefarmakologicznych aspektów terapii: rewizja diagnoza (podtyp depresji, cechy dwubiegunowości, choroby somatyczne, inne zaburzenia psychiczne, uzależnienia), adekwatność leczenia (właściwy wybór leku, odpowiednia dawka, interakcje), zewnętrzne i behawioralne czynniki podtrzymujące objawy choroby (utraty, stresujące wydarzenia życiowe, problemy w relacjach interpersonalnych, problemy ekonomiczne i zawodowe, wtórne korzyści z choroby), współpraca pacjent-lekarz. Następnym etapem jest zastosowanie jednej z trzech strategii farmakoterapeutycznych: zamiana leku przeciwdepresyjnego na inny lek przeciwdepresyjny z tej samej lub innej grupy (stosowana głównie w przypadku nietolerancji lub całkowitej nieskuteczności terapii pierwszego rzutu), połączenie dwóch leków przeciwdepresyjnych, różniących się profilem działania, potencjalizacja dotychczas stosowanego leku przeciwdepresyjnego (najwięcej danych dowodzi skuteczności potencjalizacji litem i trójjodotyroniną). Generalnie, skuteczność powyższych strategii jest podobna i wynosi ok. 50%. Planując leczenie depresji u osoby w podeszłym wieku należy wziąć pod uwagę, wynikającą ze zmian farmakodynamicznych i farmakokinetycznych, wyraźnie zwiększoną oraz zindywidualizowaną podatność osób starszych na wystąpienie objawów ubocznych. Przykładowo takie zjawiska niepożądane, jak: hipotonia ortostatyczna, nadmierna sedacja lub nasilone działanie cholinolityczne zdarzają się co najmniej dwa razy częściej u osób powyżej 70. roku życia niż u tych, które nie przekroczyły 50. roku życia. Z tego względu konieczna jest duża ostrożność i rozwaga przy stosowaniu trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (np. imipramina, amitryptylina, doksepina, klomipramina). Podczas doboru leku oraz jego dawkowania, należy wziąć pod uwagę metabolizm leku w organizmie i w razie konieczności zredukować dawki ze względu na występujące u starszych - 5 -

7 pacjentów osłabienie funkcji wątroby oraz spadek klirensu nerkowego. Złotą zasadą psychofarmakoterapii u osób starszych jest start low go slow, to znaczy rozpoczynanie od bardzo małych dawek, bardzo powolne ich zwiększanie i dążenie do stosowania najmniejszych skutecznych dawek. Biorąc pod uwagę, że osoby w wieku podeszłym cierpią na liczne choroby somatyczne, należy za wszelką cenę unikać polipragmazji ze względu na ryzyko interakcji oraz słabej współpracy pacjenta, który może mieć trudności z rozróżnianiem leków i ich systematycznym przyjmowaniem. Kolejnym ważnym i trudnym zagadnieniem jest leczenie zaburzeń psychicznych w okresie ciąży i po porodzie. W okresie ciąży stosowanie leków psychotropowych (podobnie jak każdej innej farmakoterapii) ograniczone jest do sytuacji kiedy podawanie leku przynosi korzyści istotnie przewyższające ryzyko uszkodzenia czy wywołania wad u płodu. Generalnie należy unikać stosowania leków, zwłaszcza w pierwszym trymestrze ciąży, kiedy to płód jest najbardziej wrażliwy na działanie czynników chemicznych. Leczeniem pierwszego rzutu powinna być psychoterapia. Jeśli farmakoterapia jest niezbędna należy dążyć do stosowania minimalnych skutecznych dawek leku, podawanego w monoterapii. U kobiet, które pozostają w stałym przewlekłym leczeniu i planują posiadanie potomstwa konieczne jest rozważenie ryzyka nawrotu czy zaostrzenia choroby po odstawieniu leków. Jeśli takie ryzyko oceniamy jako wysokie wskazane staje się kontynuowanie farmakoterapii profilaktycznej za pomocą możliwie najmniejszych dawek możliwie najbezpieczniejszych preparatów. Należy bacznie monitorować ewentualne objawy niepożądane. Konieczna jest dobra współpraca pomiędzy psychiatrą i ginekologiem

8 DEPRESJA I LEKI PRZECIWDEPRESYJNE XXXI ZIMOWA SZKOŁA INSTYTUTU FARMAKOLOGII PAN KRAKÓW 2014 WSPÓŁISTNIENIE DEPRESJI I INNYCH ZABURZEŃ PSYCHICZNYCH Jolanta Kucharska-Mazur Katedra i Klinika Psychiatrii, Pomorski Uniwersytet Medyczny, Szczecin Pojęcie współchorobowości pochodzi od Feinsteina (1970), który rozumiał to zagadnienie bardzo szeroko, gdyż rozważał np. współchorobowość depresji i ciąży. Obok terminu współchorobowość używa się także terminów współwystępowanie, współpojawianie się i podwójna diagnoza, a ich zakres znaczeniowy nie jest precyzyjnie określony. Znaczny wzrost zainteresowania środowisk naukowych tym zagadnieniem datuje się od przełomu lat 80. i 90. Wynika on ze spostrzeżenia, że depresja częściej współistnieje z innymi zaburzeniami niż wynikałoby to tylko z przypadku, co pozwala domniemywać istnienie wspólnego podłoża etiopatogenetycznego. Zaburzenia mogą współwystępować jednoczasowo lub w ciągu życia, mogą też bezpośrednio po sobie następować (ewentualny związek przyczynowy). Pomimo mnogości danych dotyczących współistnienia depresji z innymi zaburzeniami psychicznymi nadal nie ma generalnej teorii wyjaśniającej etiopatogenezę tego zjawiska. Wg Buckleya i wsp. 50 % pacjentów ze schizofrenią ma objawy depresyjne, mogące skutkować cięższym przebiegiem i większą liczbą nawrotów schizofrenii, przy czym objawy te występują zarówno w ostrej fazie schizofrenii, jak i w fazie remisji. Współwystępowanie depresji pogarsza funkcjonowanie socjalne osób ze schizofrenią, a usunięcie objawów depresyjnych stanowi kluczowy punkt w procesie zdrowienia tych osób. Problemem diagnostycznym jest odróżnienie objawów depresyjnych od tzw. objawów negatywnych schizofrenii. U pacjentów z zaburzeniami lękowymi częściej niż w populacji ogólnej stwierdza się zaburzenia depresyjne nawracające, zwykle też współwystępowanie depresji powoduje, że objawy lękowe są bardziej nasilone, przy czym szczególnie dotyczy to pacjentów z rozpoznaniem zaburzeń lękowych uogólnionych, fobii społecznej i zaburzeń lękowych z napadami lęku

9 Związki pomiędzy używaniem substancji psychoaktywnych a depresją znane są od dawna, np. uzależnienie od alkoholu interferuje z pojawieniem się dużej depresji, nawzajem podwajając ryzyko wystąpienia drugiego z zaburzeń. Tłumaczy się to na wiele sposobów próbami samoleczenia w depresji, wpływem substancji psychoaktywnych na zaburzenia przekaźnictwa w mózgu, zjawiskiem kindlingu, czy wreszcie wspólnym podłożem genetycznym depresji i uzależnień. W starszym wieku dużym problemem jest fakt, iż późno pojawiająca się depresja wiąże się z większym ryzykiem demencji, bez względu na jej etiologię. Osoby starsze często zgłaszają zaburzenia rytmów dobowych, szczególnie nasilone u osób z depresją, a związane z dysregulacją układu melatoninergicznego, ale także zaburzeniami wydzielania hormonów tarczycy, prolaktyny i kortyzolu. Współistnienie depresji i innych zaburzeń psychicznych powoduje pogorszenie funkcjonowania osób z taką współchorobowością oraz gorsze wyniki leczenia. Szczególnie potrzebna jest w takich przypadkach indywidualizacja leczenia oraz stosowanie różnych metod oddziaływania w celu uzyskania poprawy stanu psychicznego pacjenta

10 DEPRESJA I LEKI PRZECIWDEPRESYJNE XXXI ZIMOWA SZKOŁA INSTYTUTU FARMAKOLOGII PAN KRAKÓW 2014 ZABURZENIA FUNKCJI POZNAWCZYCH W DEPRESJI Alina Borkowska Katedra i Zakład Neuropsychologii Klinicznej UMK Collegium Medicum w Bydgoszczy Zaburzenia funkcji poznawczych stanowią istotny element obrazu klinicznego depresji, zarówno w przebiegu choroby afektywnej jednobiegunowej, dwubiegunowej oraz w depresji w chorobach somatycznych. Wyniki badań nad funkcjami poznawczymi w depresji wykazały istnienie zaburzeń w wielu obszarach, które mogą osiągać znaczne nasilenie i doprowadzać nawet do tzw. pseudootępienia depresyjnego. Okazało się jednak, że istnieją znaczne różnice pomiędzy chorobą afektywną jedno i dwubiegunową (CHAD). W chorobie afektywnej jednobiegunowej zaburzenia funkcji poznawczych są relatywne do nasilenia objawów depresji i ustępują wraz z poprawą objawową. Wyniki badań neuropsychologicznych wskazują, że w chorobie afektywnej dwubiegunowej występują wybiórcze zaburzenia w zakresie przetwarzania informacji, ciągłości uwagi, pamięci werbalnej, pamięci wzrokowej oraz funkcji wykonawczych, które mogą występować nie tylko w okresie depresji, ale również w okresie remisji oraz hipomanii i manii. Jednym z bardziej istotnych są zaburzenia pamięci operacyjnej i funkcji wykonawczych, rzadziej natomiast dochodzi do ogólnego osłabienia intelektualnego. Zaburzenia funkcji poznawczych, głównie w zakresie pamięci operacyjnej i funkcji wykonawczych, a także zaburzenia uwagi i szybkości psychomotorycznej stwierdzono u chorych z CHAD podczas pierwszego epizodu choroby, podczas gdy poziom inteligencji ogólnej znajdował się w granicach normy. Wiele badań wskazuje na podobieństwa zaburzeń funkcji poznawczych, szczególnie w zakresie pamięci operacyjnej i funkcji wykonawczych w chorobie afektywnej dwubiegunowej i w schizofrenii, chociaż zdolność do efektywnego myślenia oraz korzystania z informacji jest w chorobie afektywnej dwubiegunowej na ogół lepsza, niż w schizofrenii. Wiąże się to z podobnymi uwarunkowaniami biologicznymi, jak zaburzenia strukturalne i funkcjonalne w obrębie tych - 9 -

11 samych obszarów mózgu (w szczególności kory przedczołowej i hipokampa) oraz uwarunkowania genetyczne, szczególnie możliwość udziału wspólnych genów determinujących dysfunkcje poznawcze w obu tych chorobach. Dysfunkcje poznawcze dotyczą tez większości chorych z depresją w starszym wieku, szczególnie o późnym początku. U chorych tych w badaniach neuroobrazowych stwierdza się większe nasilenie zmian szczególnie naczyniopochodnych i neurodegeneracyjnych w mózgu, w porównaniu z osobami starszymi bez depresji. Około 80 % chorych z depresją w starszym wieku prezentuje co najmniej zaburzenia poznawcze na poziomie MCI. Interesujące dane dotyczą zaburzeń neuropsychiatrycznych, w tym depresji i dysfunkcji poznawczych w chorobach somatycznych, m.in. u chorych po udarze mózgu, ze stwardnieniem rozsianym, po operacjach kardiochirurgicznych, zespołami metabolicznymi i otyłością. We wszystkich tych zaburzeniach depresja z reguły nasila dysfunkcje poznawcze i wiąże się z niekorzystnym przebiegiem choroby podstawowej, ale zwraca się też uwagę na współwystępowanie i wspólną etiologię dysfunkcji poznawczych i depresji, co wiąże się z podobną patologii OUN. Zaburzenia poznawcze stanowią odzwierciedlenie dysfunkcji mózgu, więc coraz uważniej badane są czynniki doprowadzające do patologii OUN w depresji. Wyniki badań neuroobrazowych wskazują na korelację pomiędzy długością trwania nieleczonych epizodów depresji a zmniejszoną objętością hipokampa, osłabioną neurogenezą w hipokampie, redukcję objętości istoty szarej w korze przedczołowej, hipokampie i prążkowi, co wiąże się z neurotoksycznym działaniem stresu na neurony w tych obszarach mózgu. Najwięcej doniesień dotyczy zależnej od stresu atrofii hipokampa, co wiąże się zarówno z powstawaniem zaburzeń emocjonalnych, jak i poznawczych. W etiologii dysfunkcji poznawczych w depresji istotne okazały się też procesy oksydacyjno redukcyjne, odgrywające istotną rolę w procesach sygnalizacji komórkowej, apoptozie i mechanizmach obronnych w reakcji na stres oksydacyjny. Interesujące obserwacje dotyczą np. obniżenia stężenia oksygenazy hemowej relatywne do nasilenia objawów depresji (zwłaszcza u osób z chorobami naczyniowymi), co może być istotnym wskaźnikiem biochemicznym ciężkości depresji, ale też i dysfunkcji poznawczych z nią związanych. Enzym ten może bowiem stanowić marker równowagi procesów metabolicznych w mózgu w warunkach stresu oksydacyjnego. W etiologii dysfunkcji poznawczych w depresji istotne znaczenie mogą mieć też procesy demetylacji DNA, wpływające na zmianę aktywności genetycznej, m.in. genów znaczących dla sprawności poznawczych

12 W związku z nowymi danymi neurobiologicznymi istotne są dalsze badania nad specyfiką i etiologią dysfunkcji poznawczych w depresji występującej nie tylko w chorobach afektywnych, ale również somatycznych, związanych zarówno z patologią naczyniową, jak i procesami neurodegeneracji

13 DEPRESJA I LEKI PRZECIWDEPRESYJNE XXXI ZIMOWA SZKOŁA INSTYTUTU FARMAKOLOGII PAN KRAKÓW 2014 GENETYKA DEPRESJI I DZIAŁANIA LEKÓW PRZECIWDEPRESYJNYCH Joanna Twarowska Hauser Zakład Genetyki w Psychiatrii, Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego, Poznań Od wielu lat wiadomo, że depresja występuje rodzinnie a ryzyko wystąpienia choroby jest większe u krewnych pierwszego stopnia w porównaniu z populacją ogólną (OR ). Rodzinne występowanie choroby może być uwarunkowane genetycznie ( wspólne geny) ale równie istotne znacznie mogą mieć w tym przypadku czynniki środowiskowe. Badania bliźniąt pozwalają na analizę udziału czynników genetycznych i środowiskowych w patogenezie choroby. Meta analiza badań bliźniąt wykazała, że odziedziczalność w przypadku depresji wynosi 37%,. Opisano też rodzinne występowanie depresji i zaburzeń lękowych a także depresji i CHAD. Wyniki badań populacyjnych wskazują zatem, że genetyczne przyczyny depresji nie są unikalne i sugerują, że niektóre geny (szlaki biologiczne) mogą być związane także z innymi zaburzeniami psychicznymi. Genetyka molekularna W okresie ostatnich ponad 20 lat najczęściej stosowano model badań asocjacyjnych tzw. genów kandydujących. Polega on na wybraniu a priori genu, który może mieć teoretycznie związek z chorobą. W przypadku depresji badane są zatem geny związane z hipotezami patogenetycznymi choroby. Badania asocjacyjne związane z monoaminergiczną hipotezą depresji dotyczyły najczęściej genu transportera serotoniny, receptora serotoninergicznego 2A. W nawiązaniu do neurotrofowej koncepcji choroby analizowano gen BDNF a w nawiązaniu do koncepcji stresowej badano gen CRHR1 oraz FKBP5. Wyniki badań z pojedynczych ośrodków są często sprzeczne, obejmują nieliczne grupy pacjentów, stąd przydatne są badania typu meta analiza. Przykładem badania meta-analizy w depresji jest praca Lopez-Leona (2008). Autor ten dokonał przeglądu piśmiennictwa i wskazuje, że w przypadku depresji publikacje dotyczyły 393 polimorfizmów w 102 genach, jednak badania replikacyjne przeprowadzono tylko w 6% badanych genów. Do meta analizy włączono polimorficzne warianty genów, które były uwzględnione co najmniej w trzech

14 publikacjach. Analiza obejmowała 20 polimorfizmów genów, w pięciu wykazano asocjację istotną statystycznie. Asocjacja dotyczyła polimorfizmu genu APOE, GNB3, MTHFR, SLC6A3, SLC6A4. W krytycznej ocenie badań genów kandydujących podkreśla się, że wybór genów jest ograniczony ponieważ nie do końca rozumiemy patofizjologię depresji. W modelu badań asocjacyjnych całego genomu nie wybieramy a priori genu do analiz molekularnych- analizowany jest cały genom. Istotnym ograniczeniem metodologicznym badań GWAS jest ujęcie w analizach tylko częstych wariantów genów, tj. SNP, które występują u ponad 5% populacji W badaniach GWAS w tym w meta- analizach wskazano na kilka wariantów genów (trend statystyczny)) związanych z depresją: genu PCLO, ATP6V1B2, SP4, GRM7, ADCY3 oraz GAL. Wbrew oczekiwaniom wyniki badań całego genomu nie przyniosły spektakularnych wyników, aby zwiększyć moc analiz statystycznych tj. zwiększyć grupę badanych utworzono konsorcjum PGC. Zespół ten przeprowadził mega analizę badań GWAS, w przypadku depresji wyniki nie były jednak istotne statystyczne na poziomie genomu ( PGC, 2012). Wskazuje się, że może być to związane z faktem, że depresja często występuje w populacji i badana grupa była niewystarczająca aby uzyskać dostateczną moc w analizach statystycznych. Istotne znaczenie może mieć też heterogenność poligeniczna tj. wiele różnych kombinacji wariantów genetycznych o niewielkim efekcie działania może prowadzić do takiego samego fenotypu kategoria diagnostyczna depresja. Farmakogenetyka Celem badań farmakogenetycznych jest określenie wariantów genów związanych z efektem leczenia lekami przeciwdepresyjnymi tj. ze skutecznością terapeutyczną leku i ryzykiem występowania objawów ubocznych. Zakładamy, że w przyszłości wyniki tych badań pozwolą lekarzowi na indywidualny wybór leku dla pacjenta między innymi w oparciu o jego genotyp. Badania genów kandydujących dotyczyły wariantów genów związanych z farmakologicznym mechanizmem działania LPD. Wyniki badań asocjacyjnych są sprzeczne, w mata analizach potwierdzono związek wariantów genów HTR2A, 5HTT, BDNF, GNB3 z efektem terapeutycznym LPD. W badaniach farmakogenetycznych LPD typu GWAS nie wykazano dotychczas asocjacji istotnej statystycznie na poziomie genomu

15 Podsumowanie Badania populacyjne wskazują na znaczenie czynników genetycznych jak i środowiskowych w patogenezie depresji. Badania populacyjne wskazują też na rodzinne występowanie depresji i innych zaburzeń psychicznych, co uzasadnia badania genetyczne w modelu cross disorder. W badaniach asocjacyjnych analizowano geny związane z koncepcjami neurobiologicznymi depresji, przeprowadzono tez badania asocjacyjne całego genomu. Wyniki tych badań wskazały na warianty genów związanych z chorobą, jednak te genetyczne markery nie mają znaczenia diagnostycznego. Dotychczasowe wyniki badań farmakogenetycznych leków przeciwdepresyjnych nie pozwalają na ich kliniczne zastosowanie. Biorąc pod uwagę częste występowanie depresji w populacji i znaczenie czynników środowiskowych w patogenezie choroby, istotną wartość poznawczą będą miały badania uwzględniające model interakcji czynników genetycznych i środowiskowych w depresji. Wskazane jest też badanie rzadkich wariantów genetycznych, co umożliwia sekwencjonowanie nowej generacji. Depresja jest heterogenną kategorią diagnostyczną, stąd w badaniach genetycznych wskazane jest uwzględnienie obrazu klinicznego choroby oraz endofenotypów. Wyniki badań genetycznych niewątpliwie przyczynią się do poznania neurobiologii zaburzeń psychicznych, co w konsekwencji umożliwi opracowanie nowych leków. Piśmiennictwo Hodgson K, McGuffin P: The genetic basis of depression. Curr Topics Behav Neurosci, 212 Fabbri C at al.: Pharmacogenetics of antidepressant drugs: an update after almost 20 years of research. Am. J. Med. Genet Hauser J: Co badania asocjacyjne całego genomu wniosły do psychiatrii? Neuropsychiatria Neuropsychologia,

16 DEPRESJA I LEKI PRZECIWDEPRESYJNE XXXI ZIMOWA SZKOŁA INSTYTUTU FARMAKOLOGII PAN KRAKÓW 2014 STRES A DEPRESJA I LEKI PRZECIWDEPRESYJNE Bogusława Budziszewska Pracownia Immunoendokrynologii, Instytut Farmakologii PAN, Kraków. Odpowiedź organizmu na niekorzystny bodziec (stresor) jest ważną reakcją adaptacyjną, która w pierwszej fazie mobilizuje ustrój do przezwyciężenia zagrożenia a następnie ułatwia przywrócenie homeostazy. W stresie dochodzi do uruchomienia mechanizmów neuronalnych, endokrynnych i immunologicznych, w tym aktywacji osi podwzgórze-przysadka mózgowanadnercza (HPA) i zwiększonej sekrecji glikokortykoidów. Steroidy te, niezbędne dla prawidłowego przebiegu reakcji stresowej, mogą jednak przy nadmiernym i długotrwałym działaniu wywoływać niekorzystne zmiany w strukturze i funkcji komórek nerwowych a w konsekwencji prowadzić do zaburzeń psychicznych. Dotychczas najwięcej danych klinicznych i eksperymentalnych świadczy o udziale stresu i glikokortykoidów w patogenezie depresji. W depresji endogennej często obserwuje się zwiększoną aktywność osi HPA (wyższe stężenie kortyzolu, zmiany w dobowym profilu wydzielania tego steroidu, podwyższone stężenie kortykoliberyny (CRH), zwiększoną objętość kory nadnerczy i przysadki mózgowej, większą liczbę neuronów wydzielających CRH i AVP w jądrze przykomorowym podwzgórza) oraz słabsze hamowanie sekrecji kortyzolu przez deksametazon, świadczące o osłabieniu mechanizmu hamującego sprzężenia zwrotnego. Wiele badań wskazuje, że zaburzenia w aktywności osi HPA występują wcześniej niż objawy kliniczne depresji czy charakterystyczne dla depresji zaburzenia behawioralne u zwierząt. Z drugiej strony wiadomo, że nadmierna sekrecja glikokortykoidów obserwowana w zespole Cushinga czy przy leczeniu dużymi dawkami glikokortykoidów, może wywołać depresję. U zwierząt doświadczalnych długotrwały stres czy podawanie glikokortykoidów skutkuje zmianami behawioralnymi (anhedonia, zaburzenia w przyjmowaniu pokarmu, deficyty funkcji poznawczych, obniżenie zachowań seksualnych, zwiększenie ilości snu paradoksalnego, zwiększenie czasu bezruchu w teście pływania, nasilenie lęku); biochemicznymi (zmiany w poziomach receptorów dla glikokortykoidów, niedobór serotoniny, zmiany w gęstości receptorów

17 serotoninowych typu 5-HT1A i 5-HT2A, zwiększenie poziomu glutaminianu w hipokampie, zwiększenie poziomu kinazy białkowej C, obniżenie stężenia czynnika wzrostu pochodzenia mózgowego); morfologicznymi (zmniejszenie długości i ilości rozgałęzień dendrytów wierzchołkowych komórek piramidowych regionu CA3 hipokampa) oraz czynnościowymi (hamowanie neurogenezy w zakręcie zębatym hipokampa) charakterystycznymi dla depresji. W obecnych badaniach zwraca się szczególną uwagę na rolę czynników stresowych działających w okresie życia płodowego i w okresie wczesnodziecięcym, które najprawdopodobniej poprzez zmiany epigenetyczne, trwale zaburzają regulację osi HPA i zwiększają ryzyko rozwoju depresji w późniejszych okresach życia. Jedną z przyczyn nadaktywności osi HPA w depresji wydaje się być zmieniony poziom lub funkcja receptorów dla glikokortykoidów w CSN. W mózgu glikokortykoidy działają poprzez dwa typy receptorów: receptor mineralokortykoidowy (MR) o wysokim powinowactwie i receptor glikokortykoidowy (GR) o niskim powinowactwie do naturalnych glikokortykoidów (kortyzolu u ludzi i naczelnych, kortykosteronu u gryzoni). W utrzymaniu podstawowej aktywności osi HPA zaangażowane są głównie MR, natomiast w odpowiedzi na stres uczestniczą przede wszystkim GR. Glikokortykoidy hamują aktywność osi HPA działając nie tylko na poziomie podwzgórza i przysadki mózgowej, lecz także poprzez receptory zlokalizowane w hipokampie i korze przedczołowej. Wiele badań wskazuje, że w depresji dochodzi do obniżenia ilości GR, głównie w hipokampie, a zmiana ta jest odpowiedzialna za osłabienie mechanizmu hamującego sprzężenia zwrotnego i w konsekwencji zwiększenia aktywności osi HPA. Co więcej wykazano, że czynniki niekorzystne (np. stres) i korzystne (np. handling) działające w okresie ontogenezy tych receptorów odpowiednio zwiększają lub zmniejszają poziom metylacji genu kodującego GR w hipokampie i w ten sposób regulują syntezę GR. Oprócz badań wskazujących na obniżenie gęstości GR w depresji, niektóre dane wykazują na rolę zmian w poziomach MR i zaburzeń w równowadze pomiędzy GR i MR w patogenezie tej choroby. Obecne badania dostarczają dowodów, że w patogenezie depresji oprócz zmian w poziomie kortyzolu i jego receptorów, ważną rolę odgrywać może zaburzenie funkcji GR w CSN. Receptory glikokortykoidów są zależnymi od ligandu czynnikami transkrypcyjnymi. W formie nieaktywnej, niezwiązanej ze steroidem występują głównie w cytoplazmie, w formie kompleksu z białkami. Po połączeniu receptora z hormonem dochodzi do oddysocjowania białek towarzyszących, fosforylacji receptora, jego dimeryzacji i translokacji do jądra komórkowego gdzie wiąże się z sekwencjami wrażliwymi na glikokortykoidy (glucocorticoid response element; GRE) w promotorach genów docelowych. Kompleks glikokortykoid - receptor po aktywacji i translokacji do jądra komórkowego

18 może również wpływać na działanie innych czynników transkrypcyjnych. Działanie glikokortykoidów na układ immunologiczny wynika głównie z hamowania działania czynników transkrypcyjnych wiązanych przez sekwencje NF -B i AP-1 a na syntezę CRH z hamowania fosforylacji CREB i te efekty glikokortykoidów są u osób cierpiących na depresję słabsze. Brak jest dotychczas bezpośrednich dowodów wskazujących na ewentualne różnice w depresji w klasycznym działaniu glikokortykoidów na ekspresję genów z sekwencją GRE, choć szereg danych sugeruje nasilenie tego działania. W zwierzęcych modelach depresji stwierdzono bowiem obniżony poziom białka FKBP51 i ufosforylowanych form kinaz p38- i JNK-MAPK, a więc czynników hamujących funkcję GR a podwyższony poziom fosfatazy PP2A, nasilającej działanie GR. W warunkach in vitro wykazano hamujące działanie leków przeciwdepresyjnych na indukowaną glikokortykoidami transkrypcję genów z sekwencjami GRE, jednak nie wszystkie badania potwierdzają ten efekt. Wzrost stężenia glikokortykoidów jest kluczową, fizjologiczną odpowiedzią na działanie czynników stresowych i zwykle działanie tych hormonów na komórki różnych narządów, w tym na komórki mózgu, służy do przywracania fizjologicznej i behawioralnej homeostazy. Wiadomo jednak, że w zależności od stężenia i czasu działania glikokortykoidy mogą wywierać nie tylko efekty ochronne lub również neurodegeneracyjne. U zwierząt doświadczalnych wykazano, że zarówno brak kortykosteronu i w związku z tym wyłączenie stymulacji MR, jak i długotrwała nadmierna stymulacja GR prowadzą do neurodegeneracyjnych zmian w hipokampie, z tym że są one obserwowane w różnych neuronach. Adrenalektomia prowadzi do zwyrodnienia komórek ziarnistych zakrętu zębatego hipokampa a utrzymujący się przez dłuższy czas wysoki poziom kortykosteronu (podawanie tego steroidu w wysokich dawkach, długotrwały stres) wywołuje zmiany degeneracyjne neuronów piramidowych w regionach CA1 i CA3 hipokampa. Zniszczenia neuronów hipokampa obserwowano jednak głównie w badaniach, w których stosowano silne, fizyczne bodźce stresowe lub wysokie dawki glikokortykoidów. W późniejszych badaniach prowadzonych w modelach stresu psychospołecznego czy przy podawaniu niższych dawek glikokortykoidów nie stwierdzano obniżenia ilości neuronów, lecz zmiany w ich strukturze. Stwierdzono na przykład, że 21-dniowy stres unieruchomienia, czy podawanie kortykosteronu przez taki sam okres czasu prowadzi do zmniejszenia długości i liczby rozgałęzień dendrytów wierzchołkowych komórek piramidowych oraz zmniejszenia ilości synaps w regionie CA3 hipokampa. Ponieważ obserwowane zmiany w strukturze dendrytów są odwracalne, a także mogą stanowić mechanizm kompensujący nadmierne uwalnianie aminokwasów pobudzających, dlatego obecnie są one określane jako reorganizacja, a nie atrofia dendrytów. Wpływ stresu czy podawania glikokortykoidów na strukturę dendrytów badany był głównie w regionie CA3 hipokampa, jednak

19 pojedyncze dane świadczą, że do podobnych zmian dochodzi również w komórkach piramidowych kory przedczołowej oraz w regionie CA1 hipokampa. Jedną ze zmian dobrze udokumentowanych w depresji a także występującą pod wpływem przewlekłego stresu czy podawania glikokortykoidów jest obniżona objętość hipokampa. Może ona wynikać zarówno z reorganizacji dendrytów i obniżenia objętości neuropilu, jak również z zahamowania procesu neurogenezy. Stres, glikokortykoidy i agoniści receptora NMDA obniżają neurogenezę w zakręcie zębatym hipokampa, prawdopodobnie działając poprzez wspólny mechanizm. Stwierdzono bowiem, że antagonista receptora NMDA hamuje wywołany kortykosteronem spadek proliferacji a podanie NMDA znosi stymulacyjne działanie adrenalektomii na proces neurogenezy. Ponieważ glikokortykoidy zwiększają zewnątrzkomórkowe stężenie glutaminanu w hipokampie być może ich wpływ na proliferację komórek wynika z nasilania działania tego neuroprzekaźnika. Wiele danych wskazuję, że leki przeciwdepresyjne hamują działanie glikokortykoidów i stresu. Efekty te mogą wynikać z hamowania aktywności osi HPA, najprawdopodobniej przez zwiększanie ekspresji receptorów zaangażowanych w mechanizm hamującego sprzężenia zwrotnego i/lub poprzez wpływ na indukowaną glikokortykoidami transkrypcję genów. Najlepiej udokumentowane zostało działanie trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych i elektrowstrząsów na aktywność osi HPA (hamujące) oraz na syntezę GR w hipokampie (stymulujące), natomiast wywoływane przez glikokortykoidy zmiany w strukturze neuronów najsilniej hamowane są przez tianeptynę i selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny. W świetle obecnej teorii depresji, wskazującej, że zaburzenie plastyczności neuronalnej jest ważną przyczyną tej choroby, glikokortykoidy zmieniające strukturę dendrytów, obniżające neurogenezę i aktywację astrocytów oraz hamujące syntezę czynnika wzrostu pochodzenia mózgowego (BDNF) i wywołujące oporność na działanie hormonu wzrostu, insuliny i insulinopodobnego czynnika wzrostu w CSN wydają się być istotne w patogenezie tej choroby. Także przeciwdepresyjne działanie inhibitorów ich syntezy oraz hamowanie przez leki przeciwdepresyjne wielu efektów stresu i glikokortykoidów potwierdza udział tych steroidów w wywoływaniu czy nasilaniu objawów depresji. Jednak z drugiej strony działanie glikokortykoidów przez dwa różne receptory, niezbadana dotychczas funkcja splicingowych GR, różne mechanizmy działania na transkrypcję genów oraz interakcje z neuroprzekaźnikami i cytokinami sprawia, że mimo wielu lat badań rola tych steroidów w regulacji funkcji komórek CSN i patogenezie chorób CSN nie została jednoznacznie określona

20 DEPRESJA I LEKI PRZECIWDEPRESYJNE XXXI ZIMOWA SZKOŁA INSTYTUTU FARMAKOLOGII PAN KRAKÓW 2014 EPIGENETYKA ZMIAN ADAPTACYJNYCH W MÓZGU POD WPŁYWEM STRESU Artur H. Świergiel Katedra Fizjologii Zwierząt i Człowieka, Uniwersytet Gdański, Gdańsk Badania epigenetyczne ujawniły nowe podstawy regulacji ekspresji genów w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) w stresie. Najczęściej badanymi mechanizmami (przełącznikami) epigenetycznymi są metylacja DNA, modyfikacje kodu histonowego oraz zmiany w aktywności mikrorna. Zmiany epigenetyczne trwale determinują fenotyp komórki, ale mogą być również odpowiedzialne za dynamiczne adaptacje na poziomie molekularnym, czyli zmiany ekspresji genów w czasie, ukierunkowane na wywołanie mniej lub bardziej zoptymalizowanej odpowiedzi organizmu na bodziec zakłócający homeostazę organizmu. Jednym z czynników zaburzających homeostazę i wywołujących istotne zmiany adaptacyjne, jak na przykład zmiany w zachowaniu się, retrakcję dendrytów w hipokampie czy zmiany w aktywności genów i białek w strukturach mózgu, jest stresor psychogenny. Oś LHPA (limbic hypothalamic pituitary adrenal) jest głównym obwodem inicjującym, regulującym i kończącym fizjologiczna reakcję stresową. Te same obszary, które uczestniczą w stresie mogą również dynamicznie i długotrwale na stres reagować. Poznanie epigenetycznych podstaw adaptacji i patologii w stresie jest istotnym problemem badawczym. Wykład ma na celu przedstawienie podstawowych mechanizmów epigenetyki w odniesieniu do badania OUN w stresie. Podsumowana zostanie dotychczasowa wiedzy na temat epigenetycznych podstaw molekularnych adaptacji w mózgu oraz globalnych (dotyczących całego genomu) zmian epigenetycznych, przede wszystkim metylacji DNA w stresie. Wskazane są epigenetycznie regulowane geny, które biorą udział w odpowiedzi ośrodkowego układu nerwowego na chroniczny stresor psychogenny, czyli niebędący dla organizmu zagrożeniem bezpośrednim, a jedynie zagrożeniem potencjalnym, w kontekście wcześniejszych doświadczeń

21 lub zaprogramowanego genetycznie wzorca zachowań. Przegląd badań sugeruje, że specyficzne epigenetyczne mechanizmy są zaangażowane w reakcji stresowej. Piśmiennictwo Stankiewicz i wsp Epigenetics of stress adaptations in the brain. Brain Res Bull. 98:76. Lisowski i wsp Stress susceptibility-specific phenotype associated with different hippocampal transcriptomic responses to chronic tricyclic antidepressant treatment in mice. BMC Neurosci. 14:144; Lisowski i wsp Effects of chronic stress on prefrontal cortex transcriptome: upregulation of transthyretin mrna in mice displaying different genetic backgrounds. J. Mol. Neuroscience. 50: 33. Lisowski i wsp Selection for stress-induced analgesia affects the mouse hippocampal transcriptome. J. Mol. Neurosci. 47: 101. Lisowski i wsp Effect of chronic mild stress on hippocampal transcriptome in mice selected for high and low stress-induced analgesia and displaying different emotional behaviors. Eur. Neuropsychopharmacol. 21:

22 DEPRESJA I LEKI PRZECIWDEPRESYJNE XXXI ZIMOWA SZKOŁA INSTYTUTU FARMAKOLOGII PAN KRAKÓW 2014 MONOAMINERGICZNA TEORIA DEPRESJI I DZIAŁANIA LEKÓW PRZECIWDEPRESYJNYCH Adam Płaźnik Zakład Neurochemii, Instytut Psychiatrii i Neurologii, Warszawa Pierwszym współczesnym lekiem stosowanym w zaburzeniach afektywnych był lit, wprowadzony do terapii pod koniec lat czterdziestych ubiegłego wieku. Australijski psychiatra Joseph Cade badając na świnkach morskich toksyczność moczu pacjentów chorych na depresję, użył soli litu dla szybszej eliminacji kwasu moczowego przez nerki, jako związku podejrzanego o powodowanie działań toksycznych. Zmysł obserwacyjny pozwolił mu na stwierdzenie, że po podaniu litu świnki nie tylko żyły dłużej ale były także bardziej spokojne. Po przyjęciu litu samemu, sprawdził następnie jego działanie u pacjentów chorych na dementia praexoc, manię i depresję. Tak się zaczęła kariera soli litu. Kolejnymi ważnymi etapami na drodze do koncepcji o roli monoamin w patomechanizmie depresji były badania nad lokalizacją unerwienia serononinergicznego i katecholaminergicznego w mózgu, przy pomocy fluoroscencji związków kondensacji amin katecholowych i serotoniny z formaldehydem (Bengt Falck, Nils-Åke Hillarp, 1962), oraz analiza stężenia monoamin w mózgu przy pomocy spektrofluorometru (Bernard Brodie, 1955) i chromatografii cieczowej (Arvid Carlsson, 1968). Na początku lat pięćdziesiątych wprowadzono do terapii nadciśnienia tętniczego rezerpinę. Badania nad tym lekiem, tzn. stwierdzenie blokowania przez inhibitory monoaminoksydazy (MAO-I) (Ernst Albert Zeller, 1952) działania rezerpiny na zachowanie i mózgową koncentrację noradrenaliny i serotoniny, oraz opisanie pobudzającego wpływu MAO-I na poziom mózgowej serotoniny (Sidney Udenfriend, 1957; Bernard Brodie, 1959), były kamieniami milowymi w rozwoju psychofarmakologii i neurobiologii. W 1956 r. Roland Kuhn rozpoczął badania nad imipraminą w depresji, a pierwsze wyniki zostały zaprezentowane na II Światowym Zjeździe Psychiatrów w Zurychu, w 1957 r. W 1959 roki Bernard Brodie i Juliusz Axelrod wykazali blokowanie przez impraminę wychwytu zwrotnego noradrenaliny do neuronów. Opisane powyżej badania dały asumpt do sformułowania w 1965 r

23 przez Willama Bunney i Josepha Schildkrauta, tzw. noradenergicznej hipotezy patomechanizmu depresji i działania trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (TCA). W następnych latach pojawiały się kolejne interesujące fakty dotyczące mechanizmu działania leków przeciwdepresyjnych. Na przykład, stwierdzono, że dodanie w diecie tryptofanu, prekursora serotoniny, nasilało efekty psychotropowe inhibitorów MAO. W końcu, w 1968 roku Arvid Carlsson stwierdził przy pomocy chromatografii cieczowej hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny przez imipraminę. Te i inne odkrycia stały się podstawą wysuniętej w 1970 r. przez Allena Coppena i Hermana van Praga, tzw. serotoninergicznej hipotezy depresji i działania leków przeciwdepresyjnych. W następnych latach doszło do zbliżenia obu hipotez, między innymi na podstawie badań klinicznych, wykazujących zaburzenia w metabolizmie noradrenaliny i serotoniny w mózgach chorych na depresję i pod wpływem leków przeciwdepresyjnych. Powstała więc zunifikowania koncepcja depresji, w której niedoczynność układu noradrenergicznego wiązana jest z zaburzeniami aktywności psychomotorycznej a niedoczynność układu serotoninergicznego głownie z zaburzeniami nastroju (Stephen M. Stahl). Koncepcja ta przetrwała, z pewnymi modyfikacjami, do czasów współczesnych. Ważną jej konsekwencją było poszukiwanie selektywnych antagonistów wychwytu zwrotnego serotoniny, co skończyło się spektakularnym odkryciem fluoksetyny i grupy SSRI (David Wong i Bryan Molloy, 1974). Interesującym rozwinięciem hipotezy o roli niedoczynności układu noradrenergicznego w depresji była koncepcja tzw. regulacji w dół (down-regulation) systemu drugich przekaźników, reprezentowanych przez camp, związanych z pobudzeniem receptorów beta adrenergicznych przez leki przeciwdepresyjne. Twórcami tej koncepcji, która miała tłumaczyć zjawisko wielotygodniowego opóźnienia reakcji klinicznej na leki przeciwdepresyjne (latencja efektu), był Jerzy Vetulani wraz z Fridolinem Sulserem (1975). Co prawda sama koncepcja nie wytrzymała próby czasu, ale badania nad adaptacyjnymi zmianami receptorowymi występującymi w OUN na tle przewlekłego podawania TCA, zdominowały tę gałąź psychofarmakologii na następne kilkanaście lat i były źródłem bardzo wielu odkryć z zakresu neurobiologii mózgu. W moim wykładzie poruszam także wiele innych aspektów związanych z historią badań nad patomechanizmem depresji, w tym przełomowe badania nad modelami przedklinicznymi zaburzeń nastroju (test Porsolta, test chronicznego, łagodnego stresu, itp.). Kończę słowami J. Allana Hobsona: the development of drugs that interacted with the brain s chemical systems is the most important advance in the history of modern psychiatry, i wspomnieniem historii odkrycia LSD-25 przez Albert Hofmanna (1938 r.). Wnioski końcowe pomógł mi wyprowadzić sam prezydent George Walker Bush ( )

24 DEPRESJA I LEKI PRZECIWDEPRESYJNE XXXI ZIMOWA SZKOŁA INSTYTUTU FARMAKOLOGII PAN KRAKÓW 2014 GLUTAMINIANERGICZNA TEORIA DEPRESJI I DZIAŁANIA LEKÓW PRZECIWDEPRESYJNYCH Agnieszka Pałucha-Poniewiera, Andrzej Pilc Zakład Neurobiologii, Instytut Farmakologii PAN, Kraków Mimo kilkudziesięciu lat intensywnych badań, depresja jest stale narastającym problemem klinicznym i społecznym. Stosowana od ponad 50 lat farmakologiczna terapia depresji oparta o stosowanie leków przeciwdepresyjnych (LPD) modulujących przekaźnictwo serotoninergiczne i/lub noradrenergiczne jest niewystarczająca. Poprawę obserwuje się u zaledwie 70 % leczonych pacjentów, zaś liczba osób cierpiących na depresję wzrosła z 1 % w latach 50-tych ubiegłego stulecia do % populacji w chwili obecnej. Kolejnym istotnym problemem jest co najmniej kilkutygodniowy okres oczekiwania na pojawienie się efektu terapeutycznego LPD. Istnieje zatem konieczność poszukiwania nowych skuteczniejszych form terapii depresji. Badania ostatnich 20 lat wskazują, że potencjalnym, bardzo obiecującym celem działania nowych LPD jest układ glutaminianergiczny. Początkowe badania wskazywały na zmiany w poziomie glutaminianu obserwowane u pacjentów chorych na depresję, m.in. podniesiony poziom glutaminianu w płytkach krwi i osoczu, a także podniesiony poziom glutaminianu i obniżony poziom GABA w mózgu. Związek powyższych zmian z patofizjologią depresji uwiarygadniały badania elektrofizjologiczne i mikrodializy, wskazujące, że jednorazowe i wielokrotne podania klasycznych LPD wpływają na osłabienie uwalniania glutaminianu w mózgach szczurów. Na istotną rolę glutaminianu w patofizjologii depresji wskazują również badania dotyczące wpływu chronicznego stresu na podniesienie poziomu glutaminianu w mózgu gryzoni, prowadzące do zaburzeń procesów neuroplastycznych takich jak neuro- i synaptogeneza, które zgodnie z teorią zaburzeń sieci neuronalnej, powiązane są z patofizjologią depresji

25 Odkrycie i opisanie receptorów glutaminianergicznych otworzyło nowe możliwości w badaniach dotyczących zaangażowania układu glutaminianergicznego w depresję. Seria prac biochemicznych i elektrofizjologicznych u gryzoni jednoznacznie wykazała wpływ wielokrotnych podań klasycznych LPD oraz wielokrotnych elektrowstrząsów (ECS) na osłabienie funkcji receptor NMDA. Co więcej, wykazano potencjalne przeciwdepresyjne działanie funkcjonalnych antagonistów receptora NMDA (np. AP-7, MK-801, ACPC, CGP 37849, CGP 39551, memantyny, eliprodilu, cynku, magnezu) w testach przesiewowych służących do oceny działania przeciwdepresyjnego, takich jak test wymuszonego pływania u myszy i szczurów, test zawieszenia za ogon u muszy oraz w modelu chronicznego łagodnego stresu (po podaniach MK-801, CGP 37849, CGP 40116, ACPC, cynku i magnezu), chronicznego nieprzewidywalnego stresu (po podaniach memantyny i MK-801) i w modelu depresji polegającym na usunięciu opuszek węchowych (po podaniach MK-801, cynku i magnezu). Przedstawione powyżej wyniki badań dały podstawę do stworzenia hipotezy depresji, będącej modyfikacją i rozszerzeniem teorii mówiącej o roli czynników troficznych w powstawaniu depresji i mechanizmie działania LPD. Zakłada ona, że wielokrotne podania LPD, w procesie zależnym od aktywacji BDNF, prowadzą w konsekwencji do osłabienia funkcji receptora NMDA, a zatem kierunek działania klasycznych LPD oraz antagonistów receptora NMDA, znanych ze swych przeciwdepresyjnych własności, jest wspólny. Badania kliniczne dotyczące antagonisty NMDA, ketaminy, która wywołuje szybki (po kilku godzinach) i silny efekt przeciwdepresyjny u pacjentów cierpiących na depresję lekooporną pokazują, że modulacja układu glutaminianergicznego jest nowym potencjalnym kierunkiem działania przeciwdepresyjnego. Wyjaśnienie mechanizmu szybkiego przeciwdepresyjnego działania ketaminy jest aktualnie jednym z kluczowych zadań psychofarmakologii. Praktyczne zastosowanie większości antagonistów NMDA w terapii depresji nie jest jednak możliwe, ze względu na liczne efekty niepożądane. Próbą rozwiązania problemu znalezienia bezpiecznych leków hamujących przekaźnictwo glutaminianergiczne jest zastosowanie ligandów glutaminianergicznych receptorów metabotropowych (mglu). Odpowiadają one bowiem za modulację pobudzenia, nie zaś za podstawowe przekaźnictwo pobudzające. Wprowadzenie selektywnych ligandów tych receptorów otwiera zatem nowe potencjalne możliwości w terapii wielu schorzeń ośrodkowego układu nerwowego, w tym również chorób psychiatrycznych. Dotychczas sklonowano i scharakteryzowano 8 typów receptorów mglur. Nazwano je kolejno: mglur1 - mglur8. Badania behawioralne wskazują, że największy potencjał przeciwdepresyjny dotyczy antagonistów receptorów mglu5 oraz mglu2/3 a także agonistów receptorów mglu7. Ich

26 ewentualne zastosowanie kliniczne wymaga jednak dalszych badań nad ich efektami terapeutycznymi, ale również działaniami niepożądanymi

27 DEPRESJA I LEKI PRZECIWDEPRESYJNE XXXI ZIMOWA SZKOŁA INSTYTUTU FARMAKOLOGII PAN KRAKÓW 2014 GLEJ W DEPRESJI I MECHANIŹMIE DZIAŁANIA LEKÓW PRZECIWDEPRESYJNYCH Maria Śmiałowska Zakład Neurobiologii, Instytut Farmakologii PAN, Kraków. Komórki glejowe są obok komórek nerwowych podstawowym składnikiem tkanki mózgowej ssaków. Występują one licznie - proporcja komórek glejowych do nerwowych w korze mózgowej człowieka wynosi 1.3 do 1.5 (13-15 komórek glejowych na 10 komórek nerwowych). Przez długie lata uważano, że glej pełni głównie funkcję podpory strukturalnej i odżywiania neuronów. Jednakże w ciągu ostatnich kilkunastu lat wykazano, że wchodzi on w aktywną interakcję z neuronami i jego rola w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) jest coraz bardziej doceniana. Wśród komórek glejowych ośrodkowych wyróżniamy wywodzące się z ektodermy astrocyty, oligodendrocyty i komórki ependymy oraz wywodzące się z mezodermy komórki mikrogleju. Najistotniejszą rolę w modulacji funkcji neuronalnych pełnią astrocyty. Mają liczne wypustki wchodzące w kontakt z ciałami komórkowymi, wypustkami neuronów, synapsami, z naczyniami krwionośnymi kapilarnymi oraz między sobą. W miarę rozwoju filogenetycznego, od niższych ssaków do naczelnych i człowieka, integracyjna funkcja astrocytów staje się coraz ważniejsza. Badania prowadzone w latach wykazały, że astrocyty ludzkie w korze mózgowej są większe, znacznie bardziej zróżnicowane, integrują i modulują większe obszary niż astrocyty gryzoni a nawet innych naczelnych. Pośmiertne analizy histologiczne i biochemiczne mózgów pacjentów depresyjnych wykazały obniżenie gęstości komórek glejowych, zwłaszcza astrocytów i deficyt ich funkcji w strukturach korowych i limbicznych, przede wszystkim w korze przedczołowej. Obniżeniu ulegały poziomy markerów glejowych, białek GFAP i S100B. O uszkodzeniach astrocytów w depresji świadczy też wzrost zawartości białka S100B w surowicy pacjentów depresyjnych w porównaniu do ludzi zdrowych i wzrost ten korelował pozytywnie z nasileniem objawów depresji a hamowany był przez leki przeciwdepresyjne. Ważną rolę uszkodzeń i dysfunkcji astrocytów w patogenezie depresji potwierdzają również badania eksperymentalne na zwierzęcych modelach depresji. Chroniczny

28 nieprzewidywalny stres zmniejszał liczebność astrocytów i poziom białka GFAP w korze przedczołowej i hipokampie szczura a przeciwdziałało temu podanie związków przeciwdepresyjnych. Również w innych modelach takich jak stres psychosocjalny i odstawienie od matki wykazywano pojawienie się patologii astrocytów. Związek pomiędzy uszkodzeniami astrocytów a objawami depresyjnymi wydaje się potwierdzać glutaminianergiczną teorię depresji. Wykazano bowiem, że komórki glejowe, zwłaszcza astrocyty, pełnią kluczową rolę w regulacji równowagi glutaminianergiczno/gabaergicznej (Glu/GABA) w synapsach Glu. Neuronalne części synapsy otoczone są ściśle przez wypustkę astrocytu i tworzą razem tak zwaną synapsę trójdzielną. W pobudzającej synapsie glutaminianergicznej uwalniany z zakończenia kwas glutaminowy (Glu) jest wychwytywany zwrotnie przez astrocyty. Wychwytywanie to jest bardzo istotne dla ochrony komórek przed ekscytotoksycznym działaniem nadmiaru Glu na komórki nerwowe i glejowe. Jeżeli astrocyty z powodu spadku liczebności bądź zaburzenia funkcji nie będą wystarczająco pobierały nadmiaru Glu, to równowaga Glu/GABA będzie zaburzona. Rzeczywiście nadczynność Glu występuje w depresji, a także uzyskano takie efekty w eksperymentach na zwierzętach. Stwierdzenie roli uszkodzeń glejowych w patogenezie depresji stało się podstawą do opracowania przez Banasr i współpracowników w 2008 roku nowego modelu depresji wywoływanej podaniem gliotoksyny, kwasu L-alfa-amino-adipowego (L-AAA), do kory przedczołowej przyśrodkowej (mpfc) szczura. Po dwukrotnej mikroiniekcji tej toksyny autorzy wykazali u szczurów zachowanie depresyjne podobne jak po chronicznym nieprzewidywalnym stresie, objawiające się obniżeniem spożycia roztworu sacharozy i wydłużeniem czasu bezruchu w teście pływania. Swoistość uszkodzenia astrocytów a nie neuronów przez toksynę potwierdzały badania immunohistochemiczne z użyciem przeciwciał do markera astrocytów GFAP i neuronów NeuN. Również w naszym zespole przeprowadziliśmy badania z użyciem podobnego modelu. Wykazaliśmy, że nie tylko L-AAA ale również D,L-AAA wywołuje zachowanie depresyjne i degeneracje astrocytów, ale nie neuronów, określane przy pomocy pomiarów immunoreaktywności GFAP i NeuN zarówno metodą Western blot jak i immunohistochemiczną. Lepsze i bardziej jednorodne wyniki uzyskaliśmy po podaniach L-AAA niż D,L-AAA. Dla sprawdzenia czy ten model depresji, oparty na uszkodzeniu astrocytów w mpfc, może być użytecznym modelem do badania efektów leków przeciwdepresyjnych podawaliśmy klasyczny lek przeciwdepresyjny imipraminę. Stwierdziliśmy, że imipramina zapobiega zarówno efektom behawioralnym toksyn jak i uszkodzeniom glejowym

29 W opracowanym modelu gliotoksynowym podstawowym mechanizmem prodepresyjnym jest najprawdopodobniej nadmierna aktywacja glutaminianergiczna w mpfc będąca skutkiem degeneracji astrocytów w tym obszarze. Dlatego badaliśmy możliwość przeciwdepresyjnego działania w tym modelu selektywnego, niekompetetywnego antagonisty metabotropowych receptorów glutaminianergicznych mglur5, MTEP (3-[(methyl-1,3-thiazol-4-yl)ethynyl]- pyridine), który hamuje transmisję glutaminianergiczną i opisywano jego działania przeciwlękowe i przeciwdepresyjne u myszy i u szczurów po bulbektomii. MTEP podany jednorazowo w dawce 10 mg/kg, dootrzewnowo, odwracał prodepresyjne efekty gliotoksyny L-AAA jak też degeneracje astrocytarne w mpfc szczurów. Wyniki nasze wskazują na równoległość działania badanych związków przeciwdepresyjnych w kierunku normalizacji zarówno behawioru jak i ekspresji astrocytów w modelu depresji wywołanej gliotoksyną. Wpływ terapii przeciwdepresyjnej i leków antydepresyjnych na glej był opisywany również przez innych autorów. Antydepresanty modyfikują fizjologię i morfologię komórek glejowych, wpływają na wewnątrzkomórkowe szlaki sygnałowe i ekspresję genów w astrocytach, na ekspresję i uwalnianie czynników troficznych (nasilenie ekspresji BDNF, GDNF, FGF2, VEGF). Wysuwana jest hipoteza, że antydepresanty aktywują astrocyty w kierunku umożliwiającym naprawę uszkodzonej w depresji sieci nerwowej i interakcji astrocyt/neuron. Wciąż otwarte pozostaje pytanie czy zaniki astrocytów w depresji są zmianą pierwotną czy wtórną wobec zmian neuronalnych. Wysuwana jest hipoteza iż depresja związana jest ze stanem zapalnym. Stwierdzono bowiem u pacjentów depresyjnych podniesiony poziom prozapalnych cytokin, co może prowadzić do uszkodzeń astrocytów, oligocytów i neuronów, a antydepresanty hamują produkcję tych cytokin. Wyjaśnienie mechanizmów powstawania depresji i działania przeciwdepresyjnego wciąż wymaga dalszych badań

30 DEPRESJA I LEKI PRZECIWDEPRESYJNE XXXI ZIMOWA SZKOŁA INSTYTUTU FARMAKOLOGII PAN KRAKÓW 2014 BIOLOGICZNE MARKERY DEPRESJI: METODY NEUROOBRAZOWANIA MÓZGU Tadeusz Parnowski II Klinika Psychiatryczna, Instytut Psychiatrii i Neurologii, Warszawa Depresja jest najczęściej występującym zaburzeniem psychicznym wśród ludzi. Patomechanizmy depresji, mimo licznych badań i tworzenia coraz to nowych modeli badawczych nie zostały do końca zrozumiane. Niewątpliwie spowodowane jest to heterogennością depresji, zarówno w wymiarze nozologicznym jak i nozograficznym. Depresje występują zarówno w zaburzeniach afektywnych jedno i dwubiegunowych, w psychozach, są wywoływane lub wyzwalane przez czynniki toksyczne, organiczne i psychospołeczne. Niewątpliwie w podstawowym patomechanizmie wystąpienia depresji należy uwzględniać podatność genetyczną, co zostało potwierdzone w licznych badaniach nad polimorfizmem genów (np.5httlpr) i obserwacjach nad osobowością skłonną do depresji (melancholiczna). Coraz częściej krytykowana jest koncepcja biegunowości przebiegu zaburzeń afektywnych (m.in. Leonharda i Perrisa) tworząca zrąb myślenia nozologicznego, na rzecz koncepcji wymiarowej, która pozwala klinicystom na lepsze zrozumienie m.in. stanów mieszanych, szybkozmienności przebiegu (rapid cycling). Powstaje także pytanie o homogenność obrazu klinicznego depresji; czy depresja z zahamowaniem, depresja agitowana i depresja urojeniowa jest związana z działaniem tych samych mechanizmów, czy też zmiany aktywności struktur mózgu są odmienne? Badania nad tymi procesami zawierają wiele ograniczeń, co powoduje, że wyniki należy intepretować z dużą ostrożnością. Jednym z istotnych problemów jest odpowiedź na pytanie, do jakiego stopnia obserwowane zmiany zależne są od stosowanego leczenia lub obrazu klinicznego choroby. Dodatkowymi czynnikami utrudniającymi interpretację jest współchorobowość, zwłaszcza u osób nadużywających substancje psychoaktywne. Trudne do interpretacji są odmienne wyniki uzyskiwane u mężczyzn i kobiet, być może związane z odmienną reakcją na stresowe czynniki życiowe, zmiany hormonalne, lub seksualny dymorfizm mózgu. Zmienność obserwowanych zmian w neuroobrazowaniu utrudnia interpretację wyników w kontekście realnych sytuacji życiowych. Modelowe stosowanie bodźców

31 (pozytywne/negatywne) lub analiza funkcjonowania różnych struktur mózgu w stanie spoczynku i w czasie wykonywania zadań może nie odzwierciedlać złożoności działań, jakie występują w realnym życiu. Być może modele teoretyczne są konstruowane na podstawie fałszywych przesłanek, ponieważ obserwowane zmiany wykazują dużą zmienność, utrudniając ich zrozumienie. Niektóre badania sugerują lateralizację aktywności obszarów czołowo-limbicznych, dzięki którym można próbować odróżniać CHAJ od CHAD. W badaniach neuroobrazowych, zarówno strukturalnych jak i funkcjonalnych, badacze koncentrują się nad obszarami odpowiedzialnymi za emocje i funkcje poznawcze. Analizy z ostatnich lat dotyczą głównie obwodu emocjonalnego i wykazują znaczący udział układu limbicznego, zbioru struktur, do których zalicza się jądro migdałowate, hipokamp, wyspę, część przednią zakrętu obręczy (ACC), w patomechanizmie depresji. Szczególną uwagę zwrócono na objętość i aktywność jądra migdałowatego i brzusznej części ACC, zwłaszcza okolicy przed i podkolankowej (pgacc i sgacc). Jądro migdałowate wykazuje istotną rolę w sterowaniu uwagą mediowaną emocjonalnie, w nadawaniu bodźcom znaczenia emocjonalnego i zapamiętywaniu znaczących emocjonalnie wydarzeń; sgacc mediuje subiektywne doświadczanie emocji oraz reakcje emocjonalne na bodźce, szczególnie związane z poszukiwaniem nagrody. Te dwie struktury są bezpośrednio włączone w doświadczanie i przetwarzanie emocji; trzecią, ściśle z nimi powiązaną strukturą, która odpowiada za regulację emocji w depresji i kontrolę poznawczą jest grzbietowoboczna część kory przedczołowej( DLPFC). Dodatkowym dowodem na włączenie DLPFC w regulację emocji są obserwacje, że połączenia funkcjonalne pomiędzy DLPFC i jądrem migdałowatym są słabsze u chorych w stanie depresji niż u osób zdrowych. U chorych z depresją stwierdzono, że zmniejszenie aktywności DLPFC często jest związane z zwiększeniem aktywności jądra migdałowatego. Powstaje pytanie, co jest początkową przyczyną tej zależności, tym bardziej, że jądro migdałowate u chorych wykazuje zwiększenie objętości? Wyniki badań fmri sugerują, że nieprawidłowa aktywacja jądra migdałowatego może mediować przedłużone przetwarzanie emocjonalnych (szczególnie smutnych) informacji w depresji i brać udział w występowania objawów depresyjnych. Wszystkie cztery części kory przedczołowej: DLPFC, DMPFC, VMPFC i VLPFC wydają się być związane bezpośrednio z przetwarzaniem bodźców emocjonalnych, poprzez połączenia z jądrem migdałowatym, korą przedniej części zakrętu obręczy(acc) i hipokampem. Poza połączeniami z jądrem migdałowatym DLPFC jest połączona z innymi obszarami korowymi: rostralną częścią ACC, brzuszno-środkową korą przedczołową (VMPFC) i korą czołowooczodołową(ofc). Zmniejszona aktywacja OFC, obszaru z licznymi połączeniami z podkorowymi

32 częściami prążkowiowo-wzgórzowymi i układem limbicznym, występuje u chorych leczonych w odpowiedzi na bodźce negatywne; podobnie aktywacja VMPFC u zdrowych wykazała korelacje z doświadczaniem negatywnego afektu, natomiast w depresji stwierdzono obniżoną aktywność VMPFC w odpowiedzi na smutne bodźce i zwiększenie odpowiedzi na pozytywne bodźce, czyli wzorzec odwrotny do uzyskiwanego u osób zdrowych. Kolejną pętlą wzajemnych oddziaływań wydaje się też związek pomiędzy aktywnością VMPFC i grzbietowo-środkową częścią kory przedczołowej (DMPFC). Sądzić można, że zmiany aktywności DMPFC zmieniają aktywność VMPFC. Zmiany aktywności VMPFC występują m.in. w depresji z napadami złości sugerując, że VMPFC może odgrywać rolę w różnych podtypach depresji. Także aktywność brzuszno-bocznej części kory przedczołowej (VLPFC) może być zmieniona w depresji. VLPFC odpowiada za reakcję na stany nagrody, a aktywność w tym obszarze koreluje z stopniem negatywnego myślenia w depresji. Wykazano, że zwiększona aktywność VLPFC w depresji koreluje z nasileniem depresji i zwiększeniem negatywnych ruminacji. Spójnym wynikiem w badaniach jest zmniejszenie objętości i aktywności hipokampa. Koreluje to z czasem trwania i nasileniem depresji a jednocześnie tłumaczy występowanie w depresji zaburzeń funkcji poznawczych. Zmiany w hipokampie są dowodem na poprawność stresowej koncepcji depresji. Stres, powodując nadmierny wyrzut kortyzolu, uszkadza hipokamp. Uszkodzenie hipokampa zmniejsza jego hamowanie osi HPA, która wstecznie zwiększa poziomy glikokortykoidów powodując dalsze uszkodzenia hipokampa. Zakres analiz i uzyskiwane wyniki jednoznacznie wskazują na logiczne, chociaż nie do końca zrozumiałe, obszary reakcji mózgu na bodźce pozytywne i negatywne. Do takich znalezisk należą m.in. zmiany aktywności lewej środkowej część gałki bladej w czasie przetwarzania bodźców negatywnych, przedniej części wyspy lub zakrętu parahipokampalnego (nadaktywność). Niewątpliwie nadaktywność na bodźce negatywne jest związana z zaburzeniami mechanizmu sprzężenia zwrotnego spowodowanego brakiem kontroli ze strony lewych okolic przedczołowych, co pogarsza przetwarzanie bodźców pozytywnych a nasila reakcję na bodźce negatywne. Sądzić można, że obszary prawidłowej aktywności u zdrowych osób (dolne i środkowe części kory przedczołowej lewej), w stanie depresji podczas wykonywania zadań ulegają down-regulacji, co sugeruje mechanizm kompensacyjny. Wyniki badań neuroobrazowych w zaburzeniach afektywnych, połączone z odniesieniami do neuroanatomii prowadzą do spójnego wniosku, że zmiany funkcjonalne mózgu w obszarach

33 ważnych dla przetwarzania emocji i poznania społecznego są podstawą do rozumienia patomechanizmów choroby. Wnioski: 1. Istnieje potrzeba częstszego stosowania paradygmatu działania struktur w stanie spoczynku i w czasie wykonywania zadań. 2. Interpretacja wyników zależy od zastosowanego modelu 3. Zbyt mało jest badań łączących analizę struktury i funkcjonowania mózgu z neuroprzekaźnictwem 4. Brak jest badań wprowadzających ład metodologiczny, np. analiza chorych z identycznymi parametrami klinicznymi depresji, w identycznym wieku i tej samej płci, w stanie spoczynku i wykonywania takich samych zadań

34 DEPRESJA I LEKI PRZECIWDEPRESYJNE XXXI ZIMOWA SZKOŁA INSTYTUTU FARMAKOLOGII PAN KRAKÓW 2014 DIMERYZACJA RECEPTORÓW W DEPRESJI I MECHANIZMIE DZIAŁANIA LEKÓW PRZECIWDEPRESYJNYCH Marta Dziedzicka-Wasylewska, Kinga Szafran Pracownia Farmakologii Biochemicznej, Instytut Farmakologii PAN, Kraków Neurobiologiczne podstawy rozumienia chorób afektywnych opierają się na badaniach zaburzeń w neurotransmisji monoaminergicznej, co wynika ze znanych mechanizmów działania leków stosowanych w terapii tych schorzeń, polegających na hamowaniu wychwytu zwrotnego amin biogennych, w szczególności serotoniny i noradrenaliny. Badania dotyczą także zmian adaptacyjnych w obrębie receptorów dla monoamin, pojawiających się w odpowiedzi na wielokrotne podania leków przeciwdepresyjnych. Ostatnio podnosi się szeroko istotną rolę wzajemnych interakcji receptorów aminergicznych, które należą do rodziny receptorów związanych z białkami G (G protein-coupled receptors, GPCR). Do takich wzajemnych interakcji dochodzić może wtedy, gdy receptory zlokalizowane są na tym samym neuronie; nierzadko powstające heterodimery prowadzą do aktywacji innych ścieżek wtórnego przekaźnictwa komórkowego, a także opisano wzajemny wpływ partnerów receptorowych w heterodimerze na powinowactwo do specyficznych ligandów. Najczęściej przywoływanym przykładem jest interakcja receptorów dopaminowych D2 z adenozynowymi A2A, kiedy to antagonista tego ostatniego zwiększa powinowactwo receptora D2 do dopaminy a agonista - zmniejsza je i w obrębie tych związków poszukuje się leków skutecznych w terapii, odpowiednio, choroby Parkinsona (Simola i wsp., 2008) lub schizofrenii (Ferré S i wsp., 1994). Gdyby potwierdziło się znaczenie dimerów określonych receptorów w mechanizmie prowadzącym do powstania chorób afektywnych i/lub mechanizmie działania leków przeciwdepresyjnych, wtedy skierowanie terapii wybiórczo na te dimery mogłoby się przyczynić do zminimalizowania

35 niepożądanych efektów ubocznych. Dlatego badanie tych zjawisk ma ogromne znaczenie nie tylko poznawcze ale i praktyczne. Dotychczas, w badaniach post mortem pacjentów depresyjnych wykazano wzrost heterodimerów receptorów dopaminowych D1-D2 w prążkowiu. Zaawansowane badania molekularne pozwoliły na scharakteryzowanie domen odpowiedzialnych za wzajemne oddziaływanie tych receptorów, następnie określono krótki peptyd, który rozprzęgał te dimery. Podanie takiego peptydu zwierzętom doświadczalnym poddanym testom służącym do badania działania przeciwdepresyjnego prowadziło do takich samych efektów jak podania imipraminy, co potwierdza prodepresyjną rolę heterodimerów receptorów dopaminowych D1-D2 (Pei i wsp., 2010). Inna interesująca para receptorów, których zdolność do heterodimeryzacji może mieć znaczenie w działaniu leków przeciwdepresyjnych to receptory somatostatynowe Sst5 i dopaminowe D2.Wiele wcześniejszych badań wskazywało na istotną rolę wzajemnej regulacji systemu dopaminergicznego i somatostatynowego w mechanizmie działania leków przeciwdepresyjnych, m.in. wielokrotnie podawana dezipramina nasila stymulowane somatostatyną uwalnianie dopaminy w jądrze półleżącym przegrody i prążkowiu szczurów (Pallis i wsp., 2001). Nasze własne badania pozwoliły wykazać, że leki przeciwdepresyjne zwiększają liczbę heterodimerów D2-Sst5 zarówno w modelach in vitro (Szafran i wsp., 2012) jak i w mózgach zwierząt doświadczalnych, którym wielokrotnie podawano dezipraminę lub escitalopram. Ostatnio postuluje się rolę heterodimerów receptorów serotoninowych 5-HT1A i 5-HT7, które współwystępują w wielu regionach mózgu. Wykazano większą liczbę heterodimerów 5-HT1A-5- HT7 na serotoninergicznych neuronach presynaptycznych niż w regionach postsynaptycznych oraz odmienną wrażliwość autoreceptorów 5-HT1A na funkcjonalną desensytyzację. Wykazano, że wzajemny stosunek liczby heterodimerów 5-HT1A-5-HT7 w części pre- i post-synaptycznej może mieć znaczenie w odpowiedzi na terapię przeciwdepresyjną (Renner i wsp., 2012). Wykazano także, iż receptory dla wazopresyny V1b tworzą heterodimery z receptorami dla hormonu uwalniającego kortykotropinę, CRHR1 (Young i wsp. 2007). Receptory te współwystępują w przysadce mózgowej i odpowiadają za synergizm działania wazopresyny i CRH. Hormony te są z kolei są kluczowymi regulatorami osi podwzgórze-przysadka-nadnercza, której dysfunkcja jest ściśle wiązania z wstępowaniem schorzeń depresyjnych. Dlatego też wydaje się, że fizyczna interakcja receptorów V1b i CRHR1 może mieć istotne znaczenie w etiopatogenezie schorzeń neuropsychiatrycznych związanych ze stresem, w tym schorzeń afektywnych

36 Inna ciekawa koncepcja dotyczy heterodimerów receptorów dla galaniny i serotoninowych 5- HT1A. Galanina jest neuropeptydem współwystępującym z serotoniną i moduluje uwalnianie tej aminy biogennej oraz jej metabolizm, a także obniża powinowactwo postynaptycznych receptorów 5-HT1A do agonistów, co wiąże się z wpływem tego neuropeptydu na rozwój depresji. Opisane antagonistyczne interakcje receptorów dla galaniny i 5-HT1A wskazują na możliwość tworzenia przez nie heterodimerów, które mogą stanowić ważny cel działania nowych terapii przeciwdepresyjnych (Kuteeva i wsp.., 2008). Do badania zjawiska heterodimeryzacji receptorów stosuje się najczęściej metody biofizyczne oparte na zjawisku fluorescencyjnego przeniesienia energii (Fluorescence Resonance Energy Transfer, FRET) znakomite i bardzo czułe, ale dogodne do stosowania raczej w badaniach in vitro, kiedy wyznakowane fluorescencyjnie receptory można wyprodukować w liniach komórkowych. Badania biochemiczne, w których stosuje się przeciwciała rozpoznające specyficznie badane receptory, opierają się na metodach ko-immunoprecypitacji. Mogą być stosowane w badaniach tkanek pochodzących od zwierząt doświadczalnych albo pozyskanych w badaniach post mortem, ale często generują artefakty wynikające z preparatyki. Ostatnio opracowano inną technikę pomiaru interakcji receptorów w tkance, tzw. test ligacji w bliskości (Proximity Ligation Assay, PLA). Jest to nowatorska technika immunohistochemiczna opierająca się na ligacji oligonukleotydów przyłączonych do drugorzędowych przeciwciał znajdujących się w wystarczająco bliskiej odległości od siebie (czyli wtedy, gdy rozpoznają one receptory znajdujące się tak blisko siebie, że tworzą heterodimery), a następnie amplifikacji i detekcji sygnału w postaci pojedynczych świecących fluorescencyjnie punktów, z których każdy reprezentuje kompleks oddziaływujących ze sobą molekuł. Szczególnie ta ostatnia technika może się walnie przyczynić do określenia roli heterodimerów różnych receptorów istotnych w neurotransmisji w mechanizmie działania leków stosowanych w terapii schorzeń afektywnych. Piśmiennictwo Ferré S, O'Connor WT, Snaprud P, Ungerstedt U, Fuxe K: Antagonistic interaction between adenosine A2A receptors and dopamine D2 receptors in the ventral striopallidal system. Implications for the treatment of schizophrenia. Neuroscience, 1994, 63, Kuteeva E, Hökfelt T, Wardi T, Ogren SO: Galanin, galanin receptor subtypes and depression-like behaviour. Cell Mol Life Sci, 2008, 65,

37 Pallis E, Vasilaki A, Fehlmann D, Kastellakis A, Hoyer D, Spyraki C, Thermos K: Antidepressants influence somatostatin levels and receptor pharmacology in brain. Neuropsychopharmacology, 2009, 34, Pei L, Li S, Wang M, Diwan M, Anisman H, Fletcher PJ, Nobrega JN, Liu F: Uncoupling the dopamine D1 D2 receptor complex exerts antidepressant-like effects. Nat Med, 2010, 16, Renner U, Zeug A, Woehler A, Niebert M, Dityatev A, Dityateva G, Gorinski N et al.: Heterodimerization of serotonin receptors 5-HT1A and 5-HT7 differentially regulates receptor signalling and trafficking. J Cell Sci, 2012, 125, Simola N, Morelli M, Pinna A: Adenosine A2A receptor antagonists and Parkinson's disease: state of the art and future directions. Curr Pharm Des. 2008, 14, Szafran K, Łukasiewicz S, Faron-Górecka A, Kolasa M, Kuśmider M, Solich J, Dziedzicka- Wasylewska M: Antidepressant drugs promote the heterodimerization of the dopamine D2 and somatostatin Sst5 receptors fluorescence in vitro studies. Pharmacol Rep, 2012, 64,

38 DEPRESJA I LEKI PRZECIWDEPRESYJNE XXXI ZIMOWA SZKOŁA INSTYTUTU FARMAKOLOGII PAN KRAKÓW 2014 KETAMINA I INNE NOWE PERSPEKTYWY FARMAKOTERAPII DEPRESJI Janusz Rybakowski Klinika Psychiatrii Dorosłych, Uniwersytet Medyczny im K. Marcinkowskiego, Poznań Farmakoterapia depresji rozpoczęła się w latach 1950-tych wprowadzeniem do lecznictwa psychiatrycznego inhibitorów monoaminooksydazy (MAO) oraz trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. W połowie lat 1960-tych powstały monoaminergiczne koncepcje patogenezy depresji: teoria katecholaminergiczna i teoria serotonergiczna. Przez ponad półwiecze mechanizm działania leków przeciwdepresyjnych interpretowano w kontekście ich wpływu na powyższe układy neuroprzekaźnikowe. Dotyczy to zarówno trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, leków z grupy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors SSRI), które zdominowały w ostatnich latach farmakoterapię depresji, jak też innych leków o specyficznym działaniu na układ serotoninergiczny i/lub katecholaminergiczny. Jedynym oryginalnym lekiem przeciwdepresyjnym wprowadzonym w pierwszej dekadzie 21 wieku była agomelatyna, lek działający agonistycznie na receptory melatonergiczne M1 i M2 oraz antagonistycznie na receptory serotonergiczne 5-HT2C, w mechanizmie działania której istotną rolę może odgrywać regulujący wpływ na rytmy okołodobowe. W ostatnich latach na rynku psychiatrycznym znalazły się dwa leki o specyficznym działaniu na układ serotonergiczny: w roku 2011, w USA, wilazodon (Viibryd), inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny i częściowy agonista receptorów serotoninergicznych 5-HT1A oraz w roku 2013, w Europie, wortioksetyna (Brintellix), inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny, agonista receptorów serotoninergicznych 5-HT1A oraz antagonista receptorów 5-HT3A i 5-HT7. U większości pacjentów pełny efekt działania leków przeciwdepresyjnych pojawia się dopiero po kilku tygodniach stosowania. Wiąże się to ze zjawiskiem adaptacji receptorów

39 monoaminergicznych, adaptacji do zmian w zakresie odbioru bodźców (pozytywnych i negatywnych) lub zmianami w ekspresji genów. W ostatniej dekadzie zgromadzono szereg dowodów na rolę układu glutaminergicznego w patogenezie depresji i w mechanizmie działania przeciwdepresyjnego. Najważniejszym wydarzeniem było wykazanie szybkiego działania przeciwdepresyjnego ketaminy, niekompetytywnego antagonisty receptorów glutaminergicznych NMDA stosowanej we wlewie dożylnym, zarówno w depresji lekoopornej, jako dodatek do leków normotymicznych w depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej (ChAD), jak również powodowanie przez ketaminę istotną redukcję zachowań samobójczych. Własne doświadczenia w tym zakresie dotyczą 42 pacjentów (32 kobiet, 10 mężczyzn) w wieku lat z depresją w przebiegu ChAD otrzymujących 1 lek normotymiczny pierwszej lub/i drugiej generacji. Po odstawieniu leków przeciwdepresyjnych ( 7 dni), wykonywano wlew ketaminy (0.5 mg/kg masy ciała). Ocenę depresji w 17-punktowej Skali Depresji Hamiltona przeprowadzano przed oraz po 1, 3, 7 i 14 dniach po podaniu ketaminy. Kryterium poprawy klinicznej stanowiło zmniejszenie się o 50% punktacji w skali Hamiltona po 7 dniach. W podgrupie 20 pacjentów, przed podaniem ketaminy wykonano badania stężenia homocysteiny, witaminy B12, kwasu foliowego, neurotrofin oraz białek reakcji zapalnej. W całej grupie nasilenie depresji w skali Hamiltona istotnie zmniejszyło się po 24 godzinach od podania ketaminy z 22,6+5,1 do 15,6+7,4 punktów. Po 7 dniach wynosiło 13±7 i po 14 dniach 11,8±7,8 punktów. Osoby z poprawą kliniczną (n=22) miały istotnie częstsze występowanie uzależnienia od alkoholu oraz alkoholizmu w rodzinie. Badania biochemiczne w podgrupie 20 pacjentów wykazały u osób z poprawą kliniczną (n=10) wyższe stężenia witaminy B12 oraz receptora 1 czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego w surowicy przed podaniem ketaminy. Wlew ketaminy był dobrze tolerowany. Ponad 40 lat temu powstała cholinergiczna-adrenergiczna koncepcja zaburzeń afektywnych wskazująca na możliwość związku działania przeciwdepresyjnego z efektem antycholinergicznym. Ostatnim potwierdzeniem tej hipotezy jest wykazanie szybkiego efektu przeciwdepresyjnego skopolaminy, antagonisty receptora muskarynowego, jak również neurobiologicznego związku takiego działania z mechanizmem działania ketaminy. Do innych kierunków poszukiwań nowych metod farmakoterapii depresji związanych z neuroprzekaźnikami i neuromodulatorami należą badania nad skutecznością leków hamujących wychwyt

40 zwrotny dopaminy, noradrenaliny i serotoniny (tzw. triple antagonists), działających na receptor sigma, receptor wazopresynowy i receptor neurokininowy. W związku z neurtotrofową i immunologiczną hipotezą depresji prowadzi się też badania nad lekami wpływającymi na czynniki neurotrofowe oraz na status cytokin (głównie stosowane są inhibitory cyklooksygenazy (COX-2)

41 DEPRESJA I LEKI PRZECIWDEPRESYJNE XXXI ZIMOWA SZKOŁA INSTYTUTU FARMAKOLOGII PAN KRAKÓW 2014 METODY STYMULACJI ELEKTROMAGETYCZNEJ W LECZENIU DEPRESJI Tomasz Zyss Klinika Psychiatrii Dorosłych, Dzieci i Młodzieży, Pracownia EEG, Szpital Uniwersytecki, Kraków Truizmem jawi się twierdzenie, iż cechą charakterystyczną medycyny - podobnie do każdej innej nauki - jest postęp, tu: poszukiwanie nowych założeń etiopatologicznych, opracowywanie nowych metod diagnostycznych czy też wynajdywanie nowych metod terapeutycznych, itp. Zasada ta nie ominęła również psychiatrii. Od dekad konkurują tu badania nad nowymi, jeżeli nie skuteczniejszymi, to bardziej bezpiecznymi metodami leczenia takich ciężkich zaburzeń psychicznych, jak depresje czy psychozy. Niniejsza praca poświęcona będzie niefarmakologicznym, tj. fizykalnym metodom terapii - poza techniką światłolecznictwa. Najstarszą, tj. datującą się już od 1938 r. jest leczenie elektrowstrząsowe (EW; ECT - electroconvulsive treatment). Długi okres badań klinicznych i eksperymentalnych pozwolił uznać tą metodę za w dalekim stopniu bezpieczną, a zwłaszcza skuteczną metodę leczenia psychiatrycznego - stosowaną obecnie głównie i to jako metoda drugiego rzutu w zaburzeniach depresyjnych. Jej skuteczność (na poziomie 70-90%) jest nawet większa niż farmakoterapii (skuteczność na poziomie 60%). Terapia EW jest również w licznych badaniach metodą referencyjną, tj. to do niej porównywanie jest działanie innych techniki terapeutycznych (szczególnie tych niefarmakologicznych). W ostatnich trzech dekadach w terapii depresji podejmowane są próby wykorzystania pięciu dalszych metod leczenia fizykalnego: - przezczaszkowa stymulacja magnetyczna (TMS = transcranial magnetic stimulation) - stymulacja nerwu błędnego (VNS = vagus nerve stimulation) - terapia magnetowstrząsowa (MST/MCT = magnetic seizure therapy / magnetoconvulsive therapy) - głęboka stymulacja mózgu (DBS = deep brain stimulation) - przezczaszkowa stymulacja stałoprądowa (tdcs = transcranial direct current stimulation)

42 Autor dokonał porównania fizykalnych metod terapeutycznych, które wykorzystują drażnienie prądem elektrycznym lub polem magnetycznym w celu uzyskania zmian funkcjonalnomorfologicznych w obrębie komórek nerwowych mózgu - z następczym efektem przeciwdepresyjnym. Tabela 1. Wybrane właściwości różnych metod neurostymulacyjnych. Stymulacja ośrodkowego układu nerwowego Stymulacja obwodowego układu nerwowego metoda drgawkowa metoda niedrgawkowa Stymulacja elektryczna EW (ECT): istotą metody jest wywołanie trwającej przynajmniej sekund czynności napadowej; niewywołanie jej wymaga powtórzenia zabiegu przy zwiększeniu parametrów stymulacji; zwyczajowo napad obejmuje całą sieć neuronalną mózgu. DBS: technika polega na aplikowaniu bodźców stymulacyjnych o parametrach niedrgawkowych; sukces terapeutyczny wiąże się z celowaną stymulacją metabolicznie zaburzonych u badanego pacjenta okolic mózgu; podobnie jak i w przypadku VNS - nie do końca zidentyfikowany problem mechanizmu rozniecania (kindling). tdcs: metoda stymulacji przy pomocy bardzo słabego prądu elektrycznego - o parametrach pozwalających wątpić w jakąkolwiek realną skuteczność techniki. VNS: stymulacja obwodowego układu nerwowego przy pomocy bodźców niedrgawkorodnych, które przenoszone są wstępująco do głębokich okolic mózgowia, które kontrolują nastrój i emocje; bezpośrednia (DBS) czy pośrednia (VNS) ogniskowa stymulacja głębokich struktur mózgu lepiej penetruje do bardziej odległych okolic niż ma to miejsce w przypadku stymulacji powierzchniowych, tj. kory mózgowej. Stymulacja magnetyczna MST/MCT: bardzo trudne wywołanie czynności napadowej; czynność napadowa ujawnia się lokalnie (napad ogniskowy); poprawy skuteczności można upatrywać wywoływaniu czynności napadowej blisko metabolicznie zaburzonej okolicy mózgu. stymulacja pojedynczymi impulsami sptms: metoda dalece bezpieczna w zakresie możliwości wywołania czynności napadowej. stymulacja serią impulsów rtms: wywołanie czynności napadowej możliwe - głównie dla wysokich częstotliwości stymulacji; w obu przypadkach stymulacja ma charakter zlokalizowany, tj. zwykle

43 prowadzony na ślepo ; poprawy skuteczności można upatrywać w zastosowaniu przedstymulacyjnej czynnościowej diagnostyki neuroobrazowej oraz dokładnego oznaczenia miejsca stymulacji przy pomocy technik neuronawigacyjnych. Porównywanymi kryteriami będą: - sposób działania - skuteczność przeciwdepresyjna - zalety i wady - efekt rozniecania (kindling) - problemy badawcze - problemy etyczne oraz koszty Wśród problemów badawczych poruszone zostaną: - zjawisko placebo, - warunki ślepej próby - badania długotrwałe Z licznych powodów nie wydaje się, aby którakolwiek z omawianych metod (może poza VNS i oczywiście EW) znalazła szerokie praktyczne zastosowanie. Są i będą one stosowane w niewielkich grupach pacjentów, a obserwacje będą miały charakter bardziej poznawczy niż terapeutyczny - pozwalając lepiej zrozumieć neurobiologiczne podstawy depresji i mechanizmy leczenia przeciwdepresyjnego. Piśmiennictwo Zyss T., Zięba A., Dudek D. (red.): Najnowsze techniki neuromodulacyjne w terapii zaburzeń depresyjnych. Biblioteka Psychiatrii Polskiej. Kraków, Zyss T. (red.): Przezczaszkowa stymulacja magnetyczna: w poszukiwaniu nowej metody leczenia depresji. Alfamedica. Bielsko Biała,

44 DEPRESJA I LEKI PRZECIWDEPRESYJNE XXXI ZIMOWA SZKOŁA INSTYTUTU FARMAKOLOGII PAN KRAKÓW 2014 CYNK I MAGNEZ W DEPRESJI Gabriel Nowak Zakład Neurobiologii, Instytut Farmakologii PAN, Kraków Cynk jest jednym z wielu pierwiastków śladowych, który odgrywa ważną rolę w licznych procesach zachodzących w organizmie. Odgrywa on istotną rolę w procesach starzenia się, chorobach neurodegeneracyjnych i zaburzeniach psychicznych. W badaniach klinicznych wykazano obniżone stężenie cynku we krwi u pacjentów depresyjnych w porównaniu do stężenia cynku u zdrowych ochotników. Badania, o których mowa dotyczyły choroby afektywnej jednobiegunowej oraz depresji poporodowej. Wykazano w wielu z nich ujemną korelację pomiędzy poziomem cynku a nasileniem depresji. Zdecydowanie większą redukcję stężenia cynku zaobserwowano u pacjentów lekoopornych. W badaniach populacyjnych wykazano ujemną korelację pomiędzy spożyciem cynku a objawami depresji. Eksperymentalnie wywołany deficyt cynku (dieta o niskiej zawartości cynku) powodował zachowania pro-depresyjne u zwierząt laboratoryjnych. W badaniach przedklinicznych aktywność przeciwdepresyjna cynku również została wykazana w testach skryningowych (test wymuszonego pływania, test zawieszenia za ogon) i modelach depresji (model usunięcia opuszek węchowych, model chronicznego stresu i chronicznego łagodnego stresu). Ponadto wykazano, że cynk nasila działanie leków przeciwdepresyjnych w w/w testach. Przeprowadzone badania kliniczne, chociaż jeszcze nieliczne również dostarczyły dowodów na osiąganie korzystnych efektów dzięki suplementacji cynkiem terapii przeciwdepresyjnej. Do najliczniej udokumentowanych mechanizmów zaangażowanych w przeciwdepresyjne działanie cynku należą: hamowanie funkcji receptora NMDA oraz nasilanie funkcji receptora AMPA i receptorów serotoninowych (5-HT1A). Natomiast mechanizmy patofizjologii depresji