Inhibitory kinazy mtor w leczeniu ostrej białaczki szpikowej

Transkrypt

1 PRACA POGLĄDOWA Review Article Acta Haematologica Polonica 2007, 38, Nr 2, str AGNIESZKA JANUS, PIOTR SMOLEWSKI Inhibitory kinazy mtor w leczeniu ostrej białaczki szpikowej mtor kinase inhibitors for the treatment of acute myeloid leukemia Klinika Hematologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi Kierownik Kliniki: Prof. dr hab. med. Tadeusz Robak STRESZCZENIE Transformacja białaczkowa uwarunkowana jest jednoczasowym zaistnieniem dwóch lub więcej zmian genetycznych. Występujące w ostrej białaczce szpikowej (OBS) zmiany genów kodujących kinazy tyrozynowe i białka szlaków sygnałowych z nimi związanych prowadzą do pobudzenia proliferacji. Kluczowym elementem regulacji wzrostu i proliferacji komórki jest kinaza mtor. Nadekspresję białek szlaku sygnałowego mtor opisano w większości nowotworów, w tym u 70% chorych z ostrą białaczką szpikową. Przeciwnowotworowe działanie inhibitorów mtor, do których naleŝą rapamycyna i jej analogi (RAD001, CCI-779, AP23573) potwierdzono w licznych badaniach przedklinicznych. Wyniki badań, jak równieŝ rezultaty pilotaŝowych prób klinicznych wskazują, Ŝe inhibitory kinazy mtor stosowane pojedynczo i w skojarzeniu z innymi lekami mogą być skuteczne w leczeniu chorych z OBS. SŁOWA KLUCZOWE: Ostra białaczka szpikowa Kinaza mtor Rapamycyna RAD001 CCI-779 AP23573 SUMMARY An array of genetic alterations is requiered for leukemic transformation. Mutations affecting genes for tyrosine kinases and their signaling pathways result in abnormal proliferation and lead to acute myeloid leukemia (AML). mtor kinase is a key regulator of growth and proliferation in the cell. Overexpression of mtor signaling pathway was described in more than 70% of AML cases. Antineoplastic activity of mtor kinase inhibitors (rapamycin, RAD001, CCI-779, AP23573) has been shown in numerous preclinical studies. The results of these studies, as well as the results of the initial clinial trials suggest that mtor kinase inhibitors, used alone and in combination with other drugs, might be effective in the treatment of AML. KEY WORDS: Acute myeloid leukemia mtor kinase Rapamycin RAD001 CCI-779 AP23573 WPROWADZENIE Ostra białaczka szpikowa (OBS) jest chorobą klonalną, w której dochodzi do nadmiernej proliferacji i kumulacji niedojrzałych morfologicznie i czynnościowo komórek blastycznych, wywodzących się z prekursorowej, stransformowanej nowotworowo

2 204 A. JANUS, P. SMOLEWSKI komórki hematopoetycznej. OBS stanowią 80% wszystkich białaczek u dorosłych. Roczna liczba zachorowań wynosi 2 3/ mieszkańców i rośnie wraz z wiekiem do 10/ /rok u osób powyŝej 60 roku Ŝycia (1). Pomimo ogromnego postępu w badaniach nad biologią choroby, identyfikacji nowych czynników rokowniczych oraz wprowadzenia nowych schematów leczenia, OBS pozostaje chorobą nieuleczalną. Intensywna chemioterapia i przeszczep szpiku metody leczenia zarezerwowane dla chorych <60 roku Ŝycia pozwalają wprawdzie na uzyskanie całkowitej remisji, ale u większości pacjentów dochodzi w końcu do nawrotu choroby i zgonu. U chorych starszych, >60 roku Ŝycia wyniki leczenia są znacznie gorsze. Rokowanie pogarsza obecność niekorzystnych aberracji chromosomalnych, częstsze występowanie białaczek wtórnych do zespołów mielodysplastycznych, lekooporność i toksyczność leczenia. Biorąc pod uwagę fakt braku moŝliwości całkowitego wyleczenia choroby mimo intensywnej chemioterapii, jak równieŝ wzrost zachorowalności wśród chorych starszych utrudniający stosowanie radykalnego leczenia, istnieje pilna potrzeba wprowadzenia do terapii nowych leków, charakteryzujących się większą skutecznością i mniejszą toksycznością. WSPÓŁCZESNE POGLĄDY NA PATOGENEZĘ OSTRYCH BIAŁACZEK U podłoŝa transformacji komórki macierzystej szpiku i komórek progenitorowych leŝą zmiany genetyczne. Dzięki nim komórka nabywa zdolności do proliferacji niezaleŝnej od działania tkankowych i ogólnoustrojowych mechanizmów regulujących. Niestabilność genomu prowadzi do powstawania i selekcji klonów komórek niezróŝnicowanych, cechujących się nieograniczonym potencjałem replikacyjnym i zdolnością unikania apoptozy. Z badań eksperymentalnych wiadomo, Ŝe do powstania transformacji białaczkowej potrzebne jest jednoczasowe zaistnienie dwóch lub więcej zmian genetycznych. Występujące często w OBS zmiany genów kodujących kinazy tyrozynowe i białka szlaków sygnałowych z nimi związanych prowadzą do pobudzenia proliferacji. Zmiany genów kodujących czynniki transkrypcyjne powodują natomiast zahamowanie procesów róŝnicowania i dojrzewania. Izolowana mutacja w obrębie kinaz tyrozynowych moŝe więc powodować rozwój zespołu mieloproliferacyjnego, a mutacje genów kodujących czynniki transkrypcyjne są przyczyną mielodysplazji. Dopiero równoczesne pobudzenie proliferacji i zahamowanie dojrzewania prowadzi do rozwoju ostrej białaczki (2). Obecność mutacji w obrębie receptorów dla kinaz tyrozynowych stwierdza się u 50 60% chorych na OBS (3). Nieprawidłowa aktywność tych białek powoduje zmianę aktywności składowych głównych szlaków sygnałowych decydujących o Ŝyciu i śmierci komórki, m.in. MAPK (mitogen activated protein kinase), mtor (mammalian target of rapamycin), STAT (signal transducer and activator of transcription) i NFkappa B (nuclear factor-b).

3 Inhibitory kinazy mtor w leczeniu OBS 205 KINAZA mtor W ostatnich latach szczególną uwagę zwrócono na aktywność i funkcję, jaką pełni kinaza mtor w komórkach OBS. mtor jest głównym ośrodkiem sprawującym kontrolę nad wzrostem komórki. W warunkach prawidłowych, pod wpływem substancji odŝywczych lub czynników wzrostowych dochodzi do aktywacji mtor i uruchomienia procesów syntezy związków makrocząsteczkowych. Analogicznie, stres lub brak substancji odŝywczych hamują aktywność szlaku mtor i wzrost komórki (4). Jako pierwsza w obrębie szlaku mtor zostaje zaktywowana kinaza PI3K (phosphoinositide-3 kinase, kinoza 3-fosfatydyloinozytolu). Inhibitorem tej reakcji jest białko PTEN. PI3K aktywuje następnie kinazę Akt, a Akt kinazę mtor. mtor w komórce tworzy dwa wielkocząsteczkowe kompleksy: TORC1 (mtor+raptor+gβl) oraz TORC2 (mtor+rictor+msin+gβl). TORC1 podejmuje decyzje o podziale komórki, TORC2 odpowiada za organizację cytoszkieletu. Białkami efektorowymi dla TORC1 są p70s6k1 i 4E-BP1. Aktywacja tych dwóch białek uruchamia procesy translacji białek niezbędnych do progresji cyklu komórkowego (4). Szlak sygnałowy mtor jest poddany stałej aktywacji u ponad 70% chorych na OBS (5). Nie opisano dotychczas mutacji, nadekspresji ani translokacji w obrębie genu kodującego mtor (chr1p36.2). Wydaje się więc, Ŝe nadmierna aktywacja mtor zaleŝy od aktywacji poszczególnych białek wchodzących w skład tego szlaku sygnałowego. INHIBITORY KINAZY mtor Nadekspresja szlaku kinazy mtor w komórkach białaczkowych daje podstawę do dalszych badań nad zastosowaniem inhibitorów kinazy mtor w OBS. Pierwszym poznanym inhibitorem mtor była rapamycyna (RAPA). RAPA (sirolimus; Rapamune, Wyeth-Ayerst Laboratories, Collegeville) jest antybiotykiem makrolidowym, produktem syntezy promieniowców Streptomyces hygroscopicus. Naturalnie chroni ona ten szczep bakterii przed wzrostem konkurencyjnych organizmów. Po raz pierwszy lek został wyizolowany w 1970 roku, z gleby Wysp Wielkanocnych, nazywanych przez rodzimych mieszkańców RAPA Nui. JuŜ wtedy zwrócono uwagę na silne właściwości przeciwgrzybicze RAPA i uznano ją za skuteczny lek, stosowany zwłaszcza w zakaŝeniach Candida albicans (4). Zdolność do hamowania proliferacji limfocytów T, B oraz hamowania produkcji immunoglobulin zaleŝnej od cytokin wykorzystano po raz pierwszy w transplantologii (6). Korzystny profil toksyczności i synergistyczne działanie z innymi lekami immunosupresyjnymi spowodowały, Ŝe w 1999 roku FDA (Food and Drug Administration) zarejestrowała RAPA jako lek immunosupresyjny dla chorych po przeszczepie nerki. Dziś wiadomo, Ŝe efekt antyproliferacyjny sirolimusu dotyczy wszystkich komórek szybko dzielących się, w tym a moŝe przede wszystkim komórek nowotworowych, wywodzących się równieŝ spoza tkanki limfatycznej. Zahamowanie aktywności mtor blokuje transmisję sygna-

4 206 A. JANUS, P. SMOLEWSKI Glukoza, aminokwasy Glukoza, aminokwasy Insulina, Insulina, czynniki wzrostu/mitogeny czynniki wzrostu/mitogeny IGFR PTEN PI3K PI3K AKT AKT msin Aktyna, regulacja cytoszkieletu mtor Rictor GβL Rapamycyna RAD001 AP23573 CCI-779 mtor Raptor GβL ASK1 JNK/ c-jun Apoptoza P p70s6k1 Biogeneza rybosomów, wielkość komórki, autofagia P 4E-BP1 eif4e Translacja Cap-zaleŜna (np. cyclina D1, MYC, HIF1) Ryc. 1. Szlak sygnałowy kinazy mtor. IGFR-insulin growth factor receptor (receptor dla insulinowego czynnika wzrostu), PTEN-phosphatase and tensin homolog deleted on chromosom 10, PI3K-phosphoinositide-3 kinase (kinaza 3- fosfatydyloinozytolu), Akt-protein kinase B (kinaza białkowa B), mtor-mammalian target of rapamycin (białko docelowe dla rapamycyny), raptor-regulator associated protein, GβL-G proteinβ subunit-like protein,rictor-rapamycin insensitive companion of mtor,msin-mammalian stress-activated protein kinase interacting protein 1, ASK1-apoptosis signal regulating kinase-1,jnk-c-jun N-terminal kinase, p70s6k1-p70s6 kinase protein (kinaza białkowa S6K1), 4E-BP1-4E-binding protein-1 (białko wiąŝące czynnik inicjujący translację),eif4e-eucaryotic translation initiation factor 4E (czynnik 4E inicjujące translację u Eucaryota) łu do połoŝonych poniŝej w kaskadzie enzymatycznej białek 4EBP-1 (4E-binding protein-1, białko wiąŝące czynnik inicjujący translację) i S6K1 (p70s6 kinase protein, kinaza białkowa p70s6), a w dalszej konsekwencji uniemoŝliwia translację białek cykliny D1, białka p27, białka Rb (retinoblastoma), onkogenu c-myc czy kinazy STAT 3 (Signal Transducers and Activator of Transcription) kluczowych dla progresji cyklu komórkowego z fazy G1 do fazy S. Zahamowanie cyklu komórkowego w fazie G1 odpowiada za efekt antyproliferacyjny RAPA (7, 8). Dodatkowym efektem RAPA jest działanie antyangiogenne. Wykazano, Ŝe RAPA w stęŝeniu 10 nm

5 Inhibitory kinazy mtor w leczeniu OBS 207 zatrzymuje spontaniczną, jak i indukowaną naczyniowo-śródbłonkowym czynnikiem wzrostu, VEGF (vascular endothelial growth factor,) proliferację komórek śródbłonka (9). Hamuje teŝ produkcję czynnika indukowanego hipoksją, HIF-1 (hypoxia-inducible factor), który stanowi odpowiedź komórek nowotworowych na niedotlenienie. Produkcja HIF-1 jest mechanizmem obronnym, który poprzez indukcję wytwarzania wielu cytokin, m.in. VEGF, umoŝliwia przetrwanie komórki w warunkach hipoksji (8, 9). Problemy z otrzymaniem stabilnej formy związku rozpuszczalnej w wodzie doprowadziły w ostatnich latach do syntezy trzech pochodnych RAPA: everolimusu, temsirolimusu oraz związku o nazwie AP Everolimus (RAD001; 40-O-2-hydroksyetylorapamycyna, Novartris) jest estrową pochodną RAPA, dostępną jedynie w formie doustnej. Temsirolimus (cell cycle inhibitor-779, CCI-779, Wyeth Pharmaceuticals) jest pochodną RAPA rozpuszczalną w wodzie, dostępną w formie do podawania doŝylnego. AP23573 (Ariad Pharmaceuticals Inc.) jest analogiem RAPA dostępnym w formie doustnej i doŝylnej. Poza właściwościami farmakokinetycznymi powyŝsze analogi RAPA nie róŝnią się zasadniczo ani mechanizmem, ani siłą działania antyproliferacyjnego (10, 11, 12). BADANIA PRZEDKLINICZNE Wpływ RAPA na komórki OBS in vitro badali Recher i wsp. (13). Największą wraŝliwość na działanie małych dawek inhibitora wykazali dla linii KG1, będącej odpowiednikiem ostrej białaczki mieloblastycznej. RAPA stosowna w stęŝeniu 10nM powodowała 80% zahamowanie wzrostu komórek białaczkowych, a dalsza analiza wykazała, Ŝe efekt ten był zaleŝny od zatrzymania cyklu komórkowego w fazie G 1. Całkowitą oporność na działanie RAPA obserwowano w liniach UT-7GM (ostra białaczka mielomonocytowa) i UT-7EPO (erytroleukemia). Linię HL-60 cechowała umiarkowana wraŝliwość na działanie RAPA. NiezaleŜnie od wzrastającej dawki, autorzy obserwowali 50% zahamowanie wzrostu komórek (13). Kolejny etap badań prowadzono na modelu doświadczalnym ex vivo. We wszystkich komórkach wyizolowanych ze szpiku kostnego 23 chorych z OBS stwierdzano ekspresję białek 4E-BP1 oraz S6K1. U 8 chorych wykazano dodatkowo wysokie stęŝenia kinazy PI3K w porównaniu ze zdrową kontrolą. Komórki poddano następnie działaniu wzrastających stęŝeń RAPA i wykazano wybitną wraŝliwość na działanie inhibitora w 65% badanych próbek. Przekonujące wyniki badań ex vivo dały autorom podstawę do przeprowadzenia pilotaŝowej próby klinicznej z zastosowaniem RAPA u 9 chorych z oporną/nawrotową postacią OBS (13). U 4 chorych uzyskano PR definiowany jako większa niŝ 50% redukcja blastów we krwi obwodowej lub w szpiku kostnym. Średni czas trwania odpowiedzi wynosił 38 dni. U 2 chorych obserwowano normalizację liczby neutrofili we krwi obwodowej i uniezaleŝnienie od przetoczeń KKCz i KKP. Wpływ RAPA na przeŝycie blastów białaczkowych obserwowali równieŝ Xu i wsp. (14), uzaleŝniając toksyczność leku od czasu hodowli. 2-dniowa inkubacja z RAPA nie wpływała znacząco na przeŝycie blastów białaczkowych w przeciwieństwie do hodowli 7-dniowych, gdzie obserwowano wyraźny wzrost toksyczności

6 208 A. JANUS, P. SMOLEWSKI RAPA. Prawdopodobną przyczyną tego zjawiska jest, związany z zahamowaniem mtor, zmniejszony wychwyt substancji odŝywczych, zmniejszenie syntezy białek, a w efekcie,,śmierć głodowa komórki. W literaturze istnieją równieŝ doniesienia o próbach łączenia działania inhibitorów szlaku mtor z innymi cytostatykami w liniach komórkowych pochodzących OBS. Plo i wsp. (15) donosili o zwiększeniu efektu proapoptotycznego na komórki U937 (ostra białaczka monocytowa) w wyniku skojarzonego działania LY (specyficzny inhibitor kinazy PI3K) o stęŝeniu 25µM i daunorubicyny. Zwiększenie wraŝliwości na chemioterapię pod wpływem RAPA opisywali równieŝ Shi i wsp. (16) w doświadczeniu na komórkach HL-60. Efekt apoptotyczny cisplatyny na komórki białaczkowe obserwowano przy stęŝeniach leku 5-10µM. Dodanie do hodowli RAPA w stęŝeniu 1nM, pozwalało na zmniejszenie dawki cisplatyny do 2.5µM dla uzyskania porównywalnego działania proapoptotycznego. Obserwacje O Gormana i wsp. (17) pozwalają z kolei wnioskować o kluczowej roli szlaku PI3K/Akt w rozwoju lekooporności. Autorzy obserwowali wzrost wraŝliwości na klasyczne cytostatyki po zastosowaniu LY Modelem doświadczalnym uŝytym do badań in vitro była linia komórkowa HL-60 pozyskana od chorego z OBS oporną na leczenie. Oznaczenie ekspresji białek szlaku mtor w komórkach białaczkowych wykazało nadekspresję Akt. LY w dawce 30µM skutecznie hamował kinazę PI3K, zmniejszając ekspresję Akt i powodując 2 5-krotny wzrost wraŝliwości na mitoksantron, etopozyd i doksorubicynę (17). Wzrost cytotoksyczności po łącznym zastosowaniu RAPA i klasycznego cytostatyku (etopozydu) na komórki białaczkowe izolowane od chorych z OBS opisywali równieŝ Xu i wsp. (14). Podobnie jak w doświadczeniach innych autorów (13), RAPA stosowana pojedynczo nie wywierała większego wpływu na przeŝycie blastów OBS. Dopiero 24-godzinna inkubacja komórek blastycznych z połączeniem obu leków powodowała wzmocnienie efektu proapoptotycznego i wzrost komórek Ann+ do powyŝej 40% w porównaniu z apoptozą rzędu 20% wywoływaną przez sam tylko etopozyd. Mechanizm, w którym inhibitory kinazy mtor przyczyniają się do wzrostu toksyczności klasycznej chemioterapii nie został jeszcze dokładnie poznany. Beuvink i wsp. (18). w doświadczeniu na liniach komórkowych niedrobnokomórkowego raka płuca wykazali, Ŝe RAD001 hamował ekspresję białka p21 i na tej drodze zwiększał wraŝliwość na leczenie cisplatyną. Mechanizm działania cisplatyny polega na tworzeniu wiązań krzyŝowych w obrębie jednej nici DNA, co powoduje pękanie łańcucha, lub w obrębie dwóch róŝnych nici, co uniemoŝliwia rozdzielenie się od siebie nici i replikację DNA (18). Uszkodzenie DNA powoduje aktywację białka p53, odpowiedzialnego za funkcje naprawcze w komórce. Małe dawki cisplatyny aktywują p53 i p53 zaleŝne zwiększenie aktywności białka p21, które z kolei wiąŝąc się z cykliną D1 prowadzi do zahamowania cyklu komórkowego w fazie G 1. Natomiast duŝe dawki cisplatyny hamują ekspresję białka p21 i kierują komórkę na drogę śmierci, ale ich stosowanie wiąŝą się ze znaczną toksycznością. Dodanie do cisplatyny RAD001 powoduje zahamowanie kinazy mtor, a w konsekwencji hamuje translację białek cyklu komór-

7 Inhibitory kinazy mtor w leczeniu OBS 209 kowego, w tym równieŝ p21, nie hamując proliferacji i cytotoksycznego działania cisplatyny (18). BADANIA KLINICZNE Jak dotąd, istnieją jedynie pojedyncze doniesienia, potwierdzające skuteczność RAPA w pilotaŝowych próbach klinicznych u chorych z rozpoznaniem OBS. Recher i wsp. stosowali RAPA u 9 chorych z oporną/nawrotową postacią OBS (13). U 4 chorych uzyskano PR (partial remission; częściowa remisja) definiowany jako większa niŝ 50% redukcja blastów we krwi obwodowej lub w szpiku kostnym. Średni czas trwania odpowiedzi wynosił 38 dni. U 2 chorych obserwowano normalizację liczby neutrofili we krwi obwodowej i uniezaleŝnienie od przetoczeń KKCz (koncentrat krwinek czerwonych) i KKP (koncentrat krwinek płytkowych). Pierwszą fazę badań klinicznych u chorych z nawrotowymi lub opornymi na leczenie chorobami nowotworowymi układu krwiotwórczego ukończył niedawno RAD001 (19). Do badania włączono 27 chorych, w tym: 9 chorych z OBS, 5 z MDS, 6 z CLL, 4 z MCL, 1 z MF,1-NK/T-cell leukemia, 1 z białaczką prolimfocytową. Pacjenci otrzymywali RAD001 w dwóch dawkach: 5 lub 10 mg/d; w większości przypadków lek był dobrze tolerowany. Objawy toksyczności 3 i 4 stopnia ograniczały się do hiperglikemii, anoreksji, biegunki, hipofosfatemii i osłabienia. U 1 pacjenta w trakcie terapii rozwinęły się objawy leukocytoklastycznego zapalenia naczyń, wymagającego przeszczepu skóry. Odpowiedź na leczenie pod postacią zwiększenia ilości płytek krwi obserwowowano u 2 chorych z MDS typ RAEB (refractory anemia with excess of blasts). Jeden chory uzyskał mniejszą odpowiedź, trwającą 25 dni, drugi chory odpowiedź większą trwającą >3 miesiące. Dawkę 10 mg/d uznano za dobrze tolerowaną i zalecaną w II fazie badań klinicznych (19) Trwa równieŝ II faza badań klinicznych oceniających toksyczność i skuteczność CCI-779 w leczeniu białaczek w zaawansowanym stadium choroby. Według doniesień Yee i wsp. do badania włączono 7 chorych, w tym 5 chorych z OBS i 1 z OBL. U Ŝadnego chorego nie udało się uzyskać całkowitej remisji. U 1 chorego z OBL, po 4 dniach od przyjęcia 1 dawki leku obserwowano przejściową, 91% redukcję blastów we krwi obwodowej. Jednocześnie obserwowano dobrą tolerancję leku. Objawy toksyczności 3 stopnia wystąpiły pod postacią astenii, hiperglikemii, hipokaliemii, hipofosfatemii i zapalenia błon śluzowych (20). W II fazie badań klinicznych u chorych z nawrotowymi lub opornymi na leczenie chorobami nowotworowymi krwi znajduje się takŝe AP Lek w dawce 12.5 mg/d podawany jest doŝylnie przez 5 kolejnych dni, co 2 tyg. Do chwili obecnej, do badania włączono 51 chorych, w tym 26 chorych z OBS i 2 z OBL. Poprawę hematologiczną obserwowano u 2 pacjentów z OBS, a u 6 udało się uzyskać stabilizację choroby (21).

8 210 A. JANUS, P. SMOLEWSKI PODSUMOWANIE Przedstawione wyniki badań, jak równieŝ rezultaty pilotaŝowych prób klinicznych wskazują, Ŝe inhibitory kinazy mtor stosowane pojedynczo i w skojarzeniach mogą być skuteczne w leczeniu chorych z OBS. Obserwowany w badaniach in vitro i ex vivo wzrost wraŝliwości na cytostatyki pod wpływem niskich stęŝeń inhibitorów mtor, bez dalszego zwiększania toksyczności leczenia, pozwalałby na skojarzenie z klasyczną chemioterapią, co mogłoby w przyszłości przyczynić się do intensyfikacji leczenia, a w efekcie wydłuŝenia Ŝycia chorych. Praca powstała dzięki wsparciu grantu KBN Nr oraz konta działalności statutowej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi Nr PIŚMIENNICTWO 1. Wierzbowska A,Wrzesień-Kuś A,Wawrzyniak E. Ostre białaczki. Hematologia dla studentów i lekarzy. Red. Robak T. Uniwersytet Medyczny w Łodzi. Łódź 2007; Licht JD, Sternberg DW. The molecular pathology of acute myeloid leukemia. Hematology 2005: Stirewalt DL,Kopecky KJ,Meshinchi S i wsp. FLT3, RAS, and TP53 mutations in elderly patients with acute myeloid leukemia. Blood. 200; 97: Bjornsti MA, Houghton PJ. The TOR pathway: a target for cancer therapy. Nat Rev Cancer. 2004; 4: Xu Q, Simpson SE, Scialla TJ i wsp. Survival of acute myeloid leukemia cells requires PI3 kinase activation. Blood. 2003; 102: Sehgal SN. Rapamune (RAPA, rapamycin, sirolimus): mechanism of action immunosuppressive effect results from blockade of signal transduction and inhibition of cell cycle progression. Clin Biochem. 2006; 39: Georgakis GV, Younes A. From Rapa Nui to rapamycin: targeting PI3K/Akt/mTOR for cancer therapy. Expert Rev Anticancer Ther. 2006; 6: Blagosklonny MV, Darzynkiewicz Z. Four birds with one stone: RAPA as potential anticancer therapy. Cancer Biol Ther. 2002; 1: Guba M, von Breitenbuch P, Steinbauer M i wsp. Rapamycin inhibits primary and metastatic tumor growth by antiangiogenesis: involvement of vascular endothelial growth factor. Nat Med. 2002; 8: Dutcher JP.Mammalian target of rapamycin inhibition. Clin Cancer Res. 2004; 15: 6382S-7S. 11. Mita MM, Mita A, Rowinsky EK. The molecular target of rapamycin (mtor) as a therapeutic target against cancer. Cancer Biol Ther. 2003; 2: S Smolewski P. Recent developments in targeting the mammalian target of rapamycin (mtor) kinase pathway. Anticancer Drugs. 2006; 17: Recher C, Beyne-Rauzy O, Demur C i wsp. Antileukemic activity of rapamycin in acute myeloid leukemia. Blood. 2005; 105: Xu Q, Thompson JE, Carroll M. mtor regulates cell survival after etoposide treatment in primary AML cells. Blood. 2005; 106: Plo I, Bettaieb A, Payrastre B, Mansat-De Mas V i wsp. The phosphoinositide 3-kinase/Akt pathway is activated by daunorubicin in human acute myeloid leukemia cell lines.febs Lett. 1999; 452:

9 Inhibitory kinazy mtor w leczeniu OBS Shi Y, Frankel A, Radvanyi LG i wsp. Rapamycin enhances apoptosis and increases sensitivity to cisplatin in vitro. Cancer Res. 1995; 55: O'Gorman DM,McKenna SL,McGahon AJ i wsp. Sensitisation of HL60 human leukaemic cells to cytotoxic drug-induced apoptosis by inhibition of PI3-kinase survival signals. Leukemia. 2000; 14: Beuvink I, Boulay A, Fumagalli S i wsp. The mtor inhibitor RAD001 sensitizes tumor cells to DNA-damaged induced apoptosis through inhibition of p21 translation. Cell. 2005; 120: Yee KW, Zeng Z, Konopleva M, Verstovsek S i wsp. Phase I/II study of the mammalian target of rapamycin inhibitor everolimus (RAD001) in patients with relapsed or refractory hematologic malignancies. Clin Cancer Res. 2006; 12: Yee KWL, Manero GG, Thomas D. A Phase II Study of Temsirolimus (CCI-779) in Patients with Advanced Leukemias.Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2004; 104: Abstract Rizzieri DA,Feldman E, Moore JO i wsp. A Phase 2 Clinical Trial of AP23573, an mtor Inhibitor, in Patients with Relapsed or Refractory Hematologic Malignancies. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2005;106: Abstract Praca wpłynęła do Redakcji r. i została zakwalifikowana do druku r. Adres do korespondencji: Agnieszka Janus Klinika Hematologii UM w Łodzi ul.pabianicka Łódź