Patomorfologia. Wykład. prof hab. n. med. Andrzej Marszałek

Transkrypt

1 Patomorfologia Wykład prof hab. n. med. Andrzej Marszałek

2 Patomorfologia wykład patologia nienowotworowych chorób: mięśni kości

3 choroby mięśni

4 mięśnie typu I (czerwone) włókna kurczące się wolno (dużo mitochondriów bardzo dużo mioglobiny); więcej enzymów cyklu Krebsa (aerobic oxidation) niż we włóknach szybkich ; praktycznie niewidoczne w rekacji na ATPazę alkaliczną typu II (białe) włókna szybkie ; szybsze i silnijesze skurcze; glikoliza szlakiem Embden-Meyerhof (beztlenowa); hormony androgenowe powodują ich przerost, długotrwały spoczynek powoduje ich selektywny zanik u ludzi wszystkie mięśnie mieszane ; proporcje uwarunkowane genetycznie

5

6

7 dystrofie mięśniowe postępujące osłabienie mięśni szkieletowych zmiany pierwotne w mięśniach lub wtórne do unerwienia pierwotne zmiany degeneracyjne wrodzone/rodzinne; stale postępujące morfologia: zmiany degeneracyjne włókien mięśniowych aktywność regeneracyjna postępujące włóknienie naciekanie mięśnia przez tłuszcz BRAK zapalenia

8 dystrofia mięśniowa Duchennea (1) (progressive muscular dystrophy//dmd) miopatia niezapalna poważna, postępująca i zawsze śmiertelna, początek do 4rż wrodzona, związana z chr Xp21, DMD oraz dystrofia Beckera (BMD) występują 1/3.500 mężczyzn (± mukowiscydoza) gen Duchenne-Becker (jeden z największych znanych ludzkich genów 2,4x10 6 par zasad) zlokalizowany na chr X, koduje b. duże białko (427kD)

9 dystrofia mięśniowa Duchennea (2) chłopcy cierpią na postępujący zanik mięśni (głównie obręczy miednicy i barkowej) wywołana przez brak dystrofiny (białko cytoszkieletu po stronie cytoplazmatycznej błony komórkowej, połączone z białkami integralnymi; odpowiedzialne za właściwości mechaniczne oraz giętkość błony komórkowej w czasie skurczu i rozkurczu) DMD - brak dystrofiny BMD mniejsze niż prawidłowo ilości dystrofiny DMD - 33% nowe mutacje 33% mutacje u matki 33% rodzinna (więcej niż 1 pokolenie)

10 dystrofia mięśniowa Duchennea (3) zmiany patologiczne: nieustająca degeneracja przetrwałe wysiłki naprawy i regeneracji postępujące włóknienie postępujący spadek liczby włokiem mięśniowych + przybytek włóknisto-tłuszczowej tk. łącznej wczesny rozwój włóknienia endomysialnego

11 dystrofia mięśniowa Duchennea (4) klinicznie (rozpoznanie) podwyższone poziomy kinazy kreatyninowej we krwi + biopsja mięśnia (zmiany morfologiczne nawet in utero) diagnostyka prenatalna (analiza DNA i/lub podwyższone poziomy kinazy kreatyninowej stwierdzane u do 75% matek nosicielek)

12 dystrofia mięśniowa Duchennea (5) klinika (obraz): prawidłowy wzrost do 1 rż od 18 m.ż. 50% pacjentów nie może chodzić osłabienie mięśni proksymalnych oraz rzekomy przerost mięśni łydek przykurcze przy krótkim unieruchomieniu ponad 90% pacjentów od 11 r.ż. porusza się na wózku od 15r.ż. pacjenci przykuci do łóżka obniżona inteligencja (20% ma lekkie upośledzenie) śmierć zwykle ok 17 rż. ( niewydolność oddechowa, zaburzenia rytmu serca)

13 dystrofia mięśniowa Beckera łagodniejsza postać DMD późniejszy początek w wieku 12 lat, wszyscy pacjenci chodzą 95% przeżywa powyżej 21 r.ż.

14 dystrofia miotoniczna (1) najczęstsza postać dystrofii mięśniowej u dorosłych przetrwały skurcz i twardość mięśnia (miotonia) + postępujące osłabienie i męczliwość mięśni występowanie 14/ ; AD gen 19q13.3 (DMKP, białko kinazy zależnej od camp pobudzenie sarcolemmy z powodu fosforylacji kanałów jonowych) w większości przypadków związane z 1 mutacją spodziewany (antycypacja) wcześniejszy początek oraz nasilenie objawów w kolejnych pokoleniach niestabilny segment genetyczny (powtórzenia CTG; zamiast 30 powtórzeń do kilku tysięcy)

15 dystrofia miotoniczna (2) patologia: duża zmienność objawów nawet u tego samego pacjenta) zanik włókien typu I oraz przerost włókien typu II jądra obecne w środku koliste włókna w reakcji na ATPazę niezbyt widoczna martwica oraz regeneracja

16 dystrofia miotoniczna (3) klinicznie: 3 typy: wrodzona klasyczna (początek u dorosłych) z niewielkimi objawami i późnym początkiem

17 dystrofia miotoniczna (3a) wrodzona tylko u potomstwa kobiet z objawami miotonii dystroficznej u noworodków obserwuje się osłabienie mięśni, ale miotonia jest niewielka lub jej całkowicie brak (pojawia się później) upośledzenie umysłowe

18 dystrofia miotoniczna (3b) klasyczna (początek u dorosłych) osłabienie i sztywność mięśni głównie w dystalnych częściach kończyn zawsze zajęte mięśnie twarzy (znaczne opadanie powieki) oraz żwacze dodatkowo zaćma oraz zmiany osobowościowe u części pacjentów zajęte także mięśnie gładkie (przewód pokarmowy, pęcherzyk żółciowy, macica, serce [zaburzenia rytmu]) niewielkie objawy i późny początek

19 miopatie wrodzone nieprawidłowości tylko we włóknach typu I przeważają włókna typu I (bo: brak rozwoju włókien typu II) bez zmian degeneracyjnych (aktywnych) w mięśniach brak podwyższenia poziomów kinazy kreatyninowej

20 miopatie wrodzone Central core disease wrodzona hypotonia + osłabienie mięśni proksymalnych obniżenie odruchów głębokich opóźniony rozwój motoryczny postać sporadyczna/ar/ad siła mięśniowa nigdy nie będzie prawidłowa patologia: dominują włókna typu I zmiany degeneracyjne w części centralnej (utrata organelli z lub bez dezorganizacji miofibrylli) [jak w odnerwieniu ale bez innych podobnych objawów] na obwodzie jest OK

21 miopatie wrodzone Rod (Nemaline) myopathy wtręty we włóknach mięśniowych struktury rod-shaped grupa schorzeń: wrodzone (hypotonia, opóźnione kamienie milowe rozwoju motorycznego, różne nasilenie + kyphoscoliosis; u części także zmiany mięśni twarzy, gardła, szyi) późny początek (dzieciństwo/dorośli; zmiany degeneracyjne części mięśni + podwyższenie poziomy kinazy kreatyninowej) patologia: dominują włókna typu I struktury rod-shaped (wtręty powstające z linii Z)

22 miopatie wrodzone Central nuclear myopathy (myotubular myopathy) grupa chorób AR/AD? związane z chr X w ciężkich postaciach zgon w okresie noworodkowym (niewydolność oddechowa)

23

24 miopatie zapalne a. dermatomyositis b. polymyositis c. inclusion body myositis patogeneza: podłoże autoimmunologiczne po zakażeniu wirusowym obecne autoprzeciwciała uszkodzenie mięśni spowodowane przez limfocyty cytotoksyczne lub angiopatię związną z dopełniaczem

25 miopatie zapalne dermatomyosistis: najczęstsza postać zapalenia mięśni u dzieci nacieki limfocytarne (głównie komórki B) wokół naczyń wysoka proporcja CD4+/CD8+ zaburzenie osi komórki T pomocnicze, komórki B i makrofagi autoab przeciw Mi-2 (helikaza jądrowa) + p155 +p140

26 miopatie zapalne dermatomyosistis: brak limfocytów w mięśniach niezajętych uszkodzenie wywołane pierwotnie przez przeciwciała przeciw mikrokrążeniu mięśniowemu + dopełniacz niedokrwienie pojedynczych włókien mięśniowych (na obwodzie pęczków oraz przy przegrodach) mikrozawały, oraz wtórne zapalenie

27 miopatie zapalne polymyosistis HLA 1(MHC) ekspresji bezpośrednie uszkodzenie mięśni przez komórki T cytotoksyczne (CD8+) [na sarkolemmie ekspresja antygenów MHC HLA 1] brak mikroangiopatii zdrowe włókna mięśniowe otoczone przez komórki T (CD8+) oraz makrofagi degeneracja włókien mięśniowych (martwica) + regeneracja

28 miopatie zapalne zapalenie mięśni z wtrętami najczęstsza miopatia po 60rż. przyczyna???? morfologicznie: wakuole obrzeżone (fosforylowane białko tau β-amyloid, TDP-43, jak w ch. Alzheimera) nacieki zapalne + włóknienie endomysium + zastępowanie mięśnia tk. tłuszczową

29 MIASTENIA GRAVIS

30 myasthenia gravis morfologia: żadnych zmian patognomonicznych bardzo obfite nacieki limfocytarne (czasem) czasem zanik włókien typu II (poważne przypadki) złogi IgG + dopełniacz (złącze nerwowo-mięśniowe) EM: uszkodzenie złącza nerwowo-mięśniowego (wygładzenie)

31 choroby kości

32 CHOROBY METABOLICZNE

33 osteoporosis zmniejszona wytrzymałość kości zmniejszona masa kości (gęstość) zwiększenie porowatości kośćca złamania (1,5 mln/rok/usa), głównie: kręgi oraz biodro w USA > 10 mln pacjentów (8 mln i 2 mln ), i dodatkowo 18 mln ma zmniejszoną masę kostną Def.: zmniejszenie masy kości (gęstości) lub obecność złamań z powodu kruchości u większości kobiet kryteria (+) od r.ż.

34 osteoporoza konsekwencje: w USA ok złamań stawu biodrowego/rok (ryzyko ok 14% u 50-letnich białych oraz ok 5% ryzyka u ; Afroamerykanie o 50% mniejsze ryzyko) zakrzepica żył głębokich zatorowość płucna (20-50%) 5-20% śmiertelność (w 12 m. po zabiegu chirurgicznym)

35 osteoporoza złamania kompresyjne kręgów /rok (mniejsze znaczenie kliniczne; część bezobjawowa) mnogie obniżenie wzrostu, kyphosis, ból, zaburzenia biomechaniczne grzbietu, choroba restrykcyjna płuc (odc. piersiowy) lub objawy brzuszne: zaparcia, wzdęcia, szybkie uczucie sytości (odc. lędźwiowy) złamania nadgarstka ok /r inne złamanie (np. kk. ramieniowa, miednica) /r

36 osteoporoza pierwotna: postmenopauzalna starcza wtórne: ch. endokrynologiczne: hyperparathyroidisms hypo/hyperthyroidisms hypogonadism guzy przysadki DM t. 1 ch. Addisona nowotwory: szpiczak carcinomatosis wtórne (cd): leki: przeciwkrzepliwe chemoterapia kortykosterydy przeciwpadaczkowe alkohol ch. przew. pokarmowego: niedożywienie zesp. złego wchłaniania niewydolność wątroby niedobór wit. C/D idiopatyczne

37 osteoporoza inne: - osteogenesis imperfecta - unieruchomienie - ch. płuc - homocystynuria - niedokrwistość inne: demencja choroba Parkinsona multiple sclerosis

38 osteoporoza szczyt gęstości kości wczesny okres dorosłości (stały m/m 30 a 45rż., później zwiększona resorpcja kości w stosunku do tworzenia) geny, styl życia, odżywianie cz. wrodzone to 50 do 80% gęstości kości, prawdopodobne geny: rec. dla wit. D kolagen typu I rec. estrogenowy IL-6 IGF-I locus na chr. 11 związany ze zwiększoną gęstością kości (szczególnie u pacjentów z mutacją LRP5 [białko związane z rec. dla LDL])

39 osteoporoza rola hormonów: estrogeny androgeny wit. D PTH produkowane miejscowo IGF-I oraz II TGF-β PTHrP interleukin prostaglandin TNF oraz cytokin (RANK oraz ligand osteoprotegeryn)

40 osteoporoza inne przyczyny: niedobór Ca w czasie wzrostu niedobór Ca u dorosłych rekomendowane mg/d; <400mg/d niewystarczająca dla kośćca wtórny hyperparathyroidism niedobór wit D (starsi, życie na Północy, złe odżywianie, złe wchłanianie, przewlekłe choroby wątroby, przewlekła niewydolność nerek) hyperparathyroidizm wyrównawczy odstawienie estrogenów

41 osteoporoza inne przyczyny: aktywność fizyczna (bezczynność, unieruchomienie, porażenia vs. sportowcy) choroby przewlekłe (odżywienie + zmniejszenie aktywności fizycznej + czynniki wpływające na przebudowę kości) leki palenie tytoniu ( toksyczny wpływ na osteoblasty; modyfikacja aktywności estrogenów; + efekty wtórne: choroby płuc, zmniejszenie aktywności, złe odżywienie oraz leki [np. glukokortykoiy])

42 osteoporoza morfologia: w kości beleczkowej, gdy osteoklasty zniszczą beleczki, uniemożliwiają jej odbudowę ( szybka utrata kości) w kości kortykalnej, wzrost aktywności przebudowy powoduje zwiększenie porowatości mikrozłamania (zapadanie się kręgów) cienka kora poszerzenie kanałów Haversa poziomów estrogenów wydzielanie IL-1 (stymulacja napływu I aktywności osteoklastów)

43 KRZYWICA/OSTEOMALACIA

44 krzywica i osteomalacja niedobór/oporność na witaminę D niemożność mineralizacji kości I chrząstki niedorozwój szkliwa, poszerzenie na granicy tworzenia kości/zębiny opóźnione wyrzynanie zębów, próchnica, uszkodzenia szkliwa zaburzenia wzrostu kości

45 Nieprawidłowości gruczołów przytarczowych

46 przytarczyce: - powstają z 3 i 4 (5 i 6) łuków skrzelowych - każda ø 3-4mm o masie ±35 mg

47 pierwotny HYPERPARATHYROIDISM ("stone and bone disease") 80-85% gruczolaki ( pojedynczy gruczoł") 10-15% rozrost ( mnogie, zwykle wszystkie) do 1% rak przytarczyc pacjenci MEN I (80% szansy w ciągu życia) pacjenci MEN II (ok. 20% szansy ) <1% jatrogenne: hypercalcemia wywołana przez PTH-rP (parathyroidhormone-like activity) wydzielana przez nowotwory (np. rak płaski płuca) "pseudohyperparathyroidism"

48

49 pierwotna nadczynność przytarczyc objawy: Ca w surowicy (obecnie najczęstsze) zaburzenia (depresja, psychozy) kamienie nerkowe (dawnej, najczęstszy objaw) nephrocalcinosis (zwapnienia przerzutowe BM cewek) zmiany kostne osteomalacia, uogólniony wzrost aktywności osteoklastów zmiany torbielowate "osteitis fibrosa cystica", "von Recklinghausen's disease of bone", lub "brown tumors" (zmiany odracalne!!!) ekstremalnie: calciphylaxis (przerzutowe wapnienie w skórze)

50 pierwotna nadczynność przytarczyc objawy: wrzody żoładka (5%; hypercalcemia powoduje wzrost wydzielania gastryny) nadciśnienie (50%, wyleczalne jeśli nerki bez zaburzeń) pancreatitis (czasem) pseudogout (czasem)

51 pierwotna nadczynność przytarczyc histologia: cienka kora osteopenia, w jamie szpikowej tkanka włóknistonaczyniowa zmiany krwotoczne (+ ich organizacja) torbiele rzekome guz brunatny

52 zaburzenia wrodzone

53 wrodzone i rozwojowe zaburzenia kości osteogenesis imperfecta osteopetrosis cleidocranial dysplasia (dysostosis) achondroplasia fibroosseus diseases cherubism

54 osteogenesis imperfecta samoistna kruchość kości choroba łamliwych kości brittle bone disease choroba wrodzona (heterogenna grupa) nieprawidłowa synteza kolagenu typu I (zmniejszone ilości prokolagenu OI typ I) delecje i mutacje genów (łańcuchy α1 oraz α2) dla kolagenu typu I OI typ II, III oraz IV

55 osteogenesis imperfecta uogólniona osteoporoza + cienkie/smukłe kości ( tendencji do patologicznych złamań; ulegają wyleczeniu z wytworzeniem nadmiaru kostniny) kości długie z wąskimi i źle ukształtowanymi elementami kości kortykalnej zbudowanej z niedojrzałej kości (kość gąbczasta)

56 Osteogenesis imperfecta objawy obecne od chwili gdy dziecko zaczyna chodzić fragile as a china doll Cienkie kości, zdeformowana czaszka + błękitne twardówki oka + głuchota (mnogie złamania) nadmiernie ruchome stawy + cienka przezroczysta skóra + wady zastawek serca także nieprawidłowe powstawanie zębów: dentinogenesis imperfecta (głównie zęby mleczne)

57 Osteogenesis imperfecta w typie I OI: hypoplazja zębiny i miazgi (zęby nieprawidłowe + niebiesko-żółtawe 4 typy: typ I najczęstszy (niebieskie twardówki, łamliwość kk + głuchota) typ II najcięższy (złamania in utero) typ III część zmian widoczna przy urodzeniu, później zaburzenia się nasilają (zaburzenia wzrostu, nieprawidłowe zęby) typ IV podobny do I, prawidłowa twardówka; delikatne włókienka kolagenu (nieprawidłowy cross-linking)

58 Osteopetrosis (marmurkowatość kości/choroba Albers-Schönberg) nadmierna gęstość kości (jak kamień) ale mechanicznie słabe + zmniejszenie jamy szpikowej ( niedokrwistość) upośledzenie remodelowania (aktywność osteoklastów) pozostawanie elementów kości błoniastej + chrząstki brak prawidłowej budowy przynasad kości pogrubiała kora

59 Osteopetrosis grube części korowe, zmniejszone jamy szpikowe, pozostałości kości gąbczastej, brak wykształcenia kości blaszkowatej, prawie zawsze obecne ogniska chrząstki opóźnione wyrzynanie zębów

60 Osteopetrosis po wyrznięciu się zębów często następuje zapalenie kości okostnej kości długie z poszerzonymi przynasadami ( Erlenmeyer flask ) w rtg brak różnic między korą jamą kostn (niewidoczne korzenie zębów) zmiany częściej w żuchwie niż szczęce 2 typy: postać wczesna (AR), mnogie złamania + wczesny zgon (przed pokwitaniem) postać łagodna (AD), czasem niewielkie objawy + późne rozpoznanie

61 cleidocranial dysplasia (dysostosis) wiele kości (głównie czaski + brak obojczyka + nieprawidłowości uzębienia) AD płaska czaszka, przetrwałe ciemiona + niezarośnięte szwy wysokie i wąskie łuki podniebienne + niedorozwój szczęki przetrwałe zęby mleczne + niewyrznięte zęby stałe dodatkowe zęby

62 Achondroplasia najczęstsza postać karłactwa (K = 125 cm, M = 131 cm) bez upośledzenia umysłowego, prawidłowa długość życia nieprawidłowe kostnienie na podłożu chrzęstnym (defekt/brak strefy kostnienia na granicy chrząstki w nasadach oraz w kościach czaszki spłaszczenie twarzy) ale kostnienie na podłożu błoniastym bez zaburzeń, okostna prawidłowa kości bardzo krótkie oraz grube czasem tułów i czaszka duże ale kości długie krótkie, czasem skrzywienie kręgosłupa AD lub nowa mutacja (najczęsciej)

63 Dysplazja włóknista kości

64 dysplazja włóknista kości etiologia??? mieszanina tkanki łącznej i kości u 5% pacjentów zesp. McCune-Albright (zmiany kostne + przebarwienia skóry + zaburzenia endokrynologiczne)

65 dysplazja włóknista kości postać monostotic częstsza niż polyostotic 2 i 3 dekada, M=K zwykle od dzieciństwa do okresu młodzieńczego kończyny > żebra > czaszka (szczęka > żuchwa)

66 dysplazja włóknista kości objawy: bolesna, asymetryczna zmiana na rtg może imitować torbiel w czaszce zwykle na powierzchni bocznej

67 dysplazja włóknista kości morfologia: zastąpienie prawidłowej kości przez tkankę włóknistą (czasem o dużej komórkowości, czasem z obfitym kolagenem) z wyspami beleczek metaplastycznej kości (nieregularna, gruba kość beleczkowa + osteoid) czasem obecne osteoklasty i osteoblasty

68 dysplazja włóknista kości postać polyostotic K:M = 3:1 25% pacjentów ze zmianami w połowie kośćca głównie kości długie szkieletu (kk dolne), rzadziej czaszka, kręgi, żebra, miednica Może zajmować jeden segment kości, lub jedną stronę ciała rozpoznanie w dzieciństwie (złamania patologiczne zdeformowanych kości), czasem zmiany café au lait ( coast of Maine ) zesp. Albright (zaburzenia ednokrynologiczne akromegalia, zesp. Cushinga, hyperthyroidism, krzywica oporna na wit. D)

69 cherubism (1) rzadka, AD, M:K = 2:1 w wieku 2-4 lat, bolesne, zwykle asymetryczne powiększenie żuchwy (rzadziej szczęki), które ustaje w wieku lat 7, później ustąpienie deformacji twarzy charakterystyczne pełne policzki oczy zwrócone do niebios przedwczesna utrata zębów mlecznych oraz brak rozwoju wielu stałych w rtg mnogie przezierne zmiany

70 Cherubism (2) morfologia: komórkowa i unaczyniona tkanka łączna + liczne komórki olbrzymie