Receptory. Aldosterone. dla aldosteronu

Transkrypt

1 Receptory Aldosterone dla aldosteronu

2 Aldosterone synthesis

3 Aldosterone is at 1000 fold hlowerh concentrations than cortisol

4 Transport aldosteronu - Aldosteron został wyizolowany w 1953 roku (21 mg aldosteronu z 500 kg krowich nadnerczy) nerczy) a rok później poznano jego strukturę. - Większość aldosteronu syntetyzowana jest w korze nadnerczy w zona glomerulosa - Aldosteron produkowany jest równier wnież w innych tkankach, np. w sercu, naczyniach krwionośnych nych i w mózgu. m - We krwi tylko ok. 50% aldosteronu związane zane jest z białkami transportującymi (kortyzol:: 5-10%) 5 - okres półtrwania p we krwi dla aldosteronu to 20 min (kortyzolu: 70 min). - 90% aldosteronu jest usuwane po jednokrotnym przejściu przez wątrobw trobę (tam aldosteron jest wiązany do kwasu glukoronidowego,, co zwiększa jego rozpuszczalność w wodzie i ułatwia u usuwanie go z moczem- podobnie jak w przypadku kortyzolu).

5 Nadmiar aldosteronu choroba Conna (opisana w roku 1955 przez Conna a w roku 1953 przez M. Lityńskiego) Przyczyna: - przede wszystkim nowotwory rozwijające się z komórek kory nadnerczy. Objawy: Nadciśnienie, Hypokalemia, Alkaloza, Lekka hypernatremia, Zmęczenie, Słabość mięśni

6 Schematic structure of the human MR and GR

7 Variable proportions of aldosterone (MR) and glucocorticoid (GR) binding sites among human tissues

8 The linearized structures of the mineralocorticoid receptor gene, mrnas and protein. The MR gene consists of 10 exons. The MR has two exons 1 (exon( 1α and exon 1β), each with an alternative promoter; however, the finally translated MR protein is the same.

9 Receptory dla mineralokortykoidów MR - MR został sklonowany w roku Ligandy MR to: * aldosteron główny ligand wywołuj ujący efekty fizjologiczne * deoksykortykosteron wiąż ąże e się do MR in vitro,, ale w stęż ężeniach fizjologicznych nie wywiera efektów, gdyż bardzo silnie wiąż ąże e się z białkami transportującymi w surowicy * kortyzol ma większe powinowactwo do MR niż aldosteron, ale w głównych g tkankach docelowych dla aldosteronu (np. w nerkach) lokalne stęż ężenie 11β-dehydrogenazy hydroksysteroidowej (11β-HSD2) przekształca kortyzol do kortyzonu,, który nie wiąż ąże e się do MR. Defekt lub niedobór r tego enzymu może e prowadzić do tego, że kortyzol zaczyna działać jak mineralokortykoid.

10 - Regulacja selektywności ligandów dla MR nie występuje na poziomie receptora, ale na poziomie aktywności 11β-HSD HSD2.. W tkankach w których 11β-HSD HSD2 jest aktywna (nabłonek w kanalikach nerkowych, pęcherzu, p przewodzie pokarmowym, gruczołach potowych, śliniankach, mięśniach gładkich ściany naczyń i śródbłonku) ) tylko aldosteron może aktywowa tywować MR. W mózgu m i miocytach,, które nie posiadają 11β-HSD HSD2 głównym aktywatorem MR może być kortyzol.

11 Działanie anie aldosteronu - Główne zadanie aldosteronu to oszczędzanie wody i sodu oraz utrzymywanie właściwej objętości płynu międzykomórkowego (mocz pierwotny to ok. 170 L/dzień i ok. 1.5 kg soli...). - Głównym miejscem działania ania aldosteronu sąs nerki ich korowe kanaliki dystalne i zbiorcze orcze,, gdzie g aldosteron zwiększa resorpcję Na+, zmniejszając c usuwanie Na+ z moczem. Zwiększa natomiast usuwanie K+ i H+, gdyż jony Na+ są wymieniane częściowo na K+ i H+. - Aldosteron zwiększa objęto tość płynu międzykom dzykomórkowego i zwiększa ciśnienie krwi. - Aldosteron zmniejsza utratę sodu z potem lub śliną. Np. jeśli w wyniku wysiłku ktoś zaczyna się pocić, to pierwszy pot zawiera zwykle sporo sodu. Jednak zmniejszenie objo bjętości płynu p międzykom dzykomórkowego prowadzi do wzrostu syntezy aldosteronu i zahamowania wydzielania a sodu z potem. Pot staje się praktycznie pozbawiony sodu (czyli uzupełnianie sodu "zbalansowanymi płynami" p jest zwykle nieuzasadnione).

12

13

14 Sodium absorption by the renal tubular system działanie aldosteronu

15

16 apical basal Regulation of sodium absorption - Aldosterone binds to the MR; ENaC Na + Na/K-ATPase Na/K-ATPase Na + K+ - Receptor translocates into the nucleus and regulates gene tran- scription. - Activation of MR leads to increased expression of Sgk-1, which phosphorylates Nedd4-2. Nedd4-2 Sgk MR GR aldosterone - Phosphorylated Nedd4-2 2 no longer interacts with and internalises the ENaC, leading to increased expression of ENaC at the apical membrane. 11βHSD2 cortisone cortisol - Activation of MR also leads to increased expression of Na+/K+ K+- ATPase, thus causing a net increase in sodium uptake from the renal filtrate.

17 Aldosterone genomic vs. non-genomic

18 Aldosterone time course of action

19 Regulation of synthesis of adrenal corticosteroids

20 Regulacja syntezy aldosteronu Poziom aldosteronu zmniejsza się w odpowiedzi na wzrost objęto tości płynu p międzykom dzykomórkowego * Hyperwolemia jest sprawdzana w przedsionku serca, który uwalnia przedsionkowy peptyd natriuretyczny (atrial natriuretic peptide, ANP). ANP wiąż ąże e się do receptorów w w zona glomerulosa i zmniejsza syntezę aldosteronu. * Hyperwolemia jest także e sprawdzana w juxtaglomerular apparatus (JGA) w nerkach. W odpowiedzi na hyperwolemię spada produkcja reniny,, co prowadzi do spadku syntezy Ang II i spadku syntezy aldosteronu.

21

22 Regulacja syntezy aldosteronu - Poziom aldosteronu zwiększa się w odpowiedzi na: * angiotensynę II (Ang II), przy czym nawet niewielkie zmiany w Ang II prowadzą do dużych różnic r w poziomie aldosteronu. Ang II wiąż ąże e się do receptorów w powierzchniowych w zona glomerulosa. Ang II zwiększa syntezę aldosteronu popp oprzez wiązanie się do receptora typu I (AT1). Jest to receptor związany zany z białkami G, aktywujący PKC. Aktywacja PKC prowadzi do wzrostu poziomu Ca2++ i nasilenia nia syntezy aldosteronu. Ang II jest produkowana w odpowiedzi na reninę. * ACTH ACTH aktywuje cyklazę adenylanową i zwiększa poziom camp i to z kolei aktywuje PKC. * Wzrost poziomu zewnątrzkom trzkomórkowego rkowego potasu i otwarcie kanałów wapniowych zależnych od potencjału. To zwiększa poziom wapnia w komórce, aktywuje cyklazę adenylanową,, zwiększa poziom camp,, aktywuje PKA i nasila syntezę aldosteronu.

23 Regulation of renal aldosteron production increase in decrease in extracellular GFRfluid extracellular GFRfluid ANP Renin Aldosterone Angiotensin II Sodium Retention Blood Volume Vasoconstriction P. Resistance Hypertension

24 Regulation of aldosterone synthesis

25

26 Summary of aldosterone system

27 Pathway by which aldosterone secretion and tubular sodium reabsorption is increased when plasma volume is decreased

28 Pathway by which an increased potassium intake induces greater potassium excretion mediated by aldosterone

29 Hypertension - Introduction Silent Killer harmful complications dizziness, headache, and visual difficulties, It is the leading risk factor cardiovascular diseases Responsible for the majority of office visits, Number one reason for drug prescription. 25% of population, ~35% aware. ~5%..! Complications bring to diagnosis but late Chronic, vascular & end organ damage.

30 Hypertension - Introduction Sustained increase in blood pressure Systolic >140, Diastolic > 90 mm of Hg* Normal: 120/80 +/- 10/5 Mild + 20, Moderate +40, Severe +80 Malignant - > 210/120

31 Etiologic Classification: Primary or Essential Hypertension (90-95%) 95%) Secondary Hypertension (5-10%) Renal - renal failure, increased activity of renin/angiotensin system Endocrine - adrenal tumors Vascular impared synthesis of NO and prostacyclin, increased production of endothelin, endothelial cell dysfunction Neurogenic increased production of catecholamines

32

33

34 Consequences of Hypertension: Blood Vessels Atherosclerosis and aneurism, infarctions Heart Hypertensive cardiomyopathy, Kidney Benign/Malignant nephrosclerosis, infarction. Eyes: Hypertensive retinopathy Brain: Haemorrhage, Stroke (infarction).

35

36

37

38

39 Pulmonary hypertension is the narrowing of the pulmonary arterioles within the lung. The narrowing of the arteries creates resistance and an increased work load for the heart. The heart becomes enlarged from pumping blood against the resistance. Some symptoms include chest pain, weakness, shortness of breath, and fatigue. The goal of treatment is control of the symptoms, although the disease usually develops into congestive heart failure.

40 Ventricular Hypertrophy:

41 Cerebral Infarction (Stroke) : Haemorrhagic Necrosis

42 Subarachnoid Haemorrhage:

43 Hypertensive Retinopathy: Grade I Thickening of arterioles. Grade II Focal Arteriolar spasms. Vein constriction. Grade III Hemorrhages (Flame shape), dot-blot and Cotton wool and hard waxy exudates. Grade IV - Papilloedema

44

45

46

47

48

49 Malignant Hypertension: May complicate any type of HTN. Necrotizing arteriolitis. Intravascular thrombosis. Rapidly progressive end organ damage. Renal failure Infarctions. Left ventricular failure.

50 Aldosteron w sercu - Synteza aldosteronu w sercu nasila się w odpowiedzi na Ang II. - Wysokie stęż ężenie aldosteronu, zwłaszcza w połą łączeniu z dietą z dużą ilości cią soli prowadzi do rozwoju zwłóknienia cardiac fibrosis. - Efekt ten jest blokowany przez spironolakton lub eplerenon antagonistów MR. - Aldosteron w sercu może prowadzić do nekrozy kardiomiocytów i aktywacji makrofagów, - Zwłóknienie jest prawdopodobnie wtórnym procesem naprawczym. Pierwotną przyczyną uszkodzenia mięś ęśnia sercowego jest stan zapalny i nekroza kardiomiocytów.

51 Aldosterone in heart 1) augment affinity of ang II for the AT1 receptor, thereby enhancing the pressor effects of ang II; 2) augment the influx of sodium into vascular smooth muscle cells, contributing to VSMC hypertrophy; 3) potentiate the action of norepinephrine; 4) contribute to endothelial dysfunction by inhibiting nitric oxide synthesis; 5) stimulate the production of PAI-1 prothrombotic action; 6) promotes synthesis of Type I collagen by interstitial fibroblasts

52 Possible mechanism for aldosterone induced cardiovascular injury

53

54 eplerenone Inflammatory infiltrate Healthy myocardium Rocha et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol,, 2002

55 Rat heart Rocha et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol,, 2002

56 aldosteron receptor antagonist

57 RALES i EPHESUS - W wieloośrodkowych i randomizowanych badaniach RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) ) porównywano standardową terapię umiarkowanej i silnej niewydolności mięśnia sercowego z dodatkiem i bez dodatku niskich dawek spironolaktonu. - Badania zostały y przerwane zaraz po tym gdy okazało o się, że spironolakton zmniejsza śmiertelność o 30%. U pacjentów w tych mniejsza była a równier wnież synteza kolagenu w sercu i mniejsze zwłóknienie miokardium. - W badaniach EPHESUS porównywano eplerenon i antagonistę Ang II u pacjentów po zawale. - podawanie eplerenonu było o co najmniej równie r skuteczne (redukcja przerostu lewej komory serca),, a pod niektórymi względami bardziej skuteczne niż stosowanie blokera Ang II. Najskuteczniejsza była a terapia kombinowana (oba związki). zki). Eplerenon zdecydowanie zwiększa równier wnież przeżywalno ywalność pacjentów w po zawale.

58 RALES trial (1600 patients with severe heart failure) Spironolactone competitively antagonizes aldosterone binding but may cause endocrine disturbances as a result of its nonselective binding affinity for progesterone and androgen receptors.

59 Aldosterone inhibitors - treatment of hypertension Comparison of eplerenone with losartan and placebo in patients with hypertension. Shown is the mean change from baseline DBP - Diastolic blood pressure; SBP - Systolic blood pressure; Epl - Eplerenone; Los - Losartan; Pbo - placebo; Weber et al. Am Heart J, 2002.

60 Dziękuję i zapraszam za tydzień Co warto zapamiętać: - rola aldosteronu w regulacji ciśnienia krwi - regulacja syntezy aldosteronu - dlaczego kortyzol w jednych komórkach wiąże się z receptoram dla aldosteronu a w innych nie - prozapalne działanie aldosteronu w sercu