Materiał i metody. Key words: werospiron, hypertension. aldosterone, endothelin 1, renin activity, electrolytes.

Transkrypt

1 PRACE ORYGINALNE Adv. Clin. Exp. Med. 2003, 12, 5, ISSN X WALENTYNA MAZUREK, MARTA NEGRUSZ KAWECKA, BEATA JOŁDA MYDŁOWSKA Badania nad wpływem werospironu na aktywność reninową osocza, stężenie w surowicy aldosteronu, endoteliny 1, elektrolitów i wysokość ciśnienia tętniczego u chorych na nadciśnienie tętnicze samoistne łagodne Effect Verospirone Therapy on Renin Activity, Serum Concentration Aldosterone, Endothelin 1, Electrolytes and Blood Pressure in Patients with Hypertension Katedra i Klinika Kardiologii AM we Wrocławiu Streszczenie Wprowadzenie. Werospiron antagonista aldosteronu jest diuretykiem oszczędzającym potas. W badaniach RALES u chorych z zaawansowaną niewydolnością krążenia spironolakton dodany do leczenia konwencjonalne go zmniejszał o 30% śmiertelność chorych. Cel pracy. Celem pracy było badanie wpływu werospironu na wybrane wskaźniki układu renina angiotensyna al dosteron, stężenie endoteliny 1 i elektrolitów w surowicy chorych z nadciśnieniem samoistnym niskiego stopnia. Materiał i metoda. Badania wykonano u 32 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym samoistnym, którym podawa no werospiron w dawce dobowej 50 mg. Krew do badań pobierano przed leczeniem, po 7. i 14. dniu leczenia. W pobranych próbkach krwi oznaczano aktywność reninową osocza, stężenie aldosteronu, endoteliny 1 oraz sodu, potasu i magnezu. ARO i aldosteron oznaczano metodę radioimmunologiczną, endotelinę 1 enzymoimmunolo giczną, magnez kolorymetryczną a potas i sód potencjometrią jonoselektywną. Wyniki. W badaniach wykazano, że werospiron, podawany w dawce 50 mg na dobę, po 7 dniach leczenia obniżał stężenie aldosteronu (p < 0,04) i endoteliny 1 (p < 0,02), po 14 dniach podwyższał stężenie potasu (p < 0,04) i zwiększał ARO (p < 0,004), nie zmieniał przy tym stężenia sodu i magnezu. Wnioski. Werospiron podawany chorym na nadciśnienie tętnicze samoistne lekkiego stopnia obniżał ciśnienie skurczowe o 5 mm Hg, rozkurczowe o prawie 3 mm Hg, w surowicy obniżał natomiast stężenie aldosteronu i endo teliny 1, a podwyższał aktywność reninową osocza i stężenie potasu (Adv. Clin. Exp. Med. 2003, 12, 5, ). Słowa kluczowe: werospiron, nadciśnienie tętnicze, aldosteron. endotelina 1, aktywność reninowa osocza, elektrolity. Abstract Background. Werospiron works through the inhibition of aldosterone, it's diuretic sparing of potasium. In large clinical trial RALES demonstrated that spironolacton administrated in low doses reduced mortality about 30% in heart failure patients treated conventional medicaments. Objectives. The objective of the study was the assessment the effect of werospiron on renin activity, serum levels endothelin 1, aldosterone and natrium, potasium and magnesium in patients with hypertension. Material and Methods. The studies were performed in 32 patients with hypertension before therapy, after 7 days and 14 days therapy of werospiron in dose 50 mg/d.the levels of aldosterone and renin activity were determined using radioimmunologic methods, endothelin 1 enzymoimmunologic, magnesium colorimetric method, so dium and potasium potentiometric method. Results. It was found that werospiron p.o. in dose 50 mg/d in patients with hypertension after 7 days decreased le vel of aldosterone (p < 0.04) and endothelin 1 (p < 0.02), after 14 days, increased potasium concentration (p < 0.04) and renin activity (p < 0.004) but hasn't changed concentration sodium and magnesium.

2 616 W. MAZUREK, M. NEGRUSZ KAWECKA, B. JOŁDA MYDŁOWSKA Conclusions. In patients with hypertesion therapy of werospiron decreased systolic blood pressure about 5 mm Hg and diastolic about 3 mm Hg, decreased blood concentration of aldosterone and endothelin 1, increased renin ac tivity and blood concentration of potasium (Adv. Clin. Exp. Med. 2003, 12, 5, ). Key words: werospiron, hypertension. aldosterone, endothelin 1, renin activity, electrolytes. Werospiron (spironolakton) antagonista al dosteronu jest diuretykiem oszczędzającym po tas, ma słabe właściwości moczopędne i dlatego znajduje zastosowanie jako dodatkowy lek moczo pędny, chroniący organizm przed nadmierną utra tą potasu w schorzeniach układu krążenia. Najczę ściej stosowany w leczeniu chorych z niewydolno ścią zastoinową krążenia i nadciśnieniem tętni czym przebiegających z hipokalemią. Od ogłosze nia wyników badań RALES [1, 2] wykonanych u chorych z zaawansowaną niewydolnością mięś nia serca, u których spironolakton dodawany do leczenia konwencjonalnego zmniejszał o 30% śmiertelność tych chorych, wzrosło zainteresowa nie antagonistami aldosteronu. Wśród czynników odpowiedzialnych za poprawę rokowania chorych z niewydolnością mięśnia serca leczonych spiro nolaktonem uwzględnia się jego wpływ na elek trolity, układ wegetatywny i serce. Jak dotychczas nie wykazano jednak, aby któryś z nich miał decy dujące znaczenie. Celem pracy było zbadanie u chorych na nad ciśnienie tętnicze samoistne niskiego stopnia wpływu werospironu na stężenie w surowicy jo nów: sodu, potasu i magnezu, a także stężenie w surowicy aldosteronu i endoteliny 1 (ET 1) oraz aktywność reninową osocza (ARO). Materiał i metody Badania wykonano u 32 chorych na nadciśnie nie tętnicze samoistne niskiego stopnia rozpozna wane od roku do kilkunastu lat. Wśród badanych chorych było 5 kobiet w wieku lat, (średni wiek 50.4 lata) i 27 mężczyzn w wieku lat, (średni wiek 52.2 lata). W zależności od powikłań narządowych według WHO do stadium I zaliczo no 1 osobę, do stadium II 28 osób i do stadium III 3 osoby spośród tych ostatnich 1 osoba przebyła przed 2 laty incydent TIA i 2 osoby zawał ściany przedniej bez Q: 1 osoba przed 2 laty i 1 osoba przed 5 laty. Do badań kwalifikowano jedynie chorych nieo trzymujących leczenia hipotensyjnego, a w przypad ku stosowania takich leków przerwano ich podawa nie na okres 3 5 dni przed rozpoczęciem badań. Do badań nie kwalifikowano chorych z nie wydolnością krążenia, z niewydolnością nerek i podwyższonym stężeniem potasu w surowicy, z zaburzeniem czynności wątroby, schorzeniami endokrynnymi, w tym chorych na cukrzycę i z hi peraldosteronizmem, z dławicą niestabilną, scho rzeniami nowotworowymi; nie kwalifikowano także chorych z masą ciała przekraczającą 10% masy należnej. Od badanych chorych uzyskano zgodę pisemną na przeprowadzenie tych badań i uzyskano zgodę Komisji Bioetycznej przy Aka demii Medycznej we Wrocławiu. Badania wykonywano u chorych leczonych w Katedrze i Klinice Kardiologii AM we Wrocła wiu. W czasie wykonywania badań chorzy przeby wali na jednakowej diecie szpitalnej z zawartością mmol sodu na dobę. Krew do badań pobierano przed leczeniem, po 7 dniowym i 14 dniowym stosowaniu werospiro nu w dawce 50 mg na dobę. U 8 chorych, u których ciśnienie skurczowe było wyższe > 150 mm Hg i/albo rozkurczowe było > 95 mm Hg po dawano dodatkowo nitrendypinę w dawce dobo wej nieprzekraczającej 20 mg. Krew do badań pobierano w warunkach pod stawowych u chorych pozostających na czczo z cewnika wprowadzonego do żyły na 1 godz. przed pobraniem krwi. Surowicę z pobranej krwi do czasu oznaczania czynnych substancji przecho wywano w temp. 60 C. W pobranych próbkach krwi oznaczano stężenie potasu (K), sodu (Na), magnezu (Mg), aktywność reninową osocza (ARO), stężenie aldosteronu i endoteliny 1 (ET 1). Aktywność reninową osocza oznaczano meto dą radioimmunologiczną zestawem REN CT2 (firmy CIS), ET 1 metodą enzymoimmunologicz ną za pomocą zestawów austriackiej firmy Biome dica. Aldosteron oznaczano metodą radiommuno logiczną za pomocą zestawów Immunotech, a ma gnez metodą kolorymetryczną za pomocą zesta wów Mg Kit firmy francuskiej biomérieux. Po tencjometrię jonoselektywną z użyciem analizato ra elektrolitów typu Beckman E 2A wykorzystano do oznaczania K i Na. W leczeniu stosowano werospiron w kapsuł kach doustnych w dawce 50 mg (prod. Gedeon Richter Ltd, Budapeszt, Węgry) i Nitrendypinę w tabletkach po 10 mg produkcji polskiej. Obliczenia statystyczne przeprowadzono za pomocą programu STATISTICA PL.V.5.1. Zmien ność rozkładu zmiennych sprawdzono testem Sha piro Wilka, a jednorodność wariancji testem F. Istotność różnic badanych zmiennych o rozkładzie normalnym oceniano testem t Studenta dla zmien nych powiązanych i niepowiązanych. Gdy zmien

3 Werospiron a nadciśnienie tętnicze samoistne łagodne 617 ne nie miały rozkładu normalnego, stosowano test par Wilcoxona, test U Manna Whitneya i test Friedmana. Związki między badanymi wskaźnika mi analizowano, obliczając współczynnik korela cji r Pearsona i R Spearmana. Za statystycznie istotne uznawano różnice przy p < 0,05. Wyniki Wyniki badań przedstawiono w tabeli 1, gdzie jako x określano średnie arytmetyczne, jako SD ich odchylenia standardowe. Stężenia Na i Mg w surowicy po 7 dniowym i 14 dniowym leczeniu werospironem nie różniły się istotnie między sobą i nie różniły się istotnie od stężeń przed leczeniem. Stężenia K w surowicy po 7 dniowym leczeniu werospironem nie różniły się istotnie od stężeń przed leczeniem, ale były istotnie niższe od stężeń K po 14 dniowym leczeniu werospironem (p < 0,04). Aktywność reninowa osocza po 7 dniowym leczeniu werospironem nie różniła się istotnie od aktywności przed leczeniem, ale była istotnie niż sza od ARO po 14 dniowym leczeniu werospiro nem (p < 0,004), ale te ostatnie aktywności były wyższe niż przed leczeniem (p < 0,004). Stężenie ET 1 po 14 dniowym leczeniu wero spironem było wyższe niż po 7 dniowym leczeniu werospironem (p < 0,02) i było istotnie niższe od stężenia ET 1 przed leczeniem (p < 0,05). Stężenie aldosteronu w surowicy po 7 dnio wym leczeniu werospironem było niższe od stężeń przed leczeniem (p < 0,04) i nie różniło się istotnie od stężeń aldosteronu po 14 dniowym leczeniu werospironem. Omówienie Werospiron jako lek moczopędny jest znany od ponad 40 lat. Jego znaczenie polega na działa niu pomocniczym wzmocniających efekt terapeu tyczny diuretyków pętlowych i obniżającym hipo kalemię. W ostatniej dekadzie, wraz z wprowadze niem do leczenia niewydolności krążenia i nadci śnienia tętniczego inhibitorów enzymu konwertu jącego angiotensynę (ACE I), został przez nie pra wie całkowicie wyparty, a nawet traktowany jako niebezpieczny, bo u leczonych ACE I miał wywo ływać hiperkalemię; jako antagonista aldosteronu miał być wyparty przez ACE I, które również wy wierają taki efekt. Antagoniści aldosteronu należą do słabych diuretyków, blokowanie przez nie re ceptorów mineralokortykoidowych w kanalikach dalszych daje słaby efekt diuretyczny i natriure tyczny. Ponowne zainteresowanie antagonistami aldo steronu obserwuje się od 1996 r., czyli od ogłosze nia wyników badań the Randomized Spironolacto ne Evaluation Study RALES [1, 2]. Badania kli niczne zostały przerwane przed założonym meto dycznie czasem, gdy po 2 latach wykazano, że spi ronolakton w dawce dobowej 25 mg poprawiał ro kowanie chorych z zaawansowaną niewydolno ścią serca (III IV klasa według NYHA) i frakcją wyrzutu EF < 35% leczonych ACE I, diuretykami pętlowymi, lekami blokującymi receptory β i na parstnicą, a co wyrażało się zmniejszeniem o 30% śmiertelności i potrzeby hospitalizacji z powodu niewydolności krążenia. Mechanizm albo mecha nizmy odpowiedzialne za te efekty pozostają nie wyjaśnione, nie wiadomo, czy jest to wpływ na nerki, serce, czy na naczynia krwionośne. Uwzglę Tabela 1. Stężenie sodu (Na), potasu (K), magnezu (Mg), endoteliny 1 (ET 1), aldosteronu i aktywność reninowa osocza (ARO) przed leczeniem, po 7 dniowym i 14 dniowym leczeniu werospironem u chorych na samoistne nadciśnienie tętnicze Table 1. Serum levels natrium (Na), potassium (K), magnesium (Mg), endothelin 1 (ET 1), aldosterone and renin activity (ARO) before therapy, after 7 day and 14 day therapy of verospirone in patients with hypertension Badany parametr Przed leczeniem Po 7 dniach leczenia Po 14 dniach leczenia (Investigated parameter) (Before therapy) (After 7 day therapy) (After 14 day therapy) Na x 139,1 139,4 138,6 (meq/l) SD 4,16 3,19 1,79 K x 4,2 4,38 4,54 (meq/l) SD 0,31 0,31 0,31 Mg x 1,93 1,89 1,94 (meq/l) SD 0,30 0,19 0,28 ARO x 1,59 1,99 2,62 (ng/ml/h) SD 1,22 1,75 2,13 ET 1 x 1,25 0,81 1,02 (Fmol/ml) SD 1,30 0,81 0,99 Aldosteron x 253,8 188,6 177,1 (pmol/l) SD 13,4 12,6 14,2

4 618 W. MAZUREK, M. NEGRUSZ KAWECKA, B. JOŁDA MYDŁOWSKA dnia się oddziaływanie spironolaktonu na zmniej szenie zatrzymania wody i sodu, wydalanie ma gnezu i potasu, zmniejszenie aktywności adrener gicznej bądź zwiększenie aktywności parasympa tycznej, poprawę funkcji baroreceptorów [3], a także wpływ na podatność tętnic i zmniejszenie zwłóknienia mięśnia serca [4 9]. Ponieważ układ renina angiotensyna aldosteron także bierze udział w patomechanizmie nadciśnienia tętniczego samoistnego, obecne badania wykonano u chorych na nadciśnienie tętnicze. W podjętych przez autorów badaniach zamie rzano ocenić wpływ werospironu na stężenie w su rowicy elektrolitów: Na, K i Mg, a także jego wpływ na substancje wazoaktywne: endotelinę 1 i aktywność reninową osocza. W przeprowadzo nych badaniach werospiron w dawce dobowej 50 mg, podawany chorym z nadciśnieniem tętni czym niskiego stopnia, miał niewielkie działanie hipotensyjne, obniżał ciśnienie skurczowe średnio o 5 mm Hg i rozkurczowe o niecałe 3 mm Hg. Po 7 dniach stosowania werospironu stężenie aldoste ronu obniżało się o 26%, nie zmieniało się w suro wicy stężenie żadnego z elektrolitów ani aktyw ność reninowa osocza, a jedynie obniżyło się o po nad 35% stężenie endoteliny 1. Po 2 tygodnio wym kontynuowaniu podawania werospironu w tej samej dawce nie obserwowano dalszego ob niżania się stężenia aldosteronu w surowicy, zwiększało się stężenie potasu i podwyższała się aktywność reninowa osocza, utrzymywało się na tomiast zmniejszenie stężenia endoteliny 1. Stężenie potasu w surowicy pod wpływem werospironu podwyższa się dopiero po 2 tygo dniowym stosowaniu tego leku. Jest mało prawdo podobne, aby wzrost stężenia potasu powodowała nitrendypina, którą podawano rzadko u 8 chorych od 7. dnia leczenia werospironem. Werospiron juz po 7 dniach obniżał jednak stężenie ET 1 i sporadycznie podawana nitrendy pina nie miała wpływu na stężenie ET 1. Należy więc sądzić, że werospiron przez obniżenie stęże nia ET 1 może wywierać pośredni wpływ na osła bienie reakcji presyjnej ściany naczyń. Mimo wy raźnego obniżenia stężenia ET 1, bo wynoszącego ponad 35%, efekt hipotensyjny był nieproporcjo nalnie mniejszy; średnio wynosił 5/3 mm Hg. Sporadyczne dodawanie nitrendypiny do le czenia werospironem, mimo wyraźniejszego efek tu hipotensyjnego, wynoszącego średnio 12/5 mm Hg, nie miał wpływu na stężenie ET 1. Wykazany wzrost ARO po 2 tygodniowym le czeniu werospironem jest trudny do wytłumacze nia, mógłby wskazywać na zmniejszenie objętości wewnątrznaczyniowej, nie wykazano jednak w badaniach autorów obniżenia stężenia Na w su rowicy. Brak zmian w stężeniu Na w surowicy wy daje się oczywisty wobec patomechanizmu działa nia werospironu, który ma polegać na blokowaniu w kanalikach dalszych receptorów mineralokorty koidowych i stąd jego wpływ na diurezę i natriu rezę jest minimalny. Obniżenie stężenia ET 1 w surowicy pod wpływem werospironu może wskazywać na jej udział w regulacji syntezy aldosteronu. We wcze śniejszych badaniach zwracano uwagę na złożony charakter regulacji syntezy aldosteronu, która ma zachodzić nie tylko pod wpływem angiotensyny II, ale również peptydów natriuretycznych i to za równo przedsionkowego, jak i mózgowego, a tak że ACTH [10, 11] i ET 1 [12]. W niewydolności zastoinowej krążenia za wzrost stężenia aldosteronu odpowiada nie tylko wzmożona jego synteza w korze nadnerczy, ale także miejscowe przede wszystkim w mięśniu serca i naczyniach krwionośnych, gdzie stężenie aldosteronu ma być wyższe od stwierdzanego w surowicy [13]. Werospiron może blokować re ceptory aldosteronowe w nerkach oraz w mięśniu serca, śródbłonku i mięśniach gładkich naczyń krwionośnych [13 15]. W naszych badaniach we rospiron podawano chorym z nadciśnieniem tętni czym z prawidłowymi stężeniami aldosteronu w surowicy krwi i mimo że były to stężenia prawi dłowe, lek ten obniżał stężenie aldosteronu o 26%. Stosowane przez nas dawki werospironu były zbyt małe, aby mogły całkowicie zablokować recepto ry mineralokortykoidowe. W badaniach wykonanych przez Farquharsona i Struthersa [16], a także Kytla et al. [17] zwracano uwagę na poprawę funkcji śródbłonka w czasie sto sowania spironolaktonu, co tłumaczono zwiększo ną syntezą NO, prostaglandyn i EDHF (endotelial ny czynnik hiperpolaryzujący) [17, 18]. Na podsta wie uzyskanych przez autorów wyników można przypuszczać, że antagoniści aldosteronu, w tym stosowany przez nas werospiron, poprawiają funk cję endotelium w wyniku obniżenia stężenia ET 1. Wykazane zmiany biochemiczne wywołane przez werospiron dotyczą pacjentów chorych na nadciśnienie tętnicze samoistne i nie można ich całkowicie odnosić do chorych z zaawansowany mi stadiami niewydolności krążenia. Poza tym udział antagonistów aldosteronu w poprawie roko wania u chorych na zastoinową niewydolność krą żenia był wykazany u osób leczonych inhibitorami ACE, diuretykami pętlowymi, naparstnicą i leka mi blokującymi receptory β (stosowane u około połowy chorych). Można zatem sądzić, że inhibi tory ACE podawane z antagonistami aldosteronu wykazują synergiczne działanie, które wyraża się poprawą rokowania i przedłużeniem życia. Dzia łań takich nie wykazuje ani werospiron, ani inhibi tory ACE podawane w monoterapii.

5 Werospiron a nadciśnienie tętnicze samoistne łagodne 619 Piśmiennictwo [1] Pitt B., Zannad F., Remme W. J., Cody R., Castaigne A., Perez A., Palensky J., Wittes J.: The effect of spi ronolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N. Engl. J. Med. 1999, 341, [2] The RALES Investigators: Effectiveness of spironolactone added to an angiotensin converting enzyme inhibi tor and a loop diuretic for severe chronic congestive heart failure. The Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES). Am. J. Cardiol. 1996, 78, [3] Barr C. S., Lang C. C., Hanson J.: Effects of adding spironolactone to ACE inhibitor in chronic congestive heart failure secondary to coronary artery disease. Am. J. Cardiol. 1995, 120, [4] Dzau V. J.: Circulating versus local renin angiotensin system in cardiovascular homeostasis. Circulation 1988, 77, Suppl. I, I 4 I 13. [5] Swedberg K., Eneroth P., Kjekshus J., Wilhelmsen L.: Hormones regulating cardiovascular function in patients with severe congestive heart failure and their relation to mortality. CONSENSU Strial study group. Circulation 1990, 82, [6] Weber K. T.: Aldosterone and spironolactone in heart failure. N. Engl. J. Med. 1999, 341, [7] Weber K. T., Brilla C. G.: Pathological hypertrophy and cardiac interstitium fibrosis and renin angiotensin al dosterone system. Circulation 1991, 83, [8] Young M., Fullerton M., Dilley R., Funder J.: Mineralocorticoids, hypertension and cardiac fibrosis. J. Clin. In vest.1994, 93, [9] Zannad F., Alla F., Dousset B., Perez A., Pitt B.: Limitation of excessive extracellular matrix turnover may con tribute to survival: benefit of spironolactone therapy in patients with congestive heart failure. Insights from the Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES). Circulation 2000, 102, [10] Kudo T., Baird A.: Inhibition of aldosterone production in the adrenal glomerulosa by atrial natriuretic factor. Nature 1984, 312, [11] Saito Y., Nakao K., Nishimura K: Clinical application of atrial natriuretic polypeptide in patients with congesti ve heart failure: beneficial effects on left ventricular function. Circulation 1987, 76, [12] Struthers A. D.: Aldosterone escape during angiotensin converting enzyme inhibitor therapy in chronic heart failure. J. Card. Fail. 1996, 2, [13] Silvestre J. S., Robert V., Heymes C.: Myocardial production of aldosterone and corticosterone in the rat: Phy siological regulation. J. Biol. Chem. 1998, 273, [14] Takeda J., Miyamori L., Yoneda T.: Production of aldosterone in isolated rat blood vessels. Hypertension 1995, 25, [15] Takada Y., Miyaamori I., Yoneda T.: Regulation of aldosterone synthase in humanvascular endothelial cells by angiotensin II and adrenocorticotropin. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996, 81, [16] Farquharson C. A. J., Struthers A. D.: Spironolactone increases nitric oxide bioactivity,improves endothelial vasodilatator dysfunction, and suppresses vascular angiotensin I/Angiotensin II conversion in patients with chronic heart failure. Circulation 2000, 1101, [17] Kytle P. A., Eichler H. G., Jager U., Lechner K.: Inhibition of prostacyclin and thromboxane A2 generation by low dose aspirin at the site of plug formation in man in vivo. Circulation 1987, 75, [18] Duprez D. A., DeBuyzere M. L., Rietzschel E. R., Taes Y., Clement D. L., Morgan D., Cohn J. N.: Inverse relationship between aldosterone and large artery compliance in chronically treated heart failure patients. Eur. Heart J. 1998, 19, Adres do korespondencji: Walentyna Mazurek Katedra i Klinika Kardiologii AM Wybrzeże L. Pasteura Wrocław Praca wpłynęła do Redakcji: r. Po recenzji: r. Zaakceptowano do druku: r. Received: Revised: Accepted: