BADANIA NAD POCHODNYMI CHINOLINY. II. O 6,7-DWUCHLO- RO-5,8-DWUHYDROKSYCHINOLINIE, CHINOLINO-5,8-CHINONIE I JEGO 6,7-DWUCHLOROWEJ POCHODNEJ *

Transkrypt

1 ROCZNIKI CHEMII 37, 390 (1953) BADANIA NAD POCHODNYMI CHINOLINY. II. O 6,7-DWUCHLO- RO-5,8-DWUHYDROKSYCHINOLINIE, CHINOLINO-5,8-CHINONIE I JEGO 6,7-DWUCHLOROWEJ POCHODNEJ * Tadeusz URBAŃSKI i Stanisław KRZYŻANOWSKI Stwierdzono, że działaniem chloranu sodowego i kwasu solnego na 5-amino-8-hydroksychinolinę otrzymuje się 6,7-dwuchlorochinolino-5,8-chinon, który można zredukować do 6,7-dwuchloro-5,8-dwuhydroksychinoliny. TO ;ąemctbnem xnopata HaTpMH u COJIHHOM KMCJIOTŁI na 5-aMW- HO-8-0KCMXHHOJIMH nojiyhaetch 6,7-flHXJIOpXMHOJlMH-5,8-XHHOH, MOJKHO BOCCTaHOBMTt B 6,7-flMXJIOp-5,8-flHOKCMXHHOJIHH. KOTOPŁIH The action on 5-amino-8-hydroxyquinoline of sodium chlorate and hydrochloric acid yielded 6,7-dichloroquinoline-5,8-quinone, which on reduction formed 6,7-dichloro-5,8-dihydroxy-quinoline. W pracy poprzedniej 1 ' jeden z nas wyjaśnił, że gotowanie N-sulfo- N-[5-chinolylo-8-hydroksy]-hydroksyloaminy (I) z kwasem solnym daje głównie 6,7-dwuchloro-5,8-dwuhydroksychinolinę (V). Związek ten nie był dotychczas opisany w literaturze. Jedynie Moness i Christiansen 2) podają wzmiankę, że działaniem chlorku sulfurylu na 5,8-dwuhydroksychinolinę otrzymali produkt o t. t. 163, który określają jako mieszaninę jedno- i dwuchlorowej pochodnej. Substancji tych jednak nie rozdzielali. Wydawało się wskazane otrzymanie 6,7-dwuchloro-5,8-dwuhydroksychinoliny innym sposobem niż opisany poprzednio. W ten sposób można by uzyskać dodatkowe potwierdzenie dosyć nieoczekiwanego wyniku pracy poprzedniej X). W pracy niniejszej obrano metodę polegającą na redukcji nie opisanego dotychczas w literaturze 6,7-dwuchlorochinolino-5,8-chinonu (IV): * Publikacja XVI z cyklu Poszukiwanie chemoterapeutyków gruźlicy".

2 Badania nad pochodnymi chinoliny 391 COOH COOH II H O III I Próby otrzymania produktu (IV) z 8-hydroksychinoliny w sposób analogiczny do otrzymywania chloranilu z fenolu (utlenianie i chlorowanie 8-hydroksychinoliny wodą królewską albo chloranem sodowym i kwasem solnym) nie dały całkowicie pożądanego wyniku. W kilku próbach udało się w ten sposób otrzymać jedynie niewielkie ilości substancji (IV). Natomiast z bardzo dobrą wydajnością otrzymaliśmy produkt (IV) działając na siarczan 5-amino-8-hydroksychinoliny (II) chloranem sodowym w obecności kwasu solnego. Redukcja substancji (IV) dwutlenkiem siarki dała produkt (V), identyczny z otrzymanym przez gotowanie związku (I) z kwasem solnym. Również w pracy niniejszej ulepszyliśmy znaną metodę otrzymywania chinolino-5,8-chinonu, który może być substancją wyjściową do utworzenia 5,8-dwuhydroksychinoliny. Dotychczasowi autorzy 3 ' stosowali bardzo rozcieńczony roztwór 5-amino-8-hydroksychinoliny (1%), który utleniali dwuchromianem potasowym i następnie chinon (III) eksćrahowali z roztworu chloroformem. W pracy niniejszej zastosowaliśmy, następującą modyfikację procesu: 1) roztwór znacznie bardziej stężony 5-amino-8-hydroksychinoliny(10%);

3 392 T. Urbański i S. Krzyżanowski 2) do mieszaniny reagującej dodawaliśmy od razu chloroform, który ekstrahował tworzący się chinon i usuwał go z reagującego układu. Tą drogą udało się otrzymać wydajność dwukrotnie większą niż dotychczas uzyskana 3). Próba utlenienia N-sulfo- [5-chinolylo-8-hydroksy] -hydroksyloaminy (preparatu T 28") (I) 1 ' na chinolino-5,8-chinon nie dała wyniku. Okazało się, że substancja ta nie utlenia sf.ę dwuchromianem potasowym nawet w podwyższonej temperaturze. 6,7-Dwuchloro-5,8-dwuhydroksychinolina okazała się według badań S. Slopka (Akademia Medyczna, Rokitnica Bytomska) silną substancją przeciwgruźliczą in vitro. Stężenie hamujące rozwój prątków saprofitycznych (Mycobacterium smegmatis lub phlei) wynosi zaledwie 2,5 mg w 100 ml. Na przeszkodzie do prób in vivo stanęła duża jej toksyczność (według J. Venuleta, Pracownia Farmaceutyczna Instytutu Gruźlicy 4 ', dawka śmiertelna wynosi 0,02 g/kg wagi szczura przy podawaniu dożylnym). CZĘSC DOŚWIADCZALNA Hydrat siarczanu 5-amino-8-hydroksychinolin,y (II) Hydrat siarczanu (II) otrzymano sposobem, który był opisany w I części pracy dla chlorowodorku S-amino-S-hydroksychinoliny 1 ', tj. przez redukcję 5-nitrozo-8-hydroksychinoliny hydrosiarczynem sodowym w roztworze amoniakalnym. Uzyskaną po redukcja wolną amin'ę zadano niewielkim nadmiarem (5%) 30% kwasu siarkowego. Utworzony siarczan (II) odsączono. Nitrozo-związek otrzymany z 48,5 g siarczanu 8-hydroksychinoliny dał 41 g siarczanu (II). Produkt przekrystalizowany z 10% H2SO4 ma postać jasnożółtych, długich, włóknistych igieł, trudno rozpuszczalnych w wodzie, łatwo w stężonym kwasie siarkowym, -nie topiących się. Pod wpływem ogrzewania związek traci w temp. 110 cząsteczkę wody krystalizacyjnej i rozkłada. się w temp Jest on identyczny ze związkiem opisanym w literaturze 3>5). 6,7-Dwuchlorochinolino-5,8-chinon (IV) 9 g siarczanu 5-amino-8-hydroksychinoliny (II) mieszano z 81 g stężonego kwasu solnego, po czym w temp. 60 dodawano w ciągu 40 minut roztwór 4,5 g chloranu sodowego w 20 ml wody. Mieszanina czerwieniała i siarczan (II) powoli przechodził do roztworu. W miarę dodawania chloranu roztwór jaśniał, stawał się słomkowy i wydzielał się jasnokremowy osad (IV). Mieszano jeszcze przez pół godziny, utrzymując temperaturę

4 Badania nad pochodnymi chinoliny i następnie wylewano całość do 500 ml wody z lodem. Wytrącał się osad (IV), który przemy to zimną wodą i bardzo małą ilością rozcieńczonego alkoholu (ok. 65 /o). Wydajność produktu surowego o t. t : 7.3 g (około 9O /o wyd. teoretycznej). Po krystalizacji z alkoholu butylowego lub etylowego wykazywał t. t Substancja łatwo rozpuszcza się w bezwodnym alkoholu, chloroformie; nie rozpuszcza się w wodzie. Analiza: Dla wzoru CnHaOąNCU Obliczono: 6,l /o N, 31,l /o Cl; znaleziono: 6,3% N, 31,4% Cl. Siarczan 6,7-dwuchloro-5,8-dwuhydroksychinoliny (V) 3 g 6,7-dwuchloro-chinolino-5-8-chinonu rozpuszczono w 150 ml acetonu i przepuszczano gazowy dwutlenek siarki, utrzymuj ąc temperaturę do 30 przez zewnętrzne chłodzenie lodem. Po godzinie wydzielił się siarczan (V) w takiej ilości, że mieszanina reakcyjna prawie całkowicie zakrzepła. Po dodatkowym przepuszczeniu dwutlenku siarki w ciągu 1 godziny odsączono żółtozłocisty osad siarczanu (V), przemyto go acetonem i wysuszono w temp. 50. Wydajność: 4 g. Substancję po krystalizacji z 10% H2SO4 otrzymuje się w postaci żółtopomarańczowych kryształów o t. t (rozkład). Analiza: Dla wzoru acyhao^ncla H2SO4 Obliczono: 5,0%N; znaleziono: 4,7% N. Wolną zasadę (V) wytrącono przez zobojętnienie siarczanu (V) roztworem węglanu sodowego z dodaniem niewielkiej ilości hydrosiarczynu sodowego (dodanie tego ostatniego rozjaśnia osad, który ma tendencję ciemnienia). Substancja krystalizuje z wodnego roztworu (^70%) alkoholu etylowego albo z alkoholu butylowego w postaci igieł o t. t Substancja zmieszana z produktem otrzymanym poprzednio przez degradację preparatu T 28" nie daje depresji temperatury topnienia. Analiza: Dla wzoru C0H5O2NCI2 Obliczono: 6,1% N; znaleziono: 6,15% N.. Wolną zasadę (V) przeprowadzono w chlorowodorek, rozpuszczając, ją na gorąco w 20 % kwasie solnym. Otrzymano żółte igły identyczne z opisanymi w pracy poprzedniej 1)., Analiza: Dla wzoru C9H5O2NCI2 HC1 Obliczono: 5,3% N; znaleziono 5,3% N.

5 394 T. Urbański i S. Krzyżanowski Chinolino-5,8-chinon (III) 10 g siarczanu (II) rozpuszczono w 110 ml 4% kwasu siarkowego i zadano 100 ml chloroformu. Po oziębieniu całości do temp. 0 dodawano w ciągu 10 minut 11,6 g nasyconego roztworu dwuchromiańu potasowego tak, aby temperatura nie.przekroczyła 2. Mieszanina zmienia barwę z czerwonej na brunatnoczarną i osad przechodzi do roztworu. Następnie wytrząsano mieszaninę reakcyjną w ciągu 5 minut; warstwę chloroformową oddzielono i wodny roztwór ekstrahowano dodatkowo chloroformem. Połączone ekstrakty chloroformowe przemywano zimną wodą i suszono bezwodnym siarczanem sodowym. Po oddestylowaniu chloroformu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 2,1 g surowego chinonu (III) o zabarwieniu brunatnym, który przekrystalizowany z alkoholu przedstawia brunatnozielone igiełki ot. t i pozostałych własnościach zgodnych z opisanymi w literaturze. Warszawa Politechnika Otrzymano 4. II. 1953, Zakład Technologii Organicznej II i Instytut Gruźlicy LITERATURA CYTOWANA 1. Urbański T., Roczniki Chem., 25, 297 (1951). 2. Moness E., Chr is t i a n s e n W. G., J. Am. Pharm. Assoc, 23, 228 (1934); według Chem. Abs. Z9, 2193 (1935); Chem. Zentr., 1934 II, Fischer O., Renouf E., Ber., 17, 1642 (1884). 4. Urbański T., Serafinowa B., M a 1 i n o w s k i S., SlopekS,, Kamieńska I., Venulet J., Jakimowska K., Gruźlica (Tuberculosis), 20, 157, 293 (1952); Urbański T., Slopek S., Venulet J.,. Naturę, 168, 29 (1951). 5. KostaneckiS., Ber., 34/152 (1891). ON SOME DERIVATIVES OF QUINOLINE. PART II. ON 6,7-DICHLO- RO-5,8-DIHYDROXYQUINOLINE, QUINOLINE-5,8-QUINONE AND ITS 6,7-DICHLORO- DERIVATIVES by T. URBAŃSKI and St. KRZYŻANOWSKI Previously one of us 15 has shown, that the new antitubercular substance T 28" 5-(N-sulphohydroxyloamino)-8-hydroxyquinoline monohydrate (I) on boiling with hydrochloric acid can be transformed into 6,7-dichloro-5,8-dihydroxyquinoline (V). This compound has been now prepared in a novel way by reducing with SO2 6,7-dichIoroquinoline-5,8-quinone (IV), a hitherto onknown compound. A good yield (ca 90%) of (IV) was obtained by the action on 5-amino-8-hydroxyquinoline sulphate (II) of sodium chlorate in presence of

6 Badania nad pochodnymi chinoliny 395 conc. hydrochloric acid at On pouring the resulting solution into water with ice, a precipitate of (IV) was formed. 6,7-dichloroquinoline-5,8~quinone (IV) when crystallized from butyl alcohol forms straw-yellow crystals melting at The solution of (IV) in acetone was then reduced by passing SO2 through it. The temperaturę of 30 was maintained by cooling with ice. After one hour the.sulphate of 6,7-d,ichloro-5,8-dihydroxyquinoline precipitated with a nearly theoretical yield. Recrystallized from 10% sulphuric acid it formed yellow-orange crystals, m. p (decomp.). The free base (V) and its hydrochloride were identical with those described in the previous paper 1 *. The hydrochloride possesses strong antitubercular properties in vitro but relatively high toxicity 4). An improved method of preparing quinoline-5,8-quinone (III) has also been worked out. This consists-in oxidizing the sulphate of (II) in 4 /o sulphuric acid with a saturated solution of potassium dichromate, in presence of chloroform. The temperaturę of 0 2 was maintained. The quinone '(III) passed into chloroform. After evaporation of chloroform under reduced pressure a yield óf ca 20% of quinone was obtained. Recrystallized from alcohol it furnished brownish-green needles, m. p Department of Organie Technology Institute of Technology and Institute of Tuberculosis Warsaw