Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology

Transkrypt

1 Vol. 4/2005 Nr 2(11) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Analiza rozwoju fizycznego i psychicznego dzieci z wrodzoną niedoczynnością tarczycy w zależności od jej etiopatogenezy The analysis of physical and mental development of children with congenital hypothyroidism, depending on its etiopathogenesis Barbara Pniewska-Siark, Andrzej Lewiński Klinika Endokrynologii i Chorób Metabolicznych Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, Instytut Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi Adres do korespondencji: Andrzej Lewiński, Klinika Endokrynologii i Chorób Metabolicznych Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, Instytut Centrum Zdrowia Matki Polki, ul. Rzgowska 281/289, Łódź, tel.: (48) , fax: (48) , endo-iczmp@lodz.home.pl Słowa kluczowe: wrodzona niedoczynność tarczycy, etiopatogeneza, rozwój fizyczny i psychiczny Key words: congenital hypothyroidism, ethiopathogenesis, physical and mental development Finansowanie: Grant KBN 6PO5B05621 STRESZCZENIE/ABSTRACT Cel pracy. Ocena klinicznych i biochemicznych różnic pomiędzy chorymi z wrodzoną niedoczynnością tarczycy (WNT) w zależności od rodzaju rozpoznanego defektu. Materiał i metody. Badaniami objęto 102 dzieci z WNT, rozpoznaną w badaniu przesiewowym. Na podstawie stężenia TSH, FT 4, Tg, badania ultrasonograficznego i scyntygraficznego tarczycy, badania jodochwytności oraz testu hamowania jodochwytności nadchloranem potasu (nadchloranowego testu uwalniania jodków), pacjentów podzielono na 7 grup, zgodnie z rozpoznaniem: Grupa I atyreoza (aplazja gruczołu), Grupa II hipoplazja, Grupa III ektopia, Grupa IV defekt symportera sodowo-jodkowego (NIS), Grupa V defekt tyreoperoksydazy (TPO), Grupa VI zespół Pendreda (ZP), Grupa VII defekt tyreoglobuliny (Tg). Oceniono stopień niedoczynności tarczycy w momencie rozpoznania na podstawie wartości neonatalnego TSH (ntsh) w badaniu przesiewowym oraz stężenia TSH, FT 4 i Tg w surowicy. Dokonano oceny rozwoju fizycznego (na podstawie wskaźników wzrostu i wieku kostnego) oraz oceniono rozwój psychiczny (przy zastosowaniu, w zależności od wieku, skali Wechslera lub Burnet-Lezine) w badanych grupach. Wyniki. Zaburzenia rozwojowe rozpoznano w 79 przypadkach (77,4%) w tym: aplazję tarczycy w 45 (44,1%), hipoplazję tarczycy w 31 (30,4%), ektopię tarczycy w 3 (2,9%). Zaburzenia syntezy hormonów tarczycy rozpoznano w 23 przypadkach (22,8%), w tym: defekt NIS w 8 (7,8%), defekt TPO w 5 (4,9%), ZP w 7 (6,9%), defekt Tg w 3 (2,9%). Niezależnie od rodzaju WNT oraz stężenia TSH i FT 4 w momencie diagnozy, stwierdzono prawidłowy rozwój fizyczny i psychiczny w ba- Vol. 4/2005, Nr 2(11) 25

2 Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 4/2005;2(11):25-32 danych grupach. Wnioski. Wczesna diagnoza oraz wczesne włączenie leczenia substytucyjnego L-T 4 pozwala na prawidłowy rozwój fizyczny i psychiczny dzieci z WNT, niezależnie od stopnia niedoczynności tarczycy w momencie diagnozy. Możliwie precyzyjne określenie rodzaju WNT, na podstawie badań klinicznych, obrazowych i laboratoryjnych, stanowi podstawę do ukierunkowanych badań genetycznych. The aim of the study was an analysis of clinical differences between different types of congenital hypothyroidism (CH), depending on their etiopathogenesis. Material and methods: The study comprised 102 children with CH, diagnosed in the neonatal period on the basis of screening tests. The analysis included serum concentration of TSH, FT 4, Tg, as well as ultrasound examination, scintigraphy, thyroid radioiodine uptake and the perchlorate discharge test. Depending on the diagnosis, the patients were qualified into 7 groups: I thyroid aplasia, II hypoplasia, III ectopy, IV natrium-iodide symporter (NIS) defect, V thyroperoxidase (TPO) defect, VI thyroglobulin (Tg) defect and VII Pendred syndrome (PS). The grade of hypothyroidism (TSH-neonatal test ntsh, serum TSH, FT 4 and Tg concentrations), physical development (height, skeletal age) and psychic development (Burnet-Lezine s scale and Wechsler s scale) were also evaluated in analysed groups. Results: Developmental disorders were found in 79 cases (77.4%): in 45 cases thyroid aplasia (44.1%), in 31 cases hypoplasia (30.4%), and in 2 cases ectopy (2,9%). Abnormal synthesis of thyroid hormones was diagnosed in 23 cases (22.5 %): in 8 cases defect of NIS (7.8%), in 6 cases defect of TPO (4,9%), in 7 cases PS (6,9%), in 2 cases defect of Tg (2.9%). Despite significant differences in the secretion of TSH and FT 4 at diagnosis, physical and mental development was normal for the age in the analysed groups. Conclusion: An early diagnosis and implementation of substitutive treatment with L-T 4 allows for normal physical and mental development of children with CH, regardless of the detailed etiopathogenesis of CH and its severity at time of diagnosis. Precise diagnosis of CH etiology, with use of clinical, laboratory and imaging data, is important; it constitutes a basis for more directed genetic studies. Wstęp Hormony tarczycy (HT) kontrolują prawidłowość procesów metabolicznych, które określają fizyczny i neuropsychiczny rozwój płodu i dziecka po urodzeniu. Wrodzona niedoczynność tarczycy (WNT) jest najczęstszą wrodzoną endokrynopatią jej częstość wynosi średnio 1 : 4000 urodzeń. Rocznie w Polsce rodzi się około 120 dzieci narażonych na zaburzenia rozwoju fizycznego i umysłowego z powodu WNT. Przyczyny WNT są bardzo różnorodne. Zastosowanie nowoczesnych technik biologii molekularnej w ostatnim dwudziestoleciu pozwoliło na wykrycie wielu czynników genetycznych, leżących u podłoża WNT, co przyniosło olbrzymi postęp w zrozumieniu patogenezy tej choroby. Zaburzenia rozwojowe tarczycy (agenezja, hipoplazja, ektopia, odszczepy) stanowią według różnych autorów od 75% do 93% wszystkich przypadków WNT [1 4]. W patogenezie zaburzeń rozwojowych tarczycy, wykazano udział następujących mutacji genowych: 1) mutacji inaktywujących genu receptora tyreotropiny (TSHR), prowadzących do hipoplazji tarczycy [5]; 2) mutacji genów kodujących czynniki transkrypcyjne: Pax-8, TTF 1 i TTF 2, które wpływają na różnicowanie, migrację i zapoczątkowanie funkcji wydzielniczej tarczycy [2, 6, 7]. Drugą co do częstości przyczyną WNT są zaburzenia biosyntezy hormonów tarczycy (dyshormonogeneza). Stanowią one około 10 15% wszystkich przypadków WNT [2]. Obecnie udowodniono molekularne podłoże następujących defektów biosyntezy hormonów tarczycy: 1) zaburzeń wychwytywania jodków przez tarczycę, jako wyniku mutacji genu symportera sodowo-jodkowego (genu NIS), kodującego białko hnis [8 10]; 2) defektu tworzenia organicznych połączeń jodu oraz sprzęgania jodotyrozyn, jako następstwa mutacji genu TPO [1, 11, 12]; 3) zmiany struktury i ekspresji genu PDS/SLC26A, kodującego białko transportowe pendrynę odpowiedzialne za zespół Pendreda (ZP), szczególną postać niedoczynności tarczycy ze współistniejącą głuchotą [13 18]; 4) defektu syntezy Tg, spowodowanego zmianą struktury lub ekspresji genu Tg [19, 20]. Ponadto wykryto następujące mutacje: 1) mutację genu TRβ, kodującego receptor T 3, której wynikiem jest zespół oporności na hormony tarczycy [2, 21]; 2) mutację genu kodującego podjednostkę β tyreotropiny (TSH), prowadzącą do wtórnej niedoczynności tarczycy [2, 21]. Wczesne rozpoznanie WNT i wczesne włączenie leczenia substytucyjnego jest ogromnie ważne z punktu widzenia rozwoju dziecka. Dokładne rozpoznanie przyczyny WNT może stanowić podstawę do ukierunkowanych badań molekularnych WNT. 26

3 Pniewska-Siark B. i inni Analiza rozwoju fizycznego i psychicznego dzieci z wrodzoną niedoczynnością tarczycy w zależności od jej etiopatogenezy Cele Celem niniejszej pracy było dokonanie klinicznej i biochemicznej oceny chorych na WNT, pozwalającej na rozpoznanie zaburzenia rozwojowego tarczycy bądź rodzaju defektu biosyntezy hormonów tarczycy oraz ocena rozwoju fizycznego i psychicznego pacjentów w zależności od rodzaju rozpoznanego defektu. Materiał i metody Badaniami objęto 102 dzieci z wrodzoną niedoczynnością tarczycy, będących pod opieką Kliniki i Poradni Endokrynologicznej Instytutu CZMP, w wieku od 4,8 do 14,2 lat (78 dziewcząt i 24 chłopców). U wszystkich pacjentów zaprzestano leczenia lewoskrętną tyroksyną (L-T 4 ) na 4 tygodnie przed wykonaniem badań. Podstawą do rozpoznania przyczyny WNT u badanych pacjentów były następujące badania: stężenia TSH, FT 4, Tg, przeciwciał przeciwko tyreoperoksydazie (anty-tpo), przeciwko tyreoglobulinie (anty-tg) (ECLIA, Roche); stężenia przeciwciał przeciwko receptorowi TSH (anty-tshr) (RIA, BRAHMS), ultrasonograficzne szyi i okolicy podjęzykowej; scyntygrafia szyi z zastosowaniem 131 I (0,5 µci/kg m.c., ale nie przekraczając całkowitej aktywności 20µCi), jodochwytności tarczycy oznaczanej po 24 godzinach od podania 131 I; test hamowania jodochwytności tarczycy za pomocą nadchloranu potasowego (nadchloranowy test uwalniania jodków) u wybranych pacjentów; audiometrii tonalnej. Na podstawie wykonanych badań podzielono badanych na 7 grup, w zależności od rozpoznanej przyczyny WNT (atyreoza, hipoplazja, ektopia, defekt NIS, defekt TPO, ZP, defekt Tg). W poszczególnych grupach przeprowadzono ocenę czynności tarczycy w momencie rozpoznania WNT, posługując się następującymi parametrami: stężenie neonatalnego TSH (ntsh) w badaniu przesiewowym, stężenie TSH, FT 4 i Tg w surowicy. Rozwój fizyczny badanych dzieci w przebiegu leczenia analizowano na podstawie wskaźników wzrastania. Z uwagi na różny wiek i płeć badanych, dla wszystkich pacjentów obliczono wartość wskaźnika odchylenia standardowego wzrostu (HSDS, ang. height standard deviation score) dla wieku kalendarzowego (CA) i płci, wskaźnik SDS wzrostu docelowego (TH SDS, ang. target height SDS) na podstawie SDS wzrostu rodziców oraz wartość tzw. skorygowanego HSDS (corr HSDS = HSDS TH SDS). U wszystkich badanych dzieci oceniono wiek kostny (BA), porównując go z wiekiem kalendarzowym (BA CA). Ocenę rozwoju psychicznego w poszczególnych grupach przeprowadzono posługując się skalą inteligencji Wechslera u dzieci od 6 roku życia lub skalą rozwoju psychomotorycznego Burnet-Lezine (dzieci młodsze). Rozkład ilorazu inteligencji (IQ) w obu skalach przedstawia się następująco: IQ punktów inteligencja przeciętna, inteligencja niższa niż przeciętna, lekkie upośledzenie umysłowe, umiarkowane upośledzenie umysłowe, znaczne upośledzenie umysłowe, 25 i poniżej głębokie upośledzenie umysłowe. U badanych dzieci rozpoznano WNT na podstawie badań przesiewowych i włączono leczenie w okresie od 8 do 21 dnia życia. Stosowano zasady leczenia i monitorowania tegoż leczenia ustalone przez Grupę Roboczą do Spraw Wrodzonej Niedoczynności Tarczycy Europejskiego Towarzystwa Endokrynologii Pediatrycznej (ang. European Society for Paediatric Endocrinology, ESPE) [22, 23]. Analizę statystyczną przeprowadzono za pomocą programu STATISTICA 5.1 PL. Zastosowano test t-studenta dla zmiennych niepowiązanych oraz test U Manna-Whitneya dla zmiennych nieparametrycznych. Za wskaźnik różnicy istotnej statystycznie przyjęto poziom istotności p < 0,05. Wyniki Poniżej przedstawiono dane na temat etiopatogenezy WNT. Zaburzenia rozwojowe rozpoznano w 79 przypadkach, co stanowi 77,4% badanych, w tym: aplazję tarczycy w 45 (44,1%), hipoplazję tarczycy w 31 (30,4%), ektopię tarczycy w 3 (2,9%). Zaburzenia syntezy hormonów tarczycy rozpoznano w 23 przypadkach (22,5%), w tym: defekt NIS w 8 (7,8%), defekt TPO w 5 (4,9%), ZP w 7 (6,9%), defekt Tg w 3(2,9%). W analizowanym materiale częstość zaburzeń rozwojowych i zaburzeń syntezy hormonów tarczycy jest zgodna z danymi z piśmiennictwa [1 3, 21]. Częstość poszczególnych rodzajów zaburzeń dyshormonogenezy jest rzadko przytaczana w piśmiennictwie niewielu autorów dokonuje kompleksowej analizy rozpoznań WNT [1, 21]. Zwraca uwagę znacznie mniejsza częstość ektopii wśród badanych przez nas dzieci z WNT w porównaniu z danymi z piśmiennictwa (odpowiednio 2% oraz %) [2, 4, 21]. 27

4 Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 4/2005;2(11):25-32 Tabela I. Ocena czynności tarczycy w momencie rozpoznania WNT w badanych grupach Table I. Evaluation of thyroid function et the CH diagnosis in mentioned groups Grupa Rodzaj defektu ntsh w miu/l TSH w miu/l FT 4 w ng/dl Tg w ng/ml I (n = 45) II (n = 31) III (n = 3) IV (n = 8) V (n = 5) VI (n = 7) VII (n = 3) * p < 0,05. Atyreoza Hipoplazja Ektopia Defekt NIS Defekt TPO ZP Defekt Tg 234,6* (182,3 287,9) 134,6* (98,7 178,5) 87,6 (54,3 99,0) 112,5* (45,6 234,2) 156,7 (112,5 198,7) 56,8* (31,2 198,7) 87,8 (69,4 102,5) 147,8* (87,6 212,3) 67,8* (34,5 112,3) 39,7 (23,1 45,2) 92,3* (47,1 143,9) 87,6 (45,0 121,4) 9,9* (4,1 39,5) 67,9 (56,2 78,4) Tabela III. Ocena rozwoju psychicznego dzieci w badanych grupach Table III. Evaluation of mental development in children in mentioned groups Grupa Rodzaj defektu H SDS 0,19* (0,12 0,32) 0,39* (0,25 0,49) 0,40 (0,32 0,54) 0,38 (0,23 0,45) 0,38 (0,29 0,46) 0,68* (0,41 1,1) 0,36 (0,28 0,42) 1,9* (0,2 5,6) 12,3* (6,8 23,4) 9,8 (7,5 12,3) 12,3 (11,0 13,7) 11,2 (9,8 12,6) 24,4* (10,6 30,1) 3,4 (2,3 5,1) TH SDS Corr HSDS BA CA (miesiące) I (n = 45) II (n = 31) III (n = 3) IV N = 8) V (n = 5) VI (n = 7) VII (n = 3) (n = 102) * p < 0,05. Atyreoza Hipoplazja Ektopia Defekt NIS Defekt TPO ZP Defekt Tg Ogółem 0,34* ( 1,78 1,23) 0,89* (1,12 1,67) 0,76 (0,34 1,1) 1,2* (0,97 1,23) 0,67 ( 0,98 1,2) 0,12* ( 1,24 1,35) 0,11 ( 0,23 0,42) 0,41 ( 1,78 1,67 0,87 ( 1,0 1,35) 0,62 ( 0,5 1,27) 0,02 ( 0,9 0,88) 0,98 ( 0,1 1,53) 0,1 ( 0,23 1,1) 0,22 ( 0,9 0,98) 0,15 ( 1,1 0,91) 0,60 ( 1,1 1,35) 1,21* ( 1,59 1,12) 0,28* ( 0,9 1,40) 0,79 (0,39 1,24) 0,22* (0,92 1,11) 0,57 ( 0,2 0,9) 0,34 ( 0,64 1,32) 0,26 ( 0,12 0,54) 0,19 1,40 1,59) 7* ( 18 +3) +1* ( 12 +8) +3 ( ) +5* (0 +12) 6 ( ) 6 ( ) 1,5 ( 3 0) 3 ( ) 28

5 Pniewska-Siark B. i inni Analiza rozwoju fizycznego i psychicznego dzieci z wrodzoną niedoczynnością tarczycy w zależności od jej etiopatogenezy Analiza czynności tarczycy w momencie rozpoznania WNT (tab. I) wykazała znamienne statystycznie różnice w badanych grupach. Wartości stężeń ntsh i TSH w grupie dzieci z atyreozą różniły się znamienie od tych samych wartości w grupie z hipoplazją tarczycy, z defektem NIS i z zespołem Pendreda. W grupie z atyreozą stwierdzono także zmamiennie niższe, w porównaniu z hipoplazją i ZP, stężenie wolnej tyroksyny (0,19 ng/dl), skojarzone z obniżonymi wartościami stężeń Tg. Pacjenci z ZP prezentowali najłagodniejszą postać niedoczynności tarczycy, choć w grupie tej zaznaczyły się znaczne różnice kliniczne od skąpoobjawowej do umiarkowanej niedoczynności tarczycy. Analiza rozwoju fizycznego dzieci z WNT nie wykazała zaburzeń wzrastania w żadnej z grup, pomimo zróżnicowanego stopnia ciężkości niedoczynności tarczycy w momencie rozpoznania. Wskaźnik HSDS dla wieku kalendarzowego w całej badanej grupie wynosił 0,41 i był nieznacznie niższy od TH SDS i corr HSDS (różnice nieznamienne statystycznie). Najniższy wskaźnik HSDS stwierdzono w grupie z atyreozą, wskaźnik HSDS w tej grupie różnił się istotnie w stosunku do TH SDS i corr HSDS. Grupa ta była jednak heterogenna stwierdzono wartość HSDS od 1,78 do 1,23. Wskaźniki wzrostu HSDS i corrhsds w grupie z atyreozą różniły się znamienie od tych samych wskaźników w grupie z hipoplazją i defektem NIS. Nie stwierdzono charakterystycznego dla WNT opóźnienia wieku kostnego (różnica między wiekiem kostnym i metrykalnym w całej grupie badanej wynosiła 3 miesiące). W przypadku atyreozy opóźnienie wieku kostnego w stosunku do kalendarzowego wynosiło 7 miesięcy, w zespole Pendreda 3 miesiące. W grupie z defektem NIS, z ektopią i hipoplazją tarczycy zaobserwowano tendencje do niewielkiego przyspieszenia wieku kostnego; stwierdzono przyspieszenie wieku kostnego odpowiednio o 5, 3 i 1 miesiąc. Wyniki oceny rozwoju psychicznego w badanych grupach przedstawiono w tabeli III. Iloraz inteligencji wszystkich badanych dzieci z WNT mieścił się w granicach inteligencji przeciętnej lub niższej niż przeciętna, a także, w 5 przypadkach, powyżej przeciętnej (IQ w granicach ; średnio 101). Rozwój umysłowy oceniono najniżej w przypadku pacjentów z zespołem Pendreda; należy jednak sądzić, że na IQ w tej grupie pacjentów większy wpływ miał niedosłuch odbiorczy, charakterystyczny dla tego zespołu, niż zaburzenia czynności tarczycy (niższe wartości IQ w skali słownej, w porównaniu z bezsłowną, wydają się to potwierdzać). W przypadku dzieci z atyreozą średni IQ różnił się znamiennie od IQ w grupie dzieci z hipoplazją tarczycy i mieścił się w dolnych granicach inteligencji przeciętnej, przy czym u 5 pacjentów stwierdzono inteligencję niższą niż przeciętna, ale też dwoje dzieci wykazało się inteligencją ponadprzeciętną. Dyskusja Prawidłowe stężenie hormonów tarczycy warunkuje właściwy rozwój układu nerwowego, zwłaszcza w okresie płodowym i w pierwszych latach życia. Zarówno HT matki (w pierwszym okresie), jak i płodu (od 12 tygodnia życia płodowego) wywierają wpływ na wszystkie przemiany zachodzące w mózgu, takie jak procesy wzrostowe, dojrzewanie, migracja komórek nerwowych i glejowych [12, 24, 25]. Z kolei, regulując ekspresję wielu genów, HT biorą udział w tworzeniu cytoszkieletu, wypustek, synaps i osłonki mielinowej neuronów [24]. Są także niezbędnym czynnikiem fizjologicznego wzrostu młodego organizmu, poprzez pobudzanie wydzielania hormonu wzrostu (GH), stymulowanie wydzielania IGF-1 i rozwoju chrząstki wzrostowej [26, 27]. Wprawdzie HT nie wydają się odgrywać istotnej roli w procesie wzrastania płodu [27], to jednak opóźnienie wieku kostnego stwierdzane u noworodków z ciężkimi postaciami WNT może świadczyć o udziale HT w rozwoju somatycznym już w okresie płodowym. Być może, ma tu znaczenie bezpośrednia stymulacja syntezy IGF-1 i białka wiążącego osteomedyny w osteoblastach przez T 3 [26, 27]. Tabela III. Ocena rozwoju psychicznego dzieci w badanych grupach Table III. Evaluation of mental development in children in mentioned groups Grupa Rodzaj defektu WNT IQ (średnia, ) I (n = 45) atyreoza 87* (76 123) II (n = 31) hipoplazja 103* (112 72) III (n = 3) ektopia 112 ( ) IV N = 8) defekt NIS 99 (86 113) V (n = 5) defekt TPO 89 (82 96) VI (n = 7) zespół Pendreda 81* (70 128) VII (n = 3) defekt Tg 102 (79 125) (n = 102) ogółem 101 (70 128) * p < 0,05. 29

6 Praca oryginalna Wiadomo, że agenezja i aplazja tarczycy są najcięższymi postaciami WNT i wielu autorów opisuje nieprawidłowy rozwój dzieci z atyreozą, zarówno fizyczny, jak i psychiczny, pomimo wcześnie włączonego i prawidłowo prowadzonego leczenia [21, 28 30]. Część autorów wyraża pogląd, że w przeciwieństwie do zaburzeń rozwoju ośrodkowego układu nerwowego (OUN), które mogą być w znacznym stopniu nieodwracalne, w przebiegu leczenia substytucyjnego następuje normalizacja wzrastania [28, 29, 31, 32]. Dickerman i De Vries wykazali, że wzrost dzieci leczonych w pierwszych 6 miesiącach wysoką dawką L-T 4, w okresie pokwitania korelował ze wzrostem rodziców [31]. W analizowanej przez nas grupie, wskaźnik HSDS pacjentów z atyreozą był prawidłowy w odniesieniu do ogólnej populacji dziecięcej i wynosił 0,34, jednak średni wzrost tych dzieci pozostawał znamiennie niższy od przewidywanego (HSDS < THSDS), przez co także od corr HSDS (wartości HSDS i corr HSDS odpowiednio: 0,34 i 1,21). W przypadku dzieci z rozpoznaniem hipoplazji tarczycy, ektopii, defektu NIS i defektu TPO średni wzrost tych pacjentów mieścił się powyżej średniej dla populacji i był wyższy od THSDS. Iloraz inteligencji dzieci z atyreozą różnił się znamiennie od IQ w pozostałych grupach (dzieci z hipoplazją tarczycy, bądź defektem NIS), co potwierdzałoby tezę o nieodwracalnych zmianach w OUN w przypadku ciężkiej niedoczynności tarczycy. Niedosłuch, jako niewątpliwie znacząca przyczyna niskiego IQ w grupie dzieci z ZP, nie pozwala analizować rozwoju umysłowego tej grupy chorych z łagodną postacią niedoczynności tarczycy w momencie rozpoznania (TSH 9,9 miu/l). Godne uwagi jest jednak, że wskaźnik HSDS u tych pacjentów lokuje się poniżej średniej i wynosił 0,12. Jednakże, biorąc pod uwagę, że rozkłady inteligencji w badaniach standaryzacyjnych są bardzo bliskie rozkładowi teoretycznemu (co znaczy, że około 95% populacji uzyskuje IQ w przedziale ) [33, 34], wszystkie badane dzieci z WNT, w tym także dzieci z atyreozą, nie różniły się istotnie od ogółu populacji dziecięcej. W roku 1991 Fuggle i wsp. [34] opublikowali wyniki obserwacji, które wskazywały, że rozpoczęcie leczenia w wieku 1 miesiąca nie daje już możliwości pełnego wyrównania rozwoju psychoneurologicznego u dzieci z WNT, zwłaszcza tych z ciężką postacią hipotyreozy [28, 35]. Uznano więc, że należy tak poprawić technikę i sprawność badań przesiewowych, by leczenie mogło być wprowadzone przed upływem 2 tygodnia życia [22, 23, 34]. Należy podkreślić, że rozpoczęcie leczenia w analizowanej przez nas grupie nastąpiło w wieku od 8 do 21 dnia życia. Stosowano wysoką dawkę początkową L-T 4 (10 15 µg/kg masy ciała/dobę), a następnie monitorowano leczenie oznaczeniami stężeń TSH i FT 4 w surowicy, dążąc do utrzymania poziomu stężenia FT 4 w surowicy u dziecka w górnej połowie u wartości referencyjnych, a stężenie TSH w granicach normy [22, 23]. Wykazano, że dzieci, u których średnia wartość stężenia T 4 w czasie pierwszych 2 lat leczenia wynosiła poniżej 10 µg/dl, miały znamiennie niższy IQ w skali słownej w wieku 6 lat niż te dzieci, u których stężenie T 4 wynosiło µg/dl [35]. Kreisner i wsp. wykazali zależność stopnia upośledzenia umysłowego od stężenia T 4, czasu włączenia leczenia, ale przede wszystkim od liczby wizyt w pierwszym roku leczenia, czyli od systematyczności leczenia [33]. Pomimo istotnych statystycznie różnic w badanych grupach, wskaźniki rozwoju fizycznego i psychicznego dzieci z WNT nie odbiegają od norm dla populacji dziecięcej, także w grupie z najcięższą postacią WNT atyreozą. Na tej podstawie można stwierdzić, że wczesne rozpoznanie i właściwie prowadzone leczenie ma największy wpływ na rozwój dzieci z WNT. Dążenie do optymalizacji leczenia WNT jest więc najważniejszym zadaniem endokrynologa. Jednakże badania nad etiopatogenezą WNT pozwalają w niektórych przypadkach na ukierunkowanie postępowania leczniczego (predyspozycja do transformacji nowotworowej w niektórych zaburzeniach biosyntezy hormonów tarczycy defekt TPO, ZP) [2, 4, 21], a także na ukierunkowane badania genetyczne pacjentów z WNT i ich rodzin. Wnioski Endokrynol. Ped., 4/2005;2(11): W grupie dzieci z atyreozą stwierdzono znamiennie niższe wskaźniki wzrostu oraz wartość IQ w porównaniu z pozostałymi badanymi grupami. 2. Wskaźniki rozwoju fizycznego i psychicznego we wszystkich badanych grupach mieściły się w granicach normy dla populacji dziecięcej. 3. Wczesna diagnoza oraz wczesne włączenie leczenia substytucyjnego L-T 4 pozwala na prawidłowy rozwój fizyczny i psychiczny dzieci z WNT, niezależnie od jej przyczyny i związanego z tym stopnia niedoczynności tarczycy w momencie diagnozy. 30

7 Pniewska-Siark B. i inni Analiza rozwoju fizycznego i psychicznego dzieci z wrodzoną niedoczynnością tarczycy w zależności od jej etiopatogenezy PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Bakker B., Bikker H., Vulsma T. et al.: Two decades of screening for congenital hypothyroidism in the Netherlands. TPO gene mutations in total iodide organification defects (an update). J. Clin. Endocrinol. Metab., 2000:85, [2] Krude H., Biebermann H., Schnabel D. et al.: Molecular pathogenesis of neonatal hypothyroidism. Horm. Res., 2000:53, [3] Wang C., Crapo L.M.: The epidemiology of thyroid disease and implications for screening. Endocrinol. Metab. Clinics North Am., 1997:26, [4] Medeiros-Neto G., Stanbury J.B.: Inherited disorders of the thyroid system. CRS Press Inc. Boca Raton. FL. 1994, [5] Biebermann H., Schoneberg T., Krude H. et al.: Mutation of the human receptor gene causing thyroid hypoplasia and persistent congenital hypothyroidism. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997:82, [6] Meeus L., Gilbert B., Rydlewski K. et al.: Characterisation of a novel loss of function mutation of PAX8 in a familial case of congenital hypothyroidism with in-place, normal-sized thyroid. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004:89, [7] Villain C., Rydlewski K., Duprez L. et al.: Autosomal dominant transmission of congenital thyroid hypoplasia due to loss-offunction mutation of PAX8. J. Clin. Endocrinol. Metab., , [8] Fujiwara H., Tatsumi K., Miki K. et al.: Recurrent T354P mutation of the Na + /I - Symporter in patients with iodide transport defect. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998:83, [9] Matsuda A., Kosugi S.: A homozygous missense mutation of the sodium/iodide symporter gene causing iodide transport defect. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997:82, [10] Pohlenz J., Rosenthal I.M., Weiss R.E. et al.: Congenital hypothyroidism due to mutations in the sodium/iodide symporter. J. Clin. Invest., 1998:101, [11] Kimura S., Hong U.S., Kotani T.: Structure of the human thyroid peroxidase gene: comparison and relationship to the human myeloperoxidase gene. Biochemistry, 1989:28, [12] Vulsma T., Gons M.H., de Vijder J.J.M.: Maternal fetal transfer of thyroxine in congenital hypothyroidism due to a total organification defect of thyroid gland. N. Engl. J. Med., 1989:321, [13] Bogazzi F., Raggi F., Ultimieri F. et al.: A novel mutation in the pendrin gene associated with Pendred s syndrome. Clin. Endocrinol., 2000:52, [14] Borck G., Roth C., Martine U. et al.: Mutations in the PDS gene in German families with Pendred s syndrome: V313F Is a founder mutation. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003:88, [15] Everett L.A., Glaser B., Becl J.C.et al.: Pendred syndrome is caused by mutation in a putative sulphate transporter gene (PDS). Nature Genet., 1997:17, [16] Fugazzola L., Mannavola D., Cerutti N. et al.: Molecular analysis of the Pendred s syndrome gene (PDS) and magnetic resonance imaging studies of the inner ear are essential for the diagnosis of true Pendred s syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2000:85, [17] Scott D.A., Wang R., Kreman T.M. et al.: The Pendred syndrome gene encodes a chloride-iodide transport protein. Nature Genet., 1999:21, [18] Van Hauwe P., Everett L.A., Couke P.: Two frequent missense mutations in Pendred syndrome. Hum. Mol. Genet., 1998:7, [19] Bass F., Bikker H., Geurts van Kessel A. et al.: The human thyroglobulin gene: a polymorphic marker localized distal to c myc on chromosome 8 band q24. Human Genet., 1985:67, [20] Ieri T., Cochaux P., Tagorvnik H.M. et al.: A 3 splice mutation in the thyroglobulin gene responsible for congenital goiter with hypothyroidism. J. Clin. Invest., 1991:88, [21] Jackson J.M.D., Cobb W.E.: Disorders of the thyroid. [w:] Clinical Endocrinology. Red. Kohler P.O., USA 1986, [22] Grueters A., Delange F., Giovanelli G. et al.: Guidelines for neonatal screening programs for congenital hypothyroidism. Horm. Res., 1994:41, 1 2. [23] Toublanc J.E., Grueters-Kieslich A., Donaldson M. et al.: Revised guidelines for neonatal screening programmes for primary congenital hypothyroidism. Horm. Res., 1999:52, [24] Bednarczuk T., Nauman A.: Wpływ hormonów tarczycy na ośrodkowy układ nerwowy. Endokrynol Pol./Polish J. Endocrinol., 1994:45, [25] Chan S., Kilby M.D.: Thyroid hormone and central nervous system development. J. Endocrinol., 2000:163, 1 8. [26] Wasniewska M., De Luca F., Cassio A. et al.: In congenital hypothyroidism bone maturation at birth may be a predictive factor of psychomotor development during the first year of life irrespective of other variables related to treatment. Eur. J. Endocrinol., 2003:149, 1 6. [27] Korman E., Fichna P., Kędzia A.: Przyczyny niskorosłości uwarunkowanej hormonalnie. Ped. Prakt., 2001:9, [28] Alvarez M., Carvajal F., Renon A. et al.: Differential effect of fetal, neonatal and treatment variables on neurodevelopment in infants with congenital hypothyroidism. Horm. Res., 2004:61,

8 Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 4/2005;2(11):25-32 [29] Brook C.G.D.: The consequences for congenital hypothyroidism. Clin. Endocrinol., 1995:42, [30] Morin A., Guimarey L., Apezteguia M. et al.: Linear growth in children with congenital hypothyroidism detected by neonalat screening and treated early: a longitudinal study. J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 2002:15, [31] Dickerman Z., De Vries L.: Prepubertal and pubertal growth, timing and duration of puberty and attained adult height in patients with congenital hypothyroidism (CH) detected by neonatal screening programme for CH a longitudinal study. Clin. Endocrinol., 1997:47, [32] Heyerdahl S., Ilicki A., Karlberg J. et al.: Linear growth in early treated children with congenital hypothyroidism. Acta Paediatr., 1997:86, [33] Kreisner E., Schermann L., Camargo-Neto E., Gross J.L.: Predictors of intelectual outcome in a cohort of brazilian children with congenital hypothyroidism. Clin. Endocrinol., 2004:60, [34] Fuggle P.W., Grant D.B., Murphy G.: Intelligence, motor skills and behavior at 5 years in early treated congenital hypothyroidism. Eur. J. Pediatr., 1991:150, [35] Klein A.H., Foley T.P., Larsen P.R. et al.: Neonatal thyroid function in congenital hypothyroidism. J. Pediatr., 1976:89,