(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPSPLITA PLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EURPEJSKIEG (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (13) (1) T3 Int.Cl. C07C 217/80 (06.01) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (97) udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 14/11 EP B1 (4) Tytuł wynalazku: SPSÓB TRZYMYWANIA KWASU 2-[(3,-DILUR-3'-METKSY-1,1'-BIENYL-4- IL)AMIN]NIKTYNWEG () Pierwszeństwo: EP (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 12/34 (4) złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 14/07 (73) Uprawniony z patentu: Almirall S.A., Barcelona, ES (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 MARIA CARMEN BIX BERNARDINI, Sant eliu de Llobregat, ES (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Anna Grzelak WTS RZECZNICY PATENTWI WITEK, ŚNIEŻK I PARTNERZY ul. R. Weigla Wrocław Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 pis [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu otrzymywania kwasu 2-[(3,-difluoro-3'-metoksy-1,1'- bifenylo-4-ilo)amino]nikotynowego. [0002] Związek ten, mający strukturę o wzorze (I), jak również sposób jego otrzymywania, opisano w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym W 08/ A1. H H N N CH3 1 (I) [0003] Powszechnie wiadomo, że poziom zanieczyszczeń obecnych w substancjach farmaceutycznych powinno się, ze względu na ograniczenia prawne związane z substancjami farmaceutycznymi, zmniejszyć lub, jeśli to możliwe, zanieczyszczenia te wyeliminować. [0004] W szczególności, wytyczne dotyczące wartości granicznych dla pozostałości katalizatorów metalicznych lub odczynników metalicznych Europejskiej Agencji ds. Leków (EMEA, ang. European Medicines Agency), określają stężenia graniczne dla pozostałości metali obecnych w substancjach farmaceutycznych z powodu stosowania określonego katalizatora metalicznego lub odczynnika metalicznego w procesach syntezy tych substancji farmaceutycznych. [000] Dodatkowo, wytyczne dotyczące wartości granicznych zanieczyszczeń genotoksycznych Komitetu ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP, ang. Committee for Medicinal Products for Human Use) Europejskiej Agencji ds. Leków (EMEA) określają stężenia graniczne zanieczyszczeń genotoksycznych w substancjach leczniczych. Niektóre z zanieczyszczeń, które często występują w substancjach farmaceutycznych, są potencjalnie genotoksyczne (odczynniki, związki pośrednie lub produkty uboczne) albo dlatego, że są znane jako genotoskyczne i/lub rakotwórcze (np. środki alkilujące), albo dlatego, że są to substancje, mające ostrzegawczą strukturę w aspekcie genotoksyczności (Judson P, J Toxicol Sci, 02, 27(4), 278). W W 08/ A1 opisano dwuetapowy sposób otrzymywania kwasu 2-[(3,-difluoro-3'-metoksy-1,1'-bifenylo-4-ilo)amino]nikotynowego: 2 Etap a) [0006] N H 2 Br + B 1. K2C3, Pd(PPh3)4 w toluenie / MeH 2. 80ºC przez noc / octan etylu / roztwór wod. K2C3 H 2 N 4-bromo-2,6-difluoroanilina kwas 3-metoksyfenylboronowy 3,-difluoro-3'-metoksybifenylo-4-amina Etap b) [0007] 1

3 H 2 N + H Cl N 1. kw. octowy, 1ºC przez noc H N 2. przesaczanie, przemywanie kw. octowym i et. dietylowym N 3,-difluoro-3'-metoksybifenylo-4- amina kwas 2-chloronikotynowy kwas 2-[(3,-difluoro-3'-metoksy- 1,1'-bifenylo-4-ylo)amino]nikotynowy 1 [0008] Twórcy wynalazku nieoczekiwanie stwierdzili, że poprzez właściwy dobór warunków reakcji, w szczególności przez wytwarzanie i wyodrębnianie soli aminiowej 3,-difluoro-3 -metoksybifenylo-4-aminy, sposób opisany w W 08/ A1 można zoptymalizować, w celu zmniejszenia zawartości zanieczyszczeń, które mogą być pozostałościami metali z katalizatorów na bazie metali, produktami ubocznymi procesu reakcyjnego lub nieprzereagowanymi związkami pośrednimi podejrzewanymi o genotoksyczność, przy jednoczesnym zachowaniu lub zwiększeniu wydajności reakcji. [0009] Twórcy wynalazku nieoczekiwanie stwierdzili również, że w wyniku zastosowania katalizatora Pd/C do reakcji sprzęgania 4-bromo-2,6-difluoroaniliny z kwasem 3-metoksyfenyloboronowym, całkowitą wydajność reakcji można istotnie zwiększyć w porównaniu ze sposobem opisanym w W 08/ [00] Pierwszy aspekt wynalazku dostarcza zatem sposobu otrzymywania kwasu 2-[(3,-difluoro-3 - metoksy-1,1 -bifenylo-4-ilo)amino]nikotynowego, obejmującego etapy: a) dostarczania 3,-difluoro-3 -metoksybifenylo-4-aminy, b) otrzymywania i wyodrębniania soli aminiowej 3,-difluoro-3 -metoksybifenylo-4-aminy i c) dalszego poddawania reakcji soli aminiowej 3,-difluoro-3 -metoksybifenylo-4-aminy otrzymanej w etapie b) w celu otrzymania kwasu 2-[(3,-difluoro-3 -metoksy-1,1 -bifenylo-4-ilo)amino]nikotynowego. [0011] Kolejny aspekt wynalazku dostarcza sposobu otrzymywania kwasu 2-[(3,-difluoro-3 -metoksy- 1,1 -bifenylo-4-ilo)amino]nikotynowego, obejmującego etapy: i) poddawania reakcji 4-bromo-2,6-difluoroaniliny z kwasem 3-metoksyfenyloboronowym w obecności katalizatora Pd/C w celu otrzymania 3,-difluoro-3 -metoksybifenylo-4-aminy i ii) dalszego poddawania reakcji 3,-difluoro-3 -metoksybifenylo-4-aminy otrzymanej w etapie i) w celu otrzymania kwasu 2-[(3,-difluoro-3 -metoksy-1,1 -bifenylo-4-ilo)amino]nikotynowego. [0012] Kolejny aspekt wynalazku dostarcza związku o wzorze (I): X H 3 N (I), 2 w którym X - oznacza anion kwasu nieorganicznego lub kwasu organicznego. [0013] Typowo, w etapie a), 3,-difluoro-3 -metoksybifenylo-4-aminę otrzymuje się poprzez poddawanie reakcji 4-bromo-2,6-difluoroaniliny z kwasem 3-metoksyfenyloboronowym. Etap a) sposobu typowo odpowiada reakcji sprzęgania fluorowcoarenu z kwasem aryloboronowym i można go przeprowadzać w warunkach reakcji Suzuki (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 199, 9, 247) lub sposobem opisanym 2

4 w W 08/ A1. Typowo, wymieniona reakcja jest katalizowana przez katalizatory palladowe, takie jak kompleks [1,1 -bis(difenylofosfino)-ferroceno]dichloropalladu(ii) z dichlorometanem (1:1), tetrakis(trifenylofosfino)-pallad(0), chlorek bis(trifenylofosfino)palladu(ii) lub tris(dibenzylidenoacetono)- dipallad(0) w aprotonowym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dioksan, toluen, dimetyloformamid (DM) lub dimetoksyetan (DME), i w obecności zasady, takiej jak węglan cezu, węglan sodu, węglan potasu lub fosforan potasu, w temperaturze od 70 do 140 C. [0014] W korzystnym przykładzie wykonania, etap a), tj. poddawanie reakcji 4-bromo-2,6-difluoroaniliny z kwasem 3-metoksyfenyloboronowym w celu otrzymania 3,-difluoro-3 -metoksybifenylo-4-aminy, jest katalizowany przez heterogeniczny pallad osadzony na węglu (katalizator Pd/C). Typowo, w wymienionym katalizatorze Pd/C stosunek molowy palladu do węgla mieści się w zakresie od 0, do %, korzystnie od 1 do 1%. Typowo, katalizator Pd/C stosuje się w postaci zawiesiny w wodnym roztworze węglanu sodu lub węglanu potasu. Katalizator Pd/C typowo wprowadza się w ilości mieszczącej się w zakresie od 1 do % wag. nośnika, korzystnie od 2 do 1% wag. Jeśli etap a) jest katalizowany przez katalizator Pd/C, w ośrodku reakcyjnym może być obecny polarny rozpuszczalnik, taki jak woda, metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, sec-butanol, tert-butanol, n-pentanol, alkohol tert-pentylowy (alkohol tert-amylowy), glikol etylenowy, glikol propylenowy, di(glikol propylenowy) lub gliceryna. Szczególnie korzystnym rozpuszczalnikiem jest etanol. [001] Typowo, 3,-difluoro-3 -metoksybifenylo-4-aminę otrzymaną w etapie a) wyodrębnia się i oczyszcza stosując standardowe sposoby oczyszczania przed przeprowadzeniem etapu b), tj. wytwarzania soli aminiowej (tj. nie-czwartorzędowej soli amoniowej). Standardowe sposoby oczyszczania opisano w Purification of Laboratory Chemicals, wydanie trzecie, 1988, wyd. Pergamon Press, i obejmują one ekstrakcję kwasowo-zasadową w rozpuszczalniku i dalsze oddestylowywanie wymienionego rozpuszczalnika. [0016] Sól aminiowa z etapu b) typowo powstaje w wyniku zmieszania kwasu nieorganicznego lub kwasu organicznego z 3,-difluoro-3 -metoksybifenylo-4-aminą, korzystnie w wyniku zmieszania wymienionego kwasu z roztworem lub zawiesiną 3,-difluoro-3 -metoksybifenylo-4-aminy w rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników wybranych z grupy składającej się z C -C 8 alkanów, C 1 -C 8 fluorowcoalkanów, alkoholi, estrów, eterów, wody i ich mieszanin. [0017] Zgodnie z wynalazkiem, określenie kwas nieorganiczny odnosi się do kwasu otrzymanego w reakcji chemicznej ze związków nieorganicznych. Korzystne są kwasy nieorganiczne wybrane z grupy składającej się z kwasu bromowodorowego, kwasu chlorowodorowego, kwasu fluorowodorowego, kwasu azotowego, kwasu fosforowego, kwasu siarkowego i ich mieszanin. [0018] Zgodnie z wynalazkiem, określenie kwas organiczny odnosi się do związku organicznego o właściwościach kwasowych. Korzystne są kwasy organiczne wybrane z grupy składającej się z kwasu cyklamowego, kwasu etano-1,2-disulfonowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu naftaleno-1,- disulfonowego, kwasu naftaleno-2-sulfonowego, kwasu tiocyjanowego, kwasu mrówkowego, kwasu octowego, kwasu p-toluenosulfonowego, kwasu 4-chlorobenzenosulfonowego, kwasu 4- bromobenzenosulfonowego oraz ich mieszanin. [0019] Korzystnie, kwas wybiera się z grupy składającej się z kwasu chlorowodorowego, kwasu azotowego, kwasu fosforowego, kwasu siarkowego, kwasu p-toluenosulfonowego i ich mieszanin. 3

5 1 2 3 Szczególnie korzystnymi kwasami są kwas chlorowodorowy, kwas p-toluenosulfonowy oraz ich mieszaniny. [00] W korzystnym przykładzie wykonania, kwas (nieorganiczny lub organiczny) występuje w postaci roztworu wodnego. Typowo, stężenie wymienionego roztworu wodnego mieści się w zakresie od do 0% wag., korzystnie od do 40% wag. [0021] Korzystne rozpuszczalniki wybiera się z grupy składającej się z pentanu, n-heksanu, n-heptanu, n- oktanu, chlorometanu, dichlorometanu, tetrachlorometanu, etanolu, n-propanolu, izopropanolu, n- butanolu, izobutanolu, sec-butanolu, t-butanolu, n-pentanolu, alkoholu tert-pentylowego (alkoholu tertamylowego), glikolu etylenowego, glikolu propylenowego, di(glikolu propylenowego), glicerolu, eteru monoetylowego di(glikolu etylenowego), octanu n-propylu, octanu izopropylu, octanu glikolu butylowego, wody i ich mieszanin. Korzystnie, rozpuszczalnik wybiera się z grupy składającej się z n-heksanu, dichlorometanu, glikolu etylenowego, glikolu propylenowego, octanu n-propylu, octanu izopropylu, wody i ich mieszanin. Szczególnie korzystnym rozpuszczalnikiem jest octan izopropylu. [0022] W jednym przykładzie wykonania, sól aminiowa z etapu b) powstaje w wyniku zmieszania kwasu wybranego z grupy składającej się z kwasu chlorowodorowego, kwasu azotowego, kwasu fosforowego, kwasu siarkowego, kwasu p-toluenosulfonowego i ich mieszanin w postaci do 0% wag., korzystnie do 40% wag., roztworu wodnego, z 3,-difluoro-3 -metoksybifenylo-4-aminą. [0023] W innym przykładzie wykonania, sól aminiowa z etapu b) powstaje w wyniku zmieszania kwasu wybranego z grupy składającej się z kwasu chlorowodorowego, kwasu azotowego, kwasu fosforowego, kwasu siarkowego, kwasu p-toluenosulfonowego i ich mieszanin w postaci do 0% wag., korzystnie do 40% wag., roztworu wodnego, z roztworem lub zawiesiną 3,-difluoro-3 -metoksybifenylo-4-aminy w rozpuszczalniku wybranym z grupy składającej się z n-heksanu, dichlorometanu, glikolu etylenowego, glikolu propylenowego, octanu n-propylu, octanu izopropylu i ich mieszanin. [0024] W korzystnym przykładzie wykonania, stosunek objętości rozpuszczalnika z etapu b) (w l) do masy 4-bromo-2,6-difluoroaniliny z etapu a) (w kg) mieści się w zakresie od 2:1 do 0:1, korzystnie od 4:1 do 2:1, korzystniej od :1 do 18:1, jeszcze korzystniej od 6:1 do 9:1. Stosunek ten stanowi optymalną równowagę pomiędzy wydajnością a zanieczyszczeniami. Przy wyższej zawartości rozpuszczalnika wydajność krystalizacji może być mniejsza, podczas gdy przy niższej zawartości rozpuszczalnika może wzrastać ilość zanieczyszczeń, zwłaszcza zawartość palladu. [002] Typowo, sól aminiową 3,-difluoro-3 -metoksybifenylo-4-aminy z etapu b) wyodrębnia się przez odsączenie i przemywa odpowiednim rozpuszczalnikiem przed przeprowadzeniem etapu c). Korzystnie, wymieniony rozpuszczalnik odpowiada rozpuszczalnikowi stosowanemu w etapie b). [0026] Typowo, etap c) obejmuje albo c1) poddawanie reakcji soli aminiowej 3,-difluoro-3 - metoksybifenylo-4-aminy otrzymanej w etapie b) z kwasem 2-chloronikotynowym, albo c2) hydrolizę soli aminiowej 3,-difluoro-3 -metoksybifenylo-4-aminy otrzymanej w etapie b) w celu otrzymania 3,-difluoro- 3 -metoksybifenylo-4-aminy i poddawanie reakcji otrzymanej tym sposobem 3,-difluoro-3 - metoksybifenylo-4-aminy z kwasem 2-chloronikotynowym. [0027] W jednym przykładzie wykonania (etap c1), sól aminiową 3,-difluoro-3 -metoksybifenylo-4-aminy z etapu b) suszy się lub podsusza w celu usunięcia lub częściowego usunięcia rozpuszczalnika i poddaje 4

6 1 2 3 się ją reakcji z kwasem 2-chloronikotynowym w celu otrzymania kwasu 2-[(3,-difluoro-3 -metoksy-1,1 - bifenylo-4-ilo)amino]nikotynowego. [0028] W innym przykładzie wykonania (etap c2), sól aminiową 3,-difluoro-3 -metoksybifenylo-4-aminy z etapu b) ewentualnie suszy się lub podsusza w celu usunięcia lub częściowego usunięcia rozpuszczalnika. Następnie wymienioną sól aminiową poddaje się hydrolizie w obecności wody w dobrze znanych warunkach reakcji do 3,-difluoro-3 -metoksybifenylo-4-aminy i, na koniec, 3,-difluoro-3 - metoksybifenylo-4-aminę w postaci aminy poddaje się reakcji z kwasem 2-chloronikotynowym w celu otrzymania kwasu 2-[(3,-difluoro-3 -metoksy-1,1 -bifenylo-4-ilo)amino]nikotynowego. [0029] Zgodnie z wynalazkiem, korzystnie etap c1) lub c2) zachodzi w rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników. Typowo, rozpuszczalniki wybiera się z grupy składającej się z etanolu, n-propanolu, izopropanolu, n-butanolu, izobutanolu, sec-butanolu, t-butanolu, n-pentanolu, alkoholu tert-pentylowego (alkoholu tert-amylowego), glikolu etylenowego, glikolu propylenowego, di(glikolu propylenowego), glicerolu, eteru monoetylowego di(glikolu etylenowego), tetrahydrofuranu, 1,4-dioksanu, 1,2-dioksanu, 1,3-dioksanu i ich mieszanin. Korzystnie, rozpuszczalniki wybiera się z grupy składającej się z etanolu, glikolu etylenowego, glikolu propylenowego, di(glikolu propylenowego) i ich mieszanin. Szczególnie korzystnym rozpuszczalnikiem jest etanol. [00] W jednym przykładzie wykonania, etap c2) można przeprowadzać w wodzie, korzystnie bez wyodrębniania 3,-difluoro-3 -metoksybifenylo-4-aminy w postaci aminy otrzymanej w reakcji hydrolizy soli aminiowej. [0031] Zgodnie z wynalazkiem, korzystnie w etapie c1) lub c2) do mieszaniny reakcyjnej dodaje się kwas nieorganiczny lub kwas organiczny. [0032] Jednakże, gdy etap c2) przeprowadza się w wodzie, do mieszaniny reakcyjnej można ewentualnie dodać kwas nieorganiczny lub kwas organiczny. [0033] Korzystne kwasy nieorganiczne do stosowania w etapach c1) lub c2) wybiera się z grupy składającej się z kwasu bromowodorowego, kwasu chlorowodorowego, kwasu fluorowodorowego, kwasu azotowego, kwasu fosforowego, kwasu siarkowego i ich mieszanin. [0034] Korzystne kwasy organiczne wybiera się z grupy składającej się z kwasu cyklamowego, kwasu etano-1,2-disulfonowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu naftaleno-1,-disulfonowego, kwasu naftaleno-2-sulfonowego, kwasu tiocyjanowego, kwasu mrówkowego, kwasu octowego, kwasu p- toluenosulfonowego, kwasu 4-chlorobenzenosulfonowego, kwasu 4-bromobenzenosulfonowego i ich mieszanin. [003] Korzystnie, kwas wybiera się z grupy składającej się z kwasu chlorowodorowego, kwasu azotowego, kwasu fosforowego, kwasu siarkowego, kwasu p-toluenosulfonowego i ich mieszanin. Szczególnie korzystnymi kwasami są kwas chlorowodorowy, kwas p-toluenosulfonowy i ich mieszaniny. [0036] W korzystnym przykładzie wykonania, kwas (nieorganiczny lub organiczny) występuje w postaci roztworu wodnego. Typowo, stężenie wymienionego roztworu wodnego mieści się w zakresie od do 0% wag., korzystnie od 7 do 40% wag., korzystniej od 8 do % wag. [0037] W korzystnym przykładzie wykonania, stosunek objętości rozpuszczalnika do kwasu mieści się w zakresie od 1: do 1:1, korzystnie od 1:2 do 1:, korzystniej od 1:1 do 1:.

7 1 2 3 [0038] Typowo, kwas 2-[(3,-difluoro-3 -metoksy-1,1 -bifenylo-4-ilo)amino]nikotynowy otrzymany w etapie c1) lub c2) oczyszcza się dalej stosując standardowe sposoby oczyszczania, takie jak oddestylowywanie rozpuszczalnika, przesączanie, ekstrakcja i/lub ługowanie. [0039] W jednym przykładzie wykonania, sposób według wynalazku obejmuje etapy a) poddawania reakcji 4-bromo-2,6-difluoroaniliny z kwasem 3-metoksyfenyloboronowym w celu otrzymania 3,-difluoro-3 -metoksybifenylo-4-aminy, b) wytwarzania i wyodrębniania soli aminiowej 3,-difluoro-3 -metoksybifenylo-4-aminy otrzymanej w etapie a) i c1) poddawania reakcji soli aminiowej 3,-difluoro-3 -metoksybifenylo-4-aminy z etapu b) z kwasem 2- chloronikotynowym lub c2) hydrolizy soli aminiowej 3,-difluoro-3 -metoksybifenylo-4-aminy z etapu b) w celu otrzymania 3,- difluoro-3 -metoksybifenylo-4-aminy i poddawania reakcji otrzymanej tym sposobem 3,-difluoro-3 - metoksybifenylo-4-aminy z kwasem 2-chloronikotynowym. [0040] W korzystnym przykładzie wykonania, sposób otrzymywania kwasu 2-[(3,-difluoro-3 -metoksy- 1,1 -bifenylo-4-ilo)amino]nikotynowego obejmuje etapy: a) poddawania reakcji 4-bromo-2,6-difluoroaniliny z kwasem 3-metoksyfenyloboronowym w celu otrzymania 3,-difluoro-3 -metoksybifenylo-4-aminy, b) wytwarzania i wyodrębniania soli aminiowej 3,-difluoro-3 -metoksybifenylo-4-aminy otrzymanej w etapie a) poprzez zmieszanie kwasu wybranego z grupy składającej się z kwasu chlorowodorowego, kwasu azotowego, kwasu fosforowego, kwasu siarkowego, kwasu p-toluenosulfonowego i ich mieszanin z roztworem lub zawiesiną 3,-difluoro-3 -metoksybifenylo-4-aminy w rozpuszczalniku wybranym z grupy składającej się z n-heksanu, dichlorometanu, glikolu etylenowego, glikolu propylenowego, octanu n- propylu, octanu izopropylu i ich mieszanin, c1) poddawania reakcji soli aminiowej 3,-difluoro-3 -metoksybifenylo-4-aminy z etapu b) z kwasem 2- chloronikotynowym. [0041] Zgodnie z wynalazkiem, korzystnie w etapie c1) do mieszaniny reakcyjnej dodaje się kwas nieorganiczny lub kwas organiczny. [0042] Korzystne kwasy nieorganiczne wybiera się z grupy składającej się z kwasu bromowodorowego, kwasu chlorowodorowego, kwasu fluorowodorowego, kwasu azotowego, kwasu fosforowego, kwasu siarkowego i ich mieszanin. [0043] Korzystne kwasy organiczne wybiera się z grupy składającej się z kwasu cyklamowego, kwasu etano-1,2-disulfonowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu naftaleno-1,-disulfonowego, kwasu naftaleno-2-sulfonowego, kwasu tiocyjanowego, kwasu mrówkowego, kwasu octowego, kwasu p- toluenosulfonowego, kwasu 4-chlorobenzenosulfonowego, kwasu 4-bromobenzenosulfonowego i ich mieszanin. [0044] Korzystnie, kwas wybiera się z grupy składającej się z kwasu chlorowodorowego, kwasu azotowego, kwasu fosforowego, kwasu siarkowego, kwasu p-toluenosulfonowego i ich mieszanin. Szczególnie korzystnymi kwasami są kwas chlorowodorowy, kwas p-toluenosulfonowy i ich mieszaniny. 6

8 [004] W korzystnym przykładzie wykonania, kwas (nieorganiczny lub organiczny) występuje w postaci roztworu wodnego. Typowo, stężenie wymienionego roztworu wodnego mieści się w zakresie od do 0% wag., korzystnie od 7 do 40% wag., korzystniej od 8 do % wag. [0046] Zgodnie z wynalazkiem, korzystnie etap c1) zachodzi w rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników. [0047] Korzystne rozpuszczalniki wybiera się z grupy składającej się z pentanu, n-heksanu, n-heptanu, n- oktanu, chlorometanu, dichlorometanu, tetrachlorometanu, etanolu, n-propanolu, izopropanolu, n- butanolu, izobutanolu, sec-butanolu, t-butanolu, n-pentanolu, alkoholu tert-pentylowego (alkoholu tertamylowego), glikolu etylenowego, glikolu propylenowego, di(glikolu propylenowego), glicerolu, eteru monoetylowego di(glikolu etylenowego), octanu n-propylu, octanu izopropylu, octanu glikolu butylowego i ich mieszanin. Korzystnie, rozpuszczalnik wybiera się z grupy składającej się z n-heksanu, dichlorometanu, glikolu etylenowego, glikolu propylenowego, octanu n-propylu, octanu izopropylu, wody i ich mieszanin. Szczególnie korzystnym rozpuszczalnikiem jest octan izopropylu. [0048] W innym korzystnym wykonaniu, sposób otrzymywania kwasu 2-[(3,-difluoro-3 -metoksy-1,1 - bifenylo-4-ilo)amino]nikotynowego obejmuje etapy: a1) poddawania reakcji 4-bromo-2,6-difluoroaniliny z kwasem 3-metoksyfenyloboronowym w celu otrzymania 3,-difluoro-3 -metoksybifenylo-4-aminy, a2) oczyszczania 3,-difluoro-3 -metoksybifenylo-4-aminy, b) wytwarzania i wyodrębniania soli aminiowej 3,-difluoro-3 -metoksybifenylo-4-aminy otrzymanej w etapie a2) poprzez zmieszanie kwasu wybranego z grupy składającej się z kwasu chlorowodorowego, kwasu azotowego, kwasu fosforowego, kwasu siarkowego, kwasu p-toluenosulfonowego i ich mieszanin z roztworem lub zawiesiną 3,-difluoro-3 -metoksybifenylo-4-aminy w rozpuszczalniku wybranym z grupy składającej się z n-heksanu, dichlorometanu, glikolu etylenowego, glikolu propylenowego, octanu n- propylu, octanu izopropylu i ich mieszanin, c1) poddawania reakcji soli aminiowej 3,-difluoro-3 -metoksybifenylo-4-aminy z etapu b) z kwasem 2- chloronikotynowym w celu otrzymania kwasu 2-[(3,-difluoro-3 -metoksy-1,1 -bifenylo-4- ilo)amino]nikotynowego w rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników i dodawania kwasu nieorganicznego lub kwasu organicznego do mieszaniny reakcyjnej, d) oczyszczania kwasu 2-[(3,-difluoro-3 -metoksy-1,1 -bifenylo-4-ilo)amino]nikotynowego. [0049] Typowo, 3,-difluoro-3 -metoksybifenylo-4-aminę (etap a2) i kwas 2-[(3,-difluoro-3 -metoksy-1,1 - bifenylo-4-ilo)amino]nikotynowy (etap d) oczyszcza się stosując standardowe sposoby oczyszczania, takie jak ekstrakcja kwasowo-zasadowa w odpowiednim rozpuszczalniku. Dodatkowo, w razie potrzeby, można przeprowadzić późniejsze oddestylowanie wymienionego rozpuszczalnika. [000] kreślenie destylacja odnosi się do sposobu rozdzielania mieszanin na podstawie różnic ich lotności we wrzącej ciekłej mieszaninie. Typowo, destylację stosuje się w celu usunięcia rozpuszczalnika. [001] kreślenie ekstrakcja kwasowo-zasadowa odnosi się do procedury z użyciem sekwencyjnej ekstrakcji ciecz-ciecz do oczyszczania kwasów i zasad z mieszanin na podstawie ich właściwości chemicznych. Zazwyczaj mieszaninę rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku i wlewa do rozdzielacza. Dodaje się wodny roztwór kwasu lub zasady i ph fazy wodnej reguluje się tak, aby przekształcić związek będący przedmiotem zainteresowania do jego pożądanej postaci. Po wytrząsaniu i 7

9 1 2 3 pozostawieniu do rozdzielenia się faz, zbiera się fazę zawierającą związek będący przedmiotem zainteresowania. Procedurę następnie powtarza się z tą fazą w przeciwnym zakresie ph. Kolejność etapów nie jest istotna i proces można powtarzać w celu zwiększenia stopnia rozdziału. [002] Typowo, w celu doprowadzenia ph do wartości odpowiadających odczynowi zasadowemu stosuje się węglan sodu, węglan potasu, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, amoniak, wodorowęglan sodu, wodorowęglan potasu lub ich mieszaniny. Zgodnie z wynalazkiem, korzystnymi zasadami są węglan sodu, wodorotlenek sodu, amoniak lub ich mieszaniny. Korzystnie, zasadę (lub mieszaninę zasad) stosuje się w postaci roztworów wodnych. Typowo, stężenie wymienionego roztworu wodnego mieści się w zakresie od 2 do 0% wag., korzystnie od 3 do 40% wag., korzystniej od 3 do % wag. [003] Typowo, w celu doprowadzenia ph do wartości odpowiadających odczynowi kwaśnemu stosuje się kwas cytrynowy, kwas fosforowy, kwas chlorowodorowy, kwas azotowy, kwas siarkowy lub ich mieszaniny. Zgodnie z wynalazkiem, korzystnymi kwasami są kwas chlorowodorowy, kwas fosforowy, kwas siarkowy lub ich mieszaniny. Korzystnie, kwas (lub mieszaninę kwasów) stosuje się w postaci roztworów wodnych. Typowo, stężenie wymienionego roztworu wodnego mieści się w zakresie od do 0% wag., korzystnie od do 40% wag. [004] Typowo, rozpuszczalnikami odpowiednimi do stosowania w ekstrakcji kwasowo-zasadowej są rozpuszczalniki niemieszające się z wodą, takie jak pentan, n-heksan, cykloheksan, n-heptan, n-oktan, chlorometan, dichlorometan, tetrachlorometan, octan etylu, octan n-propylu, octan izopropylu, octan glikolu butylowego i rozpuszczalniki aromatyczne, takie jak benzen, toluen, etylobenzen, chlorobenzen, p- ksylen, m-ksylen, o-ksylen, styren, izopropylobenzen, n-propylobenzen, 2-chlorotoluen, 3-chlorotoluen, 4- chlorotoluen, tert-butylobenzen, s-butylobenzen, izobutylobenzen, 1,3-dichlorobenzen, 1,4- dichlorobenzen, n-butylobenzen, 1,2-dichlorobenzen, 1,3-diizopropylobenzen, 1,4-diizopropylobenzen, 2- nitrotoluen, 3-nitrotoluen, 4-nitrotoluen i ich mieszaniny. Korzystne rozpuszczalniki wybiera się z grupy składającej się z n-heksanu, cykloheksanu, dichlorometanu, octanu etylu, octanu n-propylu, octanu izopropylu, toluenu, 2-nitrotoluenu, 3-nitrotoluenu, 4-nitrotoluenu i ich mieszanin. [00] W korzystnym przykładzie wykonania, 3,-difluoro-3 -metoksybifenylo-4-aminę (etap a2) oczyszcza się poprzez ekstrakcję kwasowo-zasadową przy użyciu 2 do 0% wag., korzystnie od 3 do 40% wag., korzystniej od 3 do % wag. wodnych roztworów zasad wybranych z węglanu sodu, wodorotlenku sodu, amoniaku i ich mieszanin w rozpuszczalniku wybranym z n-heksanu, cykloheksanu, dichlorometanu, octanu etylu, octanu n-propylu, octanu izopropylu i ich mieszanin, a następnie poprzez oddestylowywanie rozpuszczalnika. [006] W korzystnym przykładzie wykonania, kwas 2-[(3,-difluoro-3 -metoksy-1,1 -bifenylo-4- ilo)amino]nikotynowy (etap d) oczyszcza się poprzez ekstrakcję kwasowo-zasadową przy użyciu 2 do 0% wag., korzystnie od 3 do 40% wag., korzystniej od 3 do % wag. wodnych roztworów zasad wybranych z węglanu sodu, wodorotlenku sodu, amoniaku i ich mieszanin w rozpuszczalniku wybranym z n-heksanu, cykloheksanu, p-ksylenu, m-ksylenu, o-ksylenu, toluenu, 2-nitrotoluenu, 3-nitrotoluenu, 4- nitrotoluenu i ich mieszanin; a następnie poprzez wytrącanie przy użyciu do 0% wag., korzystnie do 40% wag. wodnych roztworów kwasów wybranych z kwas chlorowodorowego, kwasu fosforowego, kwasu siarkowego i ich mieszanin. 8

10 1 2 3 [007] W innym korzystnym wykonaniu, kwas 2-[(3,-difluoro-3 -metoksy-1,1 -bifenylo-4- ilo)amino]nikotynowy oczyszcza się dalej poprzez kolejne ługowanie (etap e) w rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników o temperaturze wrzenia w zakresie od do 2 C. [008] kreślenie ługowanie odnosi się do sposobu oddzielania substancji rozpuszczalnych od nierozpuszczalnych poprzez rozpuszczanie tych pierwszych w wodzie lub w innym rozpuszczalniku. [009] W korzystnym przykładzie wykonania, w etapie ługowania (e) rozpuszczalnik lub mieszaninę rozpuszczalników o temperaturze wrzenia w zakresie od do 2 C wybiera się z grupy składającej się z ketonów, eterów, włączając cykliczne etery, C -C 8 alkanów, włączając C -C 8 cykloalkany, i alkoholi. [0060] Poniżej podano pewne przykłady rozpuszczalników, które mogą być stosowane do przeprowadzania ługowania: aceton, keton metylowo-etylowy (MEK), keton metylowo-izobutylowy (MIK), keton fenylowo-etylowy, cyklopentanon, dioksan, tetrahydrofuran, etylotetrahydrofuran, n-pentan, n- heksan, n-heptan, n-oktan, cyklopentan, cykloheksan, metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n- butanol, sec-butanol, tert-butanol i alkohol tert-pentylowy (alkohol tert-amylowy). Korzystne rozpuszczalniki wybiera się z grupy składającej się z acetonu, n-heksanu lub etanolu. Szczególnie korzystnym rozpuszczalnikiem jest aceton. Etap (i) sposobu według wynalazku jest katalizowany przez heterogeniczny pallad osadzony na węglu (katalizator Pd/C). Typowo, w wymienionym katalizatorze Pd/C stosunek molowy palladu do węgla mieści się w zakresie od 0, do %, korzystnie od 1 do 1%. Typowo, w wymienionym katalizatorze Pd/C stosunek molowy palladu do węgla mieści się w zakresie od 0, do %, korzystnie od 1 do 1%. Typowo, katalizator Pd/C stosuje się w postaci zawiesiny w wodnym roztworze węglanu sodu lub węglanu potasu. Katalizator Pd/C typowo wprowadza się w ilości mieszczącej się w zakresie od 1 do % wag. nośnika, korzystnie od 2 do 1% wag. Typowo, w ośrodku reakcyjnym obecny jest polarny rozpuszczalnik, taki jak woda, metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, secbutanol, tert-butanol, n-pentanol, alkohol tert-pentylowy (alkohol tert-amylowy), glikol etylenowy, glikol propylenowy, di(glikol propylenowy) lub glicerol. Szczególnie korzystnym rozpuszczalnikiem jest etanol. Etap (ii) sposobu według wynalazku typowo obejmuje etapy b) i c) określone powyżej. Zatem, etap (ii) sposobu według wynalazku typowo obejmuje etapy: b) wytwarzania i wyodrębniania soli aminiowej 3,-difluoro-3 -metoksybifenylo-4-aminy dostarczonej w etapie a) i c) dalsze poddawanie reakcji soli aminiowej 3,-difluoro-3 -metoksybifenylo-4-aminy otrzymanej w etapie b) w celu otrzymania kwasu 2-[(3,-difluoro-3 -metoksy-1,1 -bifenylo-4-ilo)amino]nikotynowego. [0061] Korzystne przykłady wykonania etapów b) i c) określono powyżej. [0062] W związku według niniejszego wynalazku, X - typowo oznacza anion kwasu nieorganicznego lub organicznego opisanego powyżej. X - korzystnie oznacza Cl -. [0063] Następujące przykłady przedstawiają przykładowe sposoby otrzymywania związków według niniejszego wynalazku i nie mają na celu ograniczania jego zakresu. 40 PRZYKŁADY Przykład 1 [0064] 9

11 1) trzymywanie 3,-difluoro-3 -metoksybifenylo-4-aminy (etap a) kg 4-bromo-2,6-difluoroaniliny (48,08 mol) i 67 l toluenu wprowadzono do reaktora w atmosferze azotu i mieszano w temperaturze C aż do całkowitego rozpuszczenia. Wprowadzono 1,67 kg Pd(PPh 3 ) 4 (1,44 mol) i mieszano przez minut. Następnie wprowadzono 48 l % wag. roztworu wodnego Na 2 C 3, po czym dodano roztwór kwasu 3-metoksyboronowego (8,77 kg, 7,7 mol) w metanolu (32 l) w ciągu minut. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 72 C przez 4 godziny, a następnie schłodzono do temperatury C. 1 2) czyszczanie 3,-difluoro-3 -metoksybifenylo-4-aminy 2.1. Do reaktora wprowadzono roztwór 123 l % roztworu wodnego Na 2 C 3, 1, l 2% wag. roztworu wodnego amoniaku oraz 2,0 kg żywicy filtracyjnej (Dicalite) i mieszaninę mieszano przez minut. Mieszaninę cyrkulowano przez filtr aż do uzyskania klarownych cieczy (3 minut) i wprowadzono do reaktora. Dodano 60 l octanu izopropylu i mieszaninę mieszano przez minut oraz fazy (A1+1) pozostawiono do rozdzielenia. azę wodną (A1) przeniesiono do innego reaktora i wprowadzono 60 l octanu izopropylu. Mieszaninę wymieszano i fazy (A2+2) pozostawiono do rozdzielenia. bie fazy organiczne (1+2) wprowadzono do reaktora i dodano 8 l % wag. roztworu wodnego Na 2 C 3. Mieszaninę wymieszano i fazy (A3+3) pozostawiono do rozdzielenia. azę organiczną (3) wymieszano z 8 l % wag. roztworu wodnego Na 2 C 3 i fazy (A4+4) pozostawiono do rozdzielenia. azę organiczną (4) wymieszano z 0 l dejonizowanej wody i fazy (A+) pozostawiono do rozdzielenia. azę organiczną () przesączono przez żywicę filtracyjną (Dicalite) na filtrze i wprowadzono do reaktora Destylacja: azę organiczną () destylowano przez 2 godziny pod zmniejszonym ciśnieniem (ok. 70 mm Hg) utrzymując destylowaną mieszaninę w temperaturze poniżej 6 C. 2 3) trzymywanie soli aminiowej (etap b) Pozostałość po destylacji rozpuszczono w 0 l octanu izopropylu, mieszaninę schłodzono do temperatury 0- C i dodano kroplami 4,2 l 3% wag. roztworu wodnego HCl aż do osiągnięcia ph poniżej 2. Sól aminiowa wytrąciła się w postaci białego ciała stałego z ciemnobrązowego roztworu. Zawiesinę mieszano przez 2 godziny w temperaturze 0- C, przesączono i placek filtracyjny przemyto dwukrotnie 0 l uprzednio schłodzonego octanu izopropylu. Placek filtracyjny odessano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Wyodrębniono chlorek 3,-difluoro-3 -metoksybifenylo-4-aminiowy w postaci beżowego ciała stałego. Masa wilgotnego placka filtracyjnego wynosiła 13,83 kg, co odpowiada,2 kg suchego produktu (37,73 mol) i wydajności 78,% ) trzymywanie kwasu 2-[(3,-difluoro-3 -metoksy-1,1 -bifenylo-4-ilo)amino]nikotynowego (etap c1) Chlorek 3,-difluoro-3 -metoksybifenylo-4-aminiowy w postaci wilgotnego placka filtracyjnego (równoważny,2 kg suchego, 37,73 mol) i l 96% etanolu wprowadzono do reaktora i mieszano intensywnie ( obr./min) w temperaturze C. Następnie wprowadzono następujące materiały: 0 l % wag. roztworu wodnego HCl, 3, kg kwasu p-toluenosulfonowego (18,4 mol) i 11,6 kg kwasu 2- chloronikotynowego (73,6 mol). Zawiesinę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną (90-9 C)

12 intensywnie mieszając. Po 8 godzinach reakcji, wprowadzono 2,9 kg kwasu 2-chloronikotynowego (18,4 mol) i mieszaninę mieszano przez kolejne 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną destylowano aż do osiągnięcia temperatury destylacji 0 C, zapewniając usunięcie całego etanolu. Po całkowitym oddestylowaniu etanolu, dodano l dejonizowanej wody, mieszaninę ogrzano do 9 C i gorącą zawiesinę przesączono w temperaturze 9 C w zamkniętym filtrze. Placek filtracyjny przemyto dwukrotnie gorącą wodą (2 x 0 l). 1 2 ) czyszczanie kwasu 2-[(3,-difluoro-3 -metoksy-1,1 -bifenylo-4-ilo)amino]nikotynowego.1. Mieszaninę 80 l 4% wag. roztworu wodnego NaH i 0 l toluenu uprzednio schłodzonego do 1 C recyrkulowano przez filtr aż do całkowitego rozpuszczenia placka filtracyjnego i wprowadzono do reaktora. Warstwy pozostawiono do rozdzielenia (A1+1). azę wodną (A1) wymieszano z 0 l toluenu i warstwy pozostawiono do rozdzielenia (A2+2) oraz fazę wodną (A2) przesączono przez żywicę filtracyjną (Dicalite) i wprowadzono do reaktora. iltr przemyto l 4% wag. roztworu wodnego NaH i 1 l dejonizowanej wody oraz oba przesącze wprowadzono do reaktora zawierającego fazę wodną A2. azę wodną A2 schłodzono do temperatury 0- C i dodano HCl w postaci 3% wag. roztworu wodnego utrzymując temperaturę reakcji poniżej 1 C aż do osiągnięcia ph mieszaniny wynoszącego 1. Zawiesinę mieszano przez 1 godzinę, przesączono i placek filtracyjny przemyto trzykrotnie uprzednio schłodzoną dejonizowaną wodą (3 x 0 l)..2. Ciało stałe zawieszono w 80 l acetonu, ogrzewano do wrzenia przez minut i mieszaninę pozostawiono do schłodzenia do temperatury 0- C. Po 1 godzinie, zawiesinę przesączono i placek filtracyjny przemyto dwukrotnie uprzednio schłodzonym acetonem (2 x l). [006] Placek filtracyjny suszono w temperaturze 60 C pod zmniejszonym ciśnieniem do stałej masy i mielono przy 1600 obr./min przy użyciu sita 0,8 mm. [0066] Kwas 2-[(3,-difluoro-3 -metoksy-1,1 -bifenylo-4-ilo)amino]nikotynowy wyodrębniono w postaci białego ciała stałego otrzymując 8,9 kg (24,98 mol), co odpowiada wydajności 66,2%. 3 Przykład 2 [0067] 1) trzymywanie 3,-difluoro-3 -metoksybifenylo-4-aminy (etap a) przy użyciu katalizatora Pd/C 0 g 4-bromo-2,6-difluoroaniliny (0,481 mol) rozpuszczono w 70 ml etanolu 96% w atmosferze azotu i mieszano w temperaturze C przez 1 minut. Następnie dodano 38,8 g (18 mmol, 3,7% mol) wilgotnego Pd/C 0% wag., po czym dodano 1,2 l % wag. roztworu wodnego Na 2 C 3 utrzymując temperaturę reakcji poniżej C. Na koniec, dodano 87,67 g (0,77 mmol, 1,2 równ.) kwasu 3- metoksyboronowego i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 60 C przez 8 godzin, a następnie schłodzono do temperatury C. 40 2) czyszczanie 3,-difluoro-3 -metoksybifenylo-4-aminy 2.1. Dodano 600 ml octanu izopropylu i mieszaninę mieszano przez minut i fazy (A1+1) pozostawiono do rozdzielenia. azę wodną (A1) mieszano z 600 ml octanu izopropylu przez minut i fazy (A2+2) pozostawiono do rozdzielenia. bie fazy organiczne (1+2) wymieszano z 600 ml 11

13 dejonizowanej wody i fazy (A3+3) pozostawiono do rozdzielenia. azę organiczną (03) przesączono przez żywicę filtracyjną (Dicalite) na filtrze Destylacja: azę organiczną (03) destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem (ok. 70 mm Hg) utrzymując destylowaną mieszaninę w temperaturze poniżej 6 C otrzymując ciemno zabarwioną oleistą pozostałość. 1 3) trzymywanie soli aminiowej (etap b) Pozostałość po destylacji rozpuszczono w 800 l octanu izopropylu (8 obj./wag.), mieszaninę schłodzono do temperatury 0- C i dodano kroplami 0 ml 3% wag. roztworu wodnego HCl aż do osiągnięcia ph poniżej 2. Sól aminiowa wytrąciła się w postaci białego ciała stałego z ciemnobrązowego roztworu. Zawiesinę mieszano przez 2 godziny w temperaturze 0- C, przesączono i placek filtracyjny przemyto dwukrotnie 0 ml uprzednio schłodzonego octanu izopropylu. Placek filtracyjny odessano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem i suszono w temperaturze 60 C pod zmniejszonym ciśnieniem (ok. 70 mm Hg) do stałej masy. Wyodrębniono łącznie 117 g (0,431 mmol, wydajność 89%) chlorku 3,-difluoro-3 - metoksybifenylo-4-aminiowego w postaci beżowego ciała stałego. 4) trzymywanie kwasu 2-[(3,-difluoro-3 -metoksy-1,1 -bifenylo-4-ilo)amino]nikotynowego (etap c1) Zastosowano procedurą eksperymentalną opisaną w Przykładzie 1. 2 ) czyszczanie kwasu 2-[(3,-difluoro-3 -metoksy-1,1 -bifenylo-4-ilo)amino]nikotynowego Placek filtracyjny zawieszono w acetonie. Ciało stałe zawieszono w 60 ml acetonu, ogrzewano do wrzenia przez minut i mieszaninę pozostawiono do schłodzenia do temperatury 0- C. Po 1 godzinie, zawiesinę przesączono i placek filtracyjny przemyto dwukrotnie uprzednio schłodzonym acetonem (2 x 6 ml). Wyodrębniono kwas 2-[(3,-difluoro-3 -metoksy-1,1 -bifenylo-4-ilo)amino]nikotynowy w postaci białego ciała stałego otrzymując 129 g (0,362 mol, wydajność 84%), co odpowiada całkowitej wydajności 7%. 3 Przykład Porównawczy 1 [0068] trzymano 33,44 g kwasu 2-[(3,-difluoro-3 -metoksy-1,1 -bifenylo-4-ilo)amino]nikotynowego, co odpowiada wydajności 3,4%, i oczyszczono sposobem opisanym w W 08/ A1. [0069] Dane dotyczące całkowitej zawartości zanieczyszczeń i zawartości palladu w kwasie 2-[(3,- difluoro-3 -metoksy-1,1 -bifenylo-4-ilo)amino]nikotynowym otrzymanym w Przykładach 1 i 2 (według wynalazku) i Przykładzie Porównawczym 1 (C1) zamieszczono w tabeli 1. Wymienione zanieczyszczenia oznaczono za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC) i/lub elektroforezy kapilarnej (CE). Dodatkowo, w tabeli 1 zamieszczono także dane dotyczące wydajności reakcji. Tabela 1 Zawartość zanieczyszczeń i wydajność reakcji dla różnych sposobów Przykład Zawartość Pd Całkowita zwartość zanieczyszczeń (z Całkowita wydajność (ppm) wyłączeniem Pd) 1 (%) reakcji (%) 1 < 2 0, 66,2 2 < 0, 7,0 12

14 C1 0 0,46 3,4 1 % wag. w przeliczeniu na całkowitą masę kwasu 2-[(3,-difluoro-3 -metoksy-1,1 -bifenylo-4- ilo)amino]nikotynowego [0070] Na podstawie wyników eksperymentalnych można stwierdzić, że sposób według wynalazku pozwala na zmniejszenie zawartości zanieczyszczeń w kwasie 2-[(3,-difluoro-3 -metoksy-1,1 -bifenylo-4- ilo)amino]nikotynowym, z jednoczesnym zwiększeniem wydajności reakcji. To zmniejszenie zawartości zanieczyszczeń jest szczególnie widoczne w przypadku zawartości Pd. [0071] Ponadto, wydajność reakcji zwiększa się dodatkowo, gdy etap sprzęgania 4-bromo-2,6- difluoroaniliny z kwasem 3-metoksyfenyloboronowym prowadzący do otrzymania 3,-difluoro-3 - metoksybifenylo-4-aminy jest katalizowany przez katalizator Pd/C. 13

15 Zastrzeżenia patentowe 1. Sposób otrzymywania kwasu 2-[(3,-difluoro-3 -metoksy-1,1 -bifenylo-4-ilo)amino]nikotynowego, obejmujący etapy: a) dostarczania 3,-difluoro-3 -metoksybifenylo-4-aminy, b) otrzymywania i wyodrębniania soli aminiowej 3,-difluoro-3 -metoksybifenylo-4-aminy i c) dalszego poddawania reakcji soli aminiowej 3,-difluoro-3 -metoksybifenylo-4-aminy otrzymanej w etapie b) w celu otrzymania kwasu 2-[(3,-difluoro-3 -metoksy-1,1 -bifenylo-4-ilo)amino]nikotynowego. 2. Sposób według zastrzeżenia 1, w którym w etapie a) 3,-difluoro-3 -metoksybifenylo-4-aminę otrzymuje się poprzez poddawanie reakcji 4-bromo-2,6-difluoroaniliny z kwasem 3- metoksyfenyloboronowym. 3. Sposób według zastrzeżenia 1 lub 2, w którym etap c) obejmuje etap c1) poddawania reakcji soli aminiowej 3,-difluoro-3 -metoksybifenylo-4-aminy otrzymanej w etapie b) z kwasem 2- chloronikotynowym lub c2) hydrolizę soli aminiowej 3,-difluoro-3 -metoksybifenylo-4-aminy otrzymanej w etapie b) w celu otrzymania 3,-difluoro-3 -metoksybifenylo-4-aminy i poddawanie reakcji otrzymanej tym sposobem 3,-difluoro-3 -metoksybifenylo-4-aminy z kwasem 2-chloronikotynowym. 4. Sposób według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń, w którym sól aminiowa w etapie b) powstaje w wyniku zmieszania kwasu nieorganicznego lub kwasu organicznego z roztworem lub zawiesiną 3,- difluoro-3 -metoksybifenylo-4-aminy, w rozpuszczalniku wybranym z grupy składającej się z C -C 8 alkanów, C 1 -C 8 fluorowcoalkanów, alkoholi, estrów i eterów, wody i ich mieszanin.. Sposób według zastrzeżenia 4, w którym: - kwas nieorganiczny wybiera się z grupy składającej się z kwasu bromowodorowego, kwasu chlorowodorowego, kwasu fluorowodorowego, kwasu azotowego, kwasu fosforowego, kwasu siarkowego i ich mieszanin; i/lub - kwas organiczny wybiera się z grupy składającej się z kwasu cyklamowego, kwasu etano-1,2- disulfonowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu naftaleno-1,-disulfonowego, kwasu naftaleno-2- sulfonowego, kwasu tiocyjanowego, kwasu mrówkowego, kwasu octowego, kwasu p- toluenosulfonowego, kwasu 4-chlorobenzenosulfonowego, kwasu 4-bromobenzenosulfonowego i ich mieszanin; i/lub - rozpuszczalnik wybiera się z grupy składającej się z pentanu, n-heksanu, n-heptanu, n-oktanu, chlorometanu, dichlorometanu, tetrachlorometanu, etanolu, n-propanolu, izopropanolu, n-butanolu, izobutanolu, sec-butanolu, t-butanolu, n-pentanolu, alkoholu tert-pentylowego (alkoholu tert-amylowego), glikolu etylenowego, glikolu propylenowego, di(glikolu propylenowego), glicerolu, eteru monoetylowego 14

16 di(glikolu etylenowego), octanu n-propylu, octanu izopropylu, octanu glikolu butylowego, wody i ich mieszanin, korzystnie n-heksanu, dichlorometanu, glikolu etylenowego, glikolu propylenowego, octanu n- propylu, octanu izopropylu, wody i ich mieszanin. 6. Sposób według dowolnego z zastrzeżeń od 2 do, w którym stosunek objętości rozpuszczalnika w etapie b) do masy 4-bromo-2,6-difluoroaniliny z etapu a) mieści się w zakresie od 2:1 do 0:1, korzystnie od :1 do 2:1. 7. Sposób według dowolnego z zastrzeżeń od 3 do 6, w którym etap c1) lub c2) zachodzi w rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników. 8. Sposób według zastrzeżenia 7, w którym rozpuszczalnik wybiera się z grupy składającej się z etanolu, n-propanolu, izopropanolu, n-butanolu, izobutanolu, sec-butanolu, t-butanolu, n-pentanolu, alkoholu tertpentylowego (alkoholu tert-amylowego), glikolu etylenowego, glikolu propylenowego, di(glikolu propylenowego), glicerolu, eteru monoetylowego di(glikolu etylenowego), tetrahydrofuranu, 1,4-dioksanu, 1,2-dioksanu, 1,3-dioksanu i ich mieszanin. 9. Sposób według dowolnego z zastrzeżeń od 3 do 8, w którym w etapie c1) lub c2) do mieszaniny reakcyjnej dodaje się kwas nieorganiczny określony w zastrzeżeniu 4 lub, lub kwas organiczny określony w zastrzeżeniu 4 lub.. Sposób według zastrzeżenia 9, w którym kwas dodaje się w postaci roztworu wodnego; i/lub w którym stosunek objętości rozpuszczalnika do kwasu mieści się w zakresie od 1: do 1:1, korzystnie od 1:2 do 1:. 11. Sposób według zastrzeżenia 1, obejmujący etapy: a) poddawania reakcji 4-bromo-2,6-difluoroaniliny z kwasem 3-metoksyfenyloboronowym w celu otrzymania 3,-difluoro-3 -metoksybifenylo-4-aminy, b) wytwarzania i wyodrębniania soli aminiowej 3,-difluoro-3 -metoksybifenylo-4-aminy otrzymanej w etapie a) poprzez zmieszanie kwasu wybranego z grupy składającej się z kwasu chlorowodorowego, kwasu azotowego, kwasu fosforowego, kwasu siarkowego, kwasu p-toluenosulfonowego i ich mieszanin z roztworem lub zawiesiną 3,-difluoro-3 -metoksybifenylo-4-aminy w rozpuszczalniku wybranym z grupy składającej się z n-heksanu, dichlorometanu, glikolu etylenowego, glikolu propylenowego, octanu n- propylu, octanu izopropylu i ich mieszanin, oraz c1) poddawania reakcji soli aminiowej 3,-difluoro-3 -metoksybifenylo-4-aminy z etapu b) z kwasem 2- chloronikotynowym. 1

17 12. Sposób według dowolnego z zastrzeżeń od 2 do 11, w którym etap a) jest katalizowany przez katalizator Pd/C. 13. Sposób otrzymywania kwasu 2-[(3,-difluoro-3 -metoksy-1,1 -bifenylo-4-ilo)amino]nikotynowego, obejmujący etapy: i) poddawania reakcji 4-bromo-2,6-difluoroaniliny z kwasem 3-metoksyfenyloboronowym w obecności katalizatora Pd/C w celu otrzymania 3,-difluoro-3 -metoksybifenylo-4-aminy i ii) dalszego poddawania reakcji 3,-difluoro-3 -metoksybifenylo-4-aminy otrzymanej w etapie i) w celu otrzymania kwasu 2-[(3,-difluoro-3 -metoksy-1,1 -bifenylo-4-ilo)aminonikotynowego. 14. Sposób według zastrzeżenia 13, w którym etap ii) obejmuje etapy b) i c) określone w dowolnym z zastrzeżeń 1 i 3 do Związek o wzorze (I): w którym X - oznacza anion kwasu nieorganicznego lub kwasu organicznego. 16

18 dnośniki cytowane w opisie Poniższa lista odnośników cytowanych przez zgłaszającego ma na celu wyłącznie pomoc dla czytającego i nie stanowi części dokumentu patentu europejskiego. Pomimo, że dołożono największej staranności przy jej tworzeniu, nie można wykluczyć błędów lub przeoczeń i EUP nie ponosi żadnej odpowiedzialności w tym względzie. Dokumenty patentowe cytowane w opisie W A1 [0002] [000] [0008] [0013] [0068] W A [0009] Literatura nie patentowa cytowana w opisie JUDSN PJ Toxicol Sci, 02, tom 27, [000] MIYAURA, N.SUZUKI, A. Chem. Rev., 199, tom 9, 247- [0013] Purification of Laboratory ChemicalsPergamon [001] 17