(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 08/ EP B1 (13) T3 (1) Int. Cl. C07D401/06 C07D401/14 C07D413/14 C07D417/14 A61K31/4178 A61K31/4439 A61P2/00 A61P2/22 (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (4) Tytuł wynalazku: Pochodne imidazol-4-iloetynylo-pirydyny () Pierwszeństwo: EP (43) Zgłoszenie ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 0/1 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego /08 (73) Uprawniony z patentu: F. Hoffmann-La Roche AG, Basel, CH (72) Twórca (y) wynalazku: PL/EP T3 BUETTELMANN Bernd, Schopfheim, DE CECCARELLI Simona Maria, Basel, CH JAESCHKE Georg, Basle, CH KOLCZEWSKI Sabine, Rheinfelden, DE PORTER Richard Hugh Phillip, Reinach, CH VIEIRA Eric, Frenkendorf, CH (74) Pełnomocnik: Sulima Grabowska i Sierzputowska Biuro Patentów i Znaków Towarowych sp.j. rzecz. pat. Sierzputowska Iwona Warszawa skr. poczt. 6 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 SGS-6/VAL EP B1 Opis [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy nowych pochodnych imidazolu, sposobów ich wytwarzania, ich zastosowania jako farmaceutyków i zawierających je środków farmaceutycznych. [0002] W szczególności niniejszy wynalazek dotyczy w pierwszym swym aspekcie nowych pochodnych 4-[1-arylo- i 1-heteroarylo-imidazol-4-iloetynylo]-2-alkilo-pirydyny, a takŝe ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli. [0003] Dalsze odnośniki moŝna znaleźć w EP 049 oraz w Arenp i inni, J. Med. Chem., 18(11), 197, str [0004] W szczególności niniejszy wynalazek dostarcza związek o wzorze I w którym R 1 oznacza C 1 -C 6 -alkil; 1 R 2 R3 R 4 oznacza C 1 -C 6 -alkil lub C 3 -C 12 -cykloalkil; oznacza aryl lub heteroaryl, przy czym ten aryl lub heteroaryl jest niepodstawiony lub podstawiony jednym, dwoma lub trzema podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluorowca, C1-C6-alkil, S-C1-C6-alkil, C1-C6-alkilo-fluorowiec, C 1 -C 6 -alkoksyl, fluorowco-c 1 -C 6 -alkoksyl, C 3 -C 12 -cykloalkil, C 2 -C 11 -heterocykloalkil, grupę C 1 -C 6 -alkiloaminową, grupę di-c 1 -C 6 -alkiloaminową, grupę C 1 - C 6 -alkoksyaminową, grupę (C 1 -C 6 -alkoksy)c 1 -C 6 -alkiloaminową, grupę C 3 -C 12 - cykloalkiloaminową, grupę benzyloaminową i grupę cyjanową; a oznacza atom wodoru, C(O)H lub CH2R, gdzie R oznacza atom wodoru, OH, C 1 -C 6 -alkil lub C 3 -C 12 -cykloalkil. [000] W jednej z postaci niniejszy wynalazek dostarcza związek o wzorze I*

3 2 w którym R1 oznacza C1 -C 6 -alkil; R2 R3 oznacza C1-C6-alkil; oznacza aryl lub heteroaryl, niepodstawiony lub podstawiony, korzystnie jednym, dwoma lub trzema podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluorow- ca, C1 -C 6 -alkil, C 1 -C 2-alkilo-fluorowiec i grupę cyjanową; 1 2 jak równieŝ jego farmaceutycznie dopuszczalne sole. [0006] Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, Ŝe związki o ogólnym wzorze I są antagonistami metabotropowego receptora glutaminianu. Związki o wzorze I wyróŝniają się cennymi właściwościami terapeutycznymi. MoŜna je stosować w leczeniu lub profilaktyce zaburzeń pośredniczonych przez receptor mglur. [0007] Przewodzenie bodźców w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) odbywa się na drodze oddziaływania wysyłanego przez neuron neuroprzekaźnika z neuroreceptorem. [0008] Glutaminian jest głównym neuroprzekaźnikiem pobudzającym w mózgu i odgrywa on unikalną rolę w róŝnych funkacjach ośrodkowego układu nerwowego (OUN). ZaleŜnie od glutaminianu receptory bodźców dzielą się na dwie główne grupy. Pierwsza główna grupa, a mianowicie receptory jonotropowe, tworzy kontrolowane przez ligandy kanały jonowe. Metabotropowe receptory glutaminianu (mglur) naleŝą do drugiej z tych głównych grup, a ponadto naleŝą one do rodziny receptorów sprzęŝonych z białkiem G. [0009] W chwili obecnej znanych jest osiem róŝnych typów tych mglur, a niektóre z nich mają nawet podtypy. Na podstawie homologii ich sekwencji, mechanizmów transdukcji sygnałów i selektywności względem agonistów te osiem receptorów moŝna podzielić na trzy podgrupy: mglur1 i mglur naleŝą do grupy I, mglur2 i mglur3 naleŝą do grupy II, a mglur4, mglur6, mglur7 i mglur8 naleŝą do grupy III. [00] Ligandy metabotropowych receptorów glutaminianu naleŝących do pierwszej grupy moŝna stosować w leczeniu lub profilaktyce ostrych i/lub przewlekłych zaburzeń neurologicznych, takich jak psychoza, padaczka, schizofrenia, choroba Alzheimera, zaburzenia funkcji poznawczych i deficyty pamięci, jak równieŝ przewlekłego i ostrego bólu. [0011] W związku z tym innymi nadającymi się do leczenia wskazaniami są ograniczona funkcja mózgu spowodowana operacjami wytworzenia przepływów omijających lub przeszczepów, upośledzone ukrwienie mózgu, uszkodzenia rdzenia kręgowego, uszkodzenia głowy, niedotlenienie narządów i tkanek spowodowane ciąŝą, zatrzymanie akcji serca i hipoglikemia. Dalszymi nadającymi się do leczenia wskazaniami są niedokrwienie, pląsa-

4 3 1 2 wica Huntingtona, stwardnienie zanikowe boczne (SZB), otępienie powodowane przez AIDS, urazy oka, retynopatia, parkinsonizm samoistny lub parkinsonizm powodowany przez leki, jak równieŝ stany prowadzące do funkcji wynikających z niedoboru glutaminianu, takich jak np. skurcze mięśni, drgawki, migrena, nietrzymanie moczu, naduŝywanie/uzaleŝnienie od substancji, take jak uzaleŝnienie od nikotyny, narkomania opiatowa i naduŝywanie alkoholu, lęk, wymioty, dyskineza i depresje. [0012] Zaburzeniami pośredniczonymi całkowicie lub częściowo przez mglur są np. ostre, pourazowe i przewlekłe procesy degeneratywne układu nerwowego, takie jak choroba Alzheimera, otępienie starcze, choroba Parkinsona, pląsawica Huntingtona, stwardnienie zanikowe boczne i stwardnienie rozsiane, choroby psychiatryczne, takie jak schizofrenia i lęk, depresja, ból i uzaleŝnienie od substancji [Expert Opin. Ther. Patents 12:12 (02)]. [0013] Selektywni antagoniści mglur są szczególnie uŝyteczni w leczeniu lęku i bólu. [0014] Przedmiotami niniejszego wynalazku są związki o wzorze I i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, wyŝej wspomniane związki jako substancje farmaceutycznie czynne i ich wytwarzanie. Dalszymi przedmiotami niniejszego wynalazku są leki oparte na związku według wynalazku i ich wytwarzanie, jak równieŝ zastosowanie tych związków w leczeniu lub profilaktyce zaburzeń pośredniczonych przez receptor mglur i, odpowiednio, do wytwarzania odpowiednich leków. [001] Następujące definicje ogólnych określeń stosowanych w niniejszym opisie stosuje się niezaleŝnie od tego czy dane określenia pojawiają się samodzielnie, czy w połączeniu. Określenie niŝszy alkil stosowane w niniejszym opisie oznacza prostołańcuchowe lub rozgałęzione nasycone grupy węglowodorowe o 1 do 6 atomach węgla, korzystnie o 1 do 4 atomach węgla, takie jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, t-butyl i podobne. Określenie cykloalkil stosowane w niniejszym opisie oznacza cykliczne nasycone grupy węglowodorowe o 3 do 12 atomach węgla. Przykłady cykloalkilu obejmują cyklopropyl, cyklobutyl i cyklopentyl. [0016] Przykłady C 1 -C 6 -alkoksylu obejmują metoksyl, metoksyetyl i metoksyetoksyl. Przykłady fluorowcometoksylu obejmują trifluorometoksyl. [0017] Przykłady C 2 -C 11 -heterocykloalkilu obejmują pirolidynyl, morfolinyl i tiomorfolinyl. [0018] Przykłady grupy C1-C6-alkiloaminowej obejmują grupę metyloaminową i grupę etyloaminową. Przykłady grupy di-c1 -C 6-alkiloaminowej obejmują grupę dimetyloaminową. Przykłady grupy C 1 -C 6 -alkoksyaminowej obejmują grupę metoksyetyloaminową. Przykłady grupy (C 1 -C 6 -alkoksy)c 1 -C 6 -alkiloaminowej obejmują grupę (metoksyety-

5 lo)metyloaminową. Przykłady grupy metoksycykloalkiloaminowej obejmują grupę cyklopropyloaminową. [0019] Określenie atom fluorowca oznacza atom fluoru, atom chloru, atom bromu i atom jodu. [00] Aryl oznacza aromatyczną grupę karbocykliczną składającą się z jednego pierścienia pojedynczego albo z jednego lub większej liczby pierścieni skondensowanych, z których co najmniej jeden jest pierścieniem aromatycznym. Przykłady arylu obejmują. Przykłady podstawionego arylu obejmują fluorofenyl, difluorofenyl, chlorofenyl, dichlorofenyl, chlorofluorofenyl, cyjanofenyl, metylofenyl, metoksyfenyl, fluorometylofenyl, trifluorometylofenyl i trifluorometoksyfenyl. [0021] Określenie heteroaryl oznacza - lub 6-członowy pierścień aromatyczny albo jeden lub większą liczbę skondensowanych pierścieni zawierających jeden lub większą liczbę heteroatomów wybranych spośród atomów azotu, tlenu i siarki. Przykładami takich grup heteroarylowych są pirymidynyl, pirazynyl, pirydazynyl, pirydynyl i indolil, np. pirydyn-4-yl, pirydyn-2-yl, pirazyn-2-yl i pirymidyn-2-yl. Przykłady podstawionego heteroarylu obejmują metylopirymidynyl, dimetylopirymidynyl, trifluorometylopirymidynyl, metoksypirymidynyl, metoksyetoksypirymidynyl, etylopirymidynyl, fluoropirymidynyl, chloropirymidynyl, bromopirymidynyl, metylosulfanylopirymidynyl, cyklopropylopirymidynyl, metylopirazynyl, cyklopropylopirazynyl, chloropirazynyl, metoksypirazynyl, metoksyetoksypirazynyl, metyloaminopirazynyl, dimetyloaminopirazynyl, cyklopropyloaminopirazynyl, morfolinylopirazynyl, fluoropirydynyl, chloropirydynyl, bromopirydynyl, jodopirydynyl, metylopirydynyl, trifluorometylopirydynyl, trifluorometylometylopirydynyl, cyklopropylopirydynyl, butylopirydynyl, metoksypirydynyl, dimetyloaminopirydynyl, metyloaminopirydynyl, etyloaminopirydynyl, pirolidynylopirydynyl, morfolinylopirydynyl, tiomorfolinylopirydynyl, (metoksyetylo)metyloaminopirydynyl, metoksyetyloaminopirydynyl, benzyloaminopirydynyl i metylo-1h-indolil. [0022] Określenie sól farmaceutycznie dopuszczalna oznacza dowolną sól będącą pochodną kwasu nieorganicznego lub organicznego. [0023] Farmaceutycznie dopuszczalne sole związku oznaczają sole, które są farmaceutycznie dopuszczalne i które są ogólnie bezpieczne, nietoksyczne i nie są niepoŝądane ani biologicznie, ani pod innym względem, a przy tym wykazują poŝądane działanie farmakologiczne związku macierzystego. [0024] Te sole są pochodnymi kwasu nieorganicznego lub organicznego. Gdy jest to moŝliwe, związki o wzorze I moŝna przeprowadzać w sole farmaceutycznie dopuszczalne. [002] NaleŜy rozumieć, Ŝe wszelkie odniesienia do soli farmaceutycznie dopuszczalnych

6 obejmują postacie adduktów z rozpuszczalnikami (solwaty) lub postacie krystaliczne (polimorfy) danej soli addycyjnej z kwasem. [0026] Przykłady soli farmaceutycznie dopuszczalnych addycyjnych z kwasami obejmują sole addycyjne z kwasami utworzone z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i podobne; lub utworzone z kwasami organicznymi, takimi jak kwas octowy, kwas benzenosulfonowy, kwas benzoesowy, kwas kamforosulfonowy, kwas cytrynowy, kwas etanosulfonowy, kwas fumarowy, kwas glukoheptonowy, kwas glukonowy, kwas glutaminowy, kwas glikolowy, kwas hydroksynaftoesowy, kwas 2-hydroksyetanosulfonowy, kwas mlekowy, kwas maleinowy, kwas jabłkowy, kwas migdałowy, kwas metanosulfonowy, kwas mukonowy, kwas 2-naftalenosulfonowy, kwas propionowy, kwas salicylowy, kwas bursztynowy, kwas dibenzoilo-l-winowy, kwas winowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas trimetylooctowy, kwas trifluorooctowy i podobne. [0027] Korzystnymi związkami o wzorze I* są te, w których R 1 i R 2 oznaczają metyle. 1 2 [0028] Szczególnie korzystne są te związki z tej grupy, w których R 3 oznacza podstawiony fenyl, w którym podstawnikami są atom fluoru, atom chloru, grupa cyjanowa lub CF3. [0029] Przykładami związków, w których podstawnikami są atomy fluoru lub chloru są następujące związki: 4-[1-(4-fluorofenylo)-2-metylo-1H-imidazol-4-iloetynylo]-2-metylopirydyna, 4-[1-(3,4-dichlorofenylo)-2-metylo-1H-imidazol-4-iloetynylo]-2-metylopirydyna, HCl, 4-[1-(2,4-difluorofenylo)-2-metylo-1H-imidazol-4-iloetynylo]-2-metylopirydyna lub 4-[1-(3,4-difluorofenylo)-2-metylo-1H-imidazol-4-iloetynylo]-2-metylopirydyna. [00] Przykładami związków, w których podstawnikiem jest grupa cyjanowa są następujące związki: 4-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)-imidazol-1-ilo]-benzonitryl lub 3-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)-imidazol-1-ilo]-benzonitril. [0031] Przykładem związków, w których podstawnikiem jest CF3 jest następujący związek: 2-metylo-4-[2-metylo-1-(3-trifluorometylofenylo)-1H-imidazol-4-iloetynylo]pirydyna. [0032] Szczególnie korzystne są ponadto te związki, w których R1 i R2 oznaczają metyle, a R 3 oznacza pirymidynyl, np. następujący związek: 2-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)-imidazol-1-ilo]pirymidyna. [0033] W jednej z postaci niniejszy wynalazek dostarcza związek o wzorze I, w którym R 1 oznacza metyl, a R 2, R 3 i R 4 niezaleŝnie mają znaczenie zdefiniowane powyŝej lub poniŝej.

7 6 [0034] W jednej z postaci niniejszy wynalazek dostarcza związek o wzorze I, w którym R 2 oznacza C1 -C 6-alkil. W innej postaci niniejszy wynalazek dostarcza związek o wzorze I, w którym R2 oznacza metyl lub izopropyl. W innej postaci niniejszy wynalazek dostarcza związek o wzorze I, w którym R2 oznacza cyklopropyl. We wszystkich powyŝszych postaciach R1, R3 i R4 niezaleŝnie mają znaczenie zdefiniowane powyŝej lub poniŝej. [003] W jednej postaci niniejszy wynalazek dostarcza związek o wzorze I, w którym R 3 oznacza niepodstawiony aryl lub aryl podstawiony jednym, dwoma lub trzema podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluorowca, C1 -C 6 -alkil, S-C 1 -C 6 -alkil, C 1 - C6 -alkilo-fluorowiec, C 1 -C 6 -alkoksyl, fluorowco-c 1 -C 6 -alkoksyl, C 3 -C 12 -cykloalkil, C2-C11-heterocykloalkil, grupę C1-C6-alkiloaminową, grupę di-c1-c6-alkiloaminową, grupę C1-C6-alkoksyaminową, grupę (C1-C6-alkoksy)C1-C6-alkiloaminową, grupę C3-1 C 12 -cykloalkiloaminową, grupę benzyloaminową i grupę cyjanową. W innej postaci niniejszy wynalazek dostarcza związek o wzorze I, w którym R 3 oznacza fenyl lub fenyl podstawiony jednym, dwoma lub trzema podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluorowca, C 1 -C 6 -alkil, S-C 1 -C 6 -alkil, C 1 -C 6 -alkilo-fluorowiec, C 1 -C 6 -alkoksyl, fluorowco-c 1 -C 6 -alkoksyl, C 3 -C 12 -cykloalkil, C 2 -C 11 -heterocykloalkil, grupę C 1 -C 6 - alkiloaminową, grupę di-c1-c6-alkiloaminową, grupę C1-C6-alkoksyaminową, grupę (C1-C6-alkoksy)C1-C6-alkiloaminową, grupę C3-C12-cykloalkiloaminową, grupę benzyloaminową i grupę cyjanową. W innej postaci niniejszy wynalazek dostarcza związek o wzorze I, w którym R 3 oznacza fenyl lub fenyl podstawiony jednym lub dwoma podstaw- nikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluorowca, C 1 -C 6 -alkil, C 1 -C 6 -alkilofluorowiec, C 1 -C 6 -alkoksyl, fluorowco-c 1 -C 6 -alkoksyl i grupę cyjanową. W innej postaci 2 niniejszy wynalazek dostarcza związek o wzorze I, w którym R 3 oznacza fenyl podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluorowca, C1-C6-alkil, C1-C6-alkilo-fluorowiec, C1-C6-alkoksyl, fluorowco-c1-c6-alkoksyl i grupę cyjanową. W innej postaci niniejszy wynalazek dostarcza związek o wzorze I, w którym R3 oznacza fenyl podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, metyl, trifluorometyl, metoksyl, trifluorometoksyl i grupę cyjanową. W innej postaci niniejszy wynalazek dostarcza związek o wzorze I, w którym R 3 oznacza fluorofenyl, difluorofenyl, chlorofenyl, dichlorofenyl, cyjanofenyl, trifluorometylofenyl, fluorometylofenyl, chlorofluorofenyl, metylofenyl, metoksyfenyl lub

8 7 trifluorometoksyfenyl. We wszystkich powyŝszych postaciach R 1, R 2 i R 4 niezaleŝnie mają znaczenie zdefiniowane powyŝej lub poniŝej. [0036] W jednej z postaci niniejszy wynalazek dostarcza związek o wzorze I, w którym R 3 oznacza niepodstawiony heteroaryl lub heteroaryl podstawiony jednym, dwoma lub trzema podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluorowca, C 1 -C 6 -alkil, S-C 1 -C 6 - alkil, C1-C6-alkilo-fluorowiec, C1-C6-alkoksyl, fluorowco-c1-c6-alkoksyl, C3-C12-cykloalkil, C2-C11-heterocykloalkil, grupę C1-C6-alkiloaminową, grupę di-c1-c6-alkiloaminową, grupę C1-C6-alkoksyaminową, grupę (C1-C6-alkoksy)C1-C6-alkiloaminową, grupę C3-C12-cykloalkiloaminową, grupę benzyloaminową i grupę cyjanową. W innej 1 postaci niniejszy wynalazek dostarcza związek o wzorze I, w którym R 3 oznacza niepodstawiony pirymidynyl, niepodstawiony pirazynyl lub niepodstawiony pirydynyl. W innej postaci niniejszy wynalazek dostarcza związek o wzorze I, w którym R 3 oznacza heteroaryl wybrany z grupy obejmującej pirymidynyl, pirazynyl, pirydynyl i indolil, w której heteroaryl jest podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluorowca, C 1 -C 6 -alkil, S-C 1 -C 6 -alkil, C 1 -C 6 -alkilo-fluorowiec, C 1 -C 6 - alkoksyl, C3-C12-cykloalkil, C1-C6-heterocykloalkil, grupę C1-C6-alkiloaminową, grupę di-c 1 -C 6 -alkiloaminową, grupę C 1 -C 6 -alkoksyaminową, (C 1 -C 6 -alkoksy)c 1 -C 6 -alkiloamino)c 3 -C 12 -cykloalkiloaminową i grupę benzyloaminową. W innej postaci niniejszy wynalazek dostarcza związek o wzorze I, w którym R 3 oznacza pirymidynyl podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluorowca, C 1 -C 6 -alkil, S-C 1 -C 6 -alkil, C 1 -C 6 -alkilo-fluorowiec, C 1 -C 6 -alkoksyl i C 3 -C 12 -cykloalkil; lub pirazynyl podstawiony podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej atom fluorowca, C 1 -C 6 -alkil, C 1 -C 6 -alkoksyl, C 3 -C 12 -cykloalkil, C 2 -C 11 -heterocykloalkil, grupę 2 C 1 -C 6 -alkiloaminową, grupę di-c1-c6-alkiloaminową i grupę C3-C12-cykloalkiloaminowa; lub pirydynyl podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluorowca, C1-C6-alkil, C1-C6-alkilo-fluorowiec, C1-C6-alkoksyl, C 3 -C 12 -cykloalkil, C 2 -C 11 -heterocykloalkil, grupę C 1 -C 6 -alkiloaminową, grupę di-c 1 - C6-alkiloaminową, grupę C1-C6-alkoksyaminową, grupę (C1-C6-alkoksy)C1-C6-alkiloaminową i grupę benzyloaminową; lub metylo-1h-indolil. W innej postaci niniejszy wynalazek dostarcza związek o wzorze I, w którym R 3 oznacza metylopirymidynyl, etylopiry- midynyl, dimetylopirymidynyl, trifluorometylopirymidynyl, metoksypirymidynyl, metoksyetoksypirymidynyl, fluoropirymidynyl, chloropirymidynyl, bromopirymidynyl, metylo-

9 8 sulfanylopirymidynyl, cyklopropylopirymidynyl, metylopirazynyl, cyklopropylopirazynyl, metoksypirazynyl, chloropirazynyl, metyloaminopirazynyl, dimetyloaminopirazynyl, cyklopropylopirazynyl, metylopirydynyl, butylopirydynyl, fluoropirydynyl, chloropirydynyl, bromopirydynyl, jodopirydynyl, trifluorometylopirydynyl, (trifluorometylo)metylopirydynyl, cyklopropylopirydynyl, metoksypirydynyl, metoksyetoksypirazynyl, metyloaminopirydynyl, etyloaminopirydynyl, dimetyloaminopirydynyl, pirolidynylopirydynyl, morfolinylopirydynyl, tiomorfolinylopirydynyl, (metoksyetylo)metyloaminopirydynyl, metoksyetyloaminopirydynyl, benzyloaminopirydynyl lub metylo-1h-indolil. We wszystkich powyŝszych postaciach R1, R2 i R4 niezaleŝnie dostarcza związek. [0037] W jednej z postaci niniejszy wynalazek dostarcza związek o wzorze I, w którym R 4 oznacza atom wodoru, C(O)H lub CH3. W innej postaci niniejszy wynalazek dostarcza 1 związek o wzorze I, w którym R 4 oznacza atom wodoru. We wszystkich powyŝszych postaciach R 1, R 2 i R 3 niezaleŝnie mają znaczenie zdefiniowane powyŝej lub poniŝej. [0038] W jednej z postaci niniejszy wynalazek dostarcza związek o wzorze I, w którym R 1 oznacza metyl; R2 oznacza C 1 -C 6 -alkil lub C 3 -C 12 -cykloalkil; R 3 oznacza aryl lub heteroaryl, przy czym aryl lub heteroaryl jest niepodstawiony lub podstawiony jednym, dwoma lub trzema podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluorowca, C 1 -C 6 -alkil, S-C 1 -C 6 -alkil, C 1 -C 6 -alkilo-fluorowiec, C 1 -C 6 -alkoksyl, fluorowco-c 1 -C 6 -alkoksyl, C 3 -C 12 -cykloalkil, C 2 -C 11 -hetero- cykloalkil, grupę C 1 -C 6 -alkiloaminową, grupę di-c 1 -C 6 -alkiloaminową, grupę C 1 - C6-alkoksyaminową, grupę (C1-C6-alkoksy)C1-C6-alkiloaminową, grupę C3-C12- R4 cykloalkiloaminową, grupę benzyloaminową i grupę cyjanową; a oznacza atom wodoru, C(O)H lub CH2R, gdzie R oznacza atom wodoru, OH, 2 C 1 -C 6 -alkil lub C 1 -C 6 -cykloalkil. [0039] W innej postaci niniejszy wynalazek dostarcza związek o wzorze I, w którym R 1 oznacza metyl; R2 oznacza metyl, izopropyl lub cyklopropyl; R3 oznacza aryl lub heteroaryl, przy czym aryl lub heteroaryl jest niepodstawiony lub podstawiony jednym, dwoma lub trzema podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluorowca, C 1 -C 6 -alkil, S-C 1 -C 6 -alkil, C 1 -C 6 -alkilo-fluorowiec, C 1 - C 6 -alkoksyl, fluorowco-c 1 -C 6 -alkoksyl, C 3 -C 12 -cykloalkil, C 2 -C 11 -heterocyklo-

10 9 alkil, grupę C1 -C 6 -alkiloaminową, grupę di-c 1 -C 6 -alkiloaminową, grupę C 1 -C 6 - alkoksyaminową, grupę (C1 -C 6 -alkoksy)c 1 -C 6 -alkiloaminową, grupę C 3 -C 12 - R 4 cykloalkiloaminową, grupę benzyloaminową i grupę cyjanową; a oznacza atom wodoru, C(O)H lub CH2R, gdzie R oznacza atom wodoru, OH, C1-C6-alkil lub C3-C12-cykloalkil. [0040] W innej jeszcze postaci niniejszy wynalazek dostarcza związek o wzorze I, w którym R1 oznacza metyl; R 2 oznacza metyl, izopropyl lub cyklopropyl; R 3 oznacza aryl lub heteroaryl, przy czym aryl lub heteroaryl jest niepodstawiony lub podstawiony jednym, dwoma lub trzema podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluorowca, C 1 -C 6 -alkil, S-C 1 -C 6 -alkil, C 1 -C 6 -alkilo-fluorowiec, C 1 - C6-alkoksyl, fluorowco-c1-c6-alkoksyl, C3-C12-cykloalkil, C2-C11-heterocykloalkil, grupę C 1 -C 6 -alkiloaminową, grupę di-c 1 -C 6 -alkiloaminową, grupę C 1 -C 6 - alkoksyaminową, grupę (C 1 -C 6 -alkoksy)c 1 -C 6 -alkiloaminową, grupę C 3 -C 12-1 cykloalkiloaminową, grupę benzyloaminową i grupę cyjanową; a R 4 oznacza atom wodoru, C(O)H lub metyl. [0041] Jeszcze w innej postaci niniejszy wynalazek dostarcza związek o wzorze I, w którym R 1 oznacza metyl; R 2 oznacza metyl, izopropyl lub cyklopropyl; R3 oznacza aryl lub heteroaryl, przy czym aryl lub heteroaryl jest niepodstawiony lub podstawiony jednym, dwoma lub trzema podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluorowca, C1-C6-alkil, S-C1-C6-alkil, C1-C6-alkilo-fluorowiec, C1- C6-alkoksyl, fluorowco-c1-c6-alkoksyl, C3-C12-cykloalkil, C2-C11-heterocykloalkil, grupę C1-C6-alkiloaminową, grupę di-c1-c6-alkiloaminową, grupę C1-C6-2 alkoksyaminową, grupę (C 1 -C 6 -alkoksy)c 1 -C 6 -alkiloaminową, grupę C 3 -C 12 - cykloalkiloaminową, grupę benzyloaminową i grupę cyjanową; a R 4 oznacza atom wodoru. [0042] W innej jeszcze postaci niniejszy wynalazek dostarcza związek o wzorze I, w którym R 1 i R 2 oznaczają metyl; R 3 oznacza aryl lub heteroaryl, przy czym aryl lub heteroaryl jest niepodstawiony lub podstawiony jednym, dwoma lub trzema podstawnikami wybra-

11 nymi z grupy obejmującej atom fluorowca, C1 -C 6 -alkil, S-C 1 -C 6 -alkil, C 1 - C6 -alkilo-fluorowiec, C 1 -C 6 -alkoksyl, fluorowco-c 1 -C 6 -alkoksyl, C 3 -C 12 - cykloalkil, C2-C11-heterocykloalkil, grupę C1-C6-alkiloaminową, grupę di- C1-C6-alkiloaminową, grupę C1-C6-alkoksyaminową, grupę (C1-C6-alko- R4 ksy)c1-c6-alkiloaminową, grupę C3-C12-cykloalkiloaminową, grupę ben- zyloaminową i grupę cyjanową; a oznacza atom wodoru. [0043] W innej jeszcze postaci niniejszy wynalazek dostarcza związek o wzorze I, w którym R1 i R2 R 3 oznaczają metyl; oznacza niepodstawiony aryl lub aryl podstawiony jednym, dwoma lub trzema podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluorowca, C1 -C 6 -alkil, S-C 1 -C 6 -alkil, C 1 -C 6 -alkilo-fluorowiec, C 1 -C 6-alkoksyl, fluorowco-c1-c6-alkoksyl, C3-C12-cykloalkil, C2-C11-heterocykloalkil, grupę C 1 -C 6 -alkiloaminową, grupę di-c 1 -C 6 -alkiloaminową, grupę C 1 -C 6-1 alkoksyaminową, grupę (C 1 -C 6 -alkoksy)c 1 -C 6 -alkiloaminową, grupę C 3 - C 12 -cykloalkiloaminową, grupę benzyloaminową i grupę cyjanową; a R 4 oznacza atom wodoru. [0044] W innej jeszcze postaci niniejszy wynalazek dostarcza związek o wzorze I, w którym R 1 i R 2 oznaczają metyl; R3 oznacza fenyl lub fenyl podstawiony jednym, dwoma lub trzema podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluorowca, C1-C6-alkil, S-C 1 -C 6 -alkil, C 1 -C 6 -alkilo-fluorowiec, C 1 -C 6 -alkoksyl, fluorowco-c 1 - C 6 -alkoksyl, C 3 -C 12 -cykloalkil, C 2 -C 11 -heterocykloalkil, grupę C 1 -C 6-2 alkiloaminową, grupę di-c 1 -C 6 -alkiloaminową, grupę C 1 -C 6 -alkoksyaminową, grupę (C1-C6-alkoksy)C1-C6-alkiloaminową, grupę C3-C12-cykloalkiloaminową, grupę benzyloaminową i grupę cyjanową; a R4 oznacza atom wodoru. [004] W innej jeszcze postaci niniejszy wynalazek dostarcza związek o wzorze I, w którym R 1 i R 2 oznaczają metyl; R 3 oznacza fenyl lub fenyl podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluorowca, C 1 -C 6 -alkil, C 1 -C 6 -

12 11 1 alkilo-fluorowiec, C1 -C 6 -alkoksyl, fluorowco- C 1 -C 6-alkoksyi i grupę cyjanową; i R 4 oznacza atom wodoru. [0046] W innej jeszcze postaci niniejszy wynalazek dostarcza związek o wzorze I, w którym R 1 i R 2 oznaczają metyl; R3 oznacza fenyl podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, metyl, trifluorometyl, metoksyl, trifluorometoksyl i grupę cyjanową; a R 4 oznacza atom wodoru. [0047] W innej jeszcze postaci niniejszy wynalazek dostarcza związek o wzorze I, w którym R 1 i R 2 oznaczają metyl; R3 oznacza fluorofenyl, difluorofenyl, chlorofenyl, dichlorofenyl, cyjanofenyl, trifluorometylofenyl, fluorometylofenyl, chlorofluorofenyl, metylofenyl, metoksyfenyl lub trifluorometoksyfenyl; a R 4 oznacza atom wodoru. [0048] W innej jeszcze postaci niniejszy wynalazek dostarcza związek o wzorze I, w którym R 1 i R 2 oznaczają metyl; R 3 oznacza niepodstawiony heteroaryl lub heteroaryl podstawiony jednym, dwoma lub trzema podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluorowca, C 1 -C 6 -alkil, S-C 1 -C 6 -alkil, C 1 -C 6 -alkilo-fluorowiec, C 1 -C 6 - alkoksyl, fluorowco-c 1 -C 6 -alkoksyl, C 3 -C 12 -cykloalkil, C 2 -C 11 -heterocykloalkil, grupę C1-C6-alkiloaminową, grupę di-c1-c6-alkiloaminową, grupę C1-C6-alkoksyaminową, grupę (C1-C6-alkoksy)C1-C6-alkiloaminową, grupę C3-C12-cykloalkiloaminową, grupę benzyloaminową i grupę cy- 2 janową; a R 4 oznacza atom wodoru. [0049] W innej jeszcze postaci niniejszy wynalazek dostarcza związek o wzorze I, w którym R 1 i R 2 oznaczają metyl; R 3 oznacza niepodstawiony pirymidynyl, niepodstawiony pirazynyl lub niepodstawiony pirydynyl; a R 4 oznacza atom wodoru. [000] W innej jeszcze postaci niniejszy wynalazek dostarcza związek o wzorze I, w którym

13 R 1 i R 2 R 3 oznaczają metyl; 12 oznacza heteroaryl wybrany z grupy obejmującej pirymidynyl, pirazynyl, pirydynyl i indolil, przy czym heteroaryl jest podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluorowca, C1 -C 6 -alkil, S-C 1 -C 6 -alkil, C 1 -C 6 -alkilo-fluorowiec, C 1 -C 6 -alkoksyl, C3-C12-cykloalkil, C2-C11-heterocykloalkil, grupę C1-C6-alkiloaminową, grupę di-c1-c6-alkiloaminową, grupę C1-C6-alkoksyaminową, grupę (C1- C6-alkoksy)C1-C6-alkiloaminową, grupę C3-C12-cykloalkiloaminową i 1 grupę benzyloaminową; a R4 oznacza atom wodoru. [001] W innej jeszcze postaci niniejszy wynalazek dostarcza związek o wzorze I, w którym R1 i R2 oznaczają metyl; R 3 oznacza pirymidynyl podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluorowca, C1-C6-alkil, S-C1-C6-alkil, C1-C6-alkilo-fluorowiec, C1-C6-alkoksyl i C3-C12-cykloalkil; lub pirazy- nyl podstawiony podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej atom fluorowca, C 1 -C 6 -alkil, C 1 -C 6 -alkoksyl, C 3 -C 12 -cykloalkil, C 2 -C 11 -heterocykloalkil, grupę C 1 -C 6 -alkiloaminową, grupę di-c 1 -C 6 -alkiloaminową i C 3 -C 12 -cykloalkiloaminową; lub pirydynyl podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluorowca, C 1 -C 6 -alkil, C 1 -C 6 -alkilo-fluorowiec, C 1 -C 6 -alkoksyl, C 3 -C 12 -cykloalkil, C 2 -C 11 -heterocykloalkil, grupę C 1 -C 6 -alkiloaminową, grupę di-c 1 -C 6 - alkiloaminową, grupę C 1 -C 6 -alkoksyaminową, (C 1 -C 6 -alkoksy)c 1 -C 6-2 alkiloaminową i grupę benzyloaminową; lub metylo-1h-indolil; a R 4 oznacza atom wodoru. [002] W innej jeszcze postaci niniejszy wynalazek dostarcza związek o wzorze I, w którym R 1 i R 2 oznaczają metyl; R3 oznacza metylopirymidynyl, etylopirymidynyl, dimetylopirymidynyl, trifluorometylopirymidynyl, metoksypirymidynyl, metoksyetoksypirymidynyl, fluoropirymidynyl, chloropirymidynyl, bromopirymidynyl, metylosulfanylopirymidynyl, cyklopropylopirymidynyl, metylopirazynyl, cyklopropylopirazynyl, metoksypirazynyl, chloropirazynyl, metyloaminopirazynyl, dimety-

14 loaminopirazynyl, cyklopropylopirazynyl, metylopirydynyl, butylopirydynyl, fluoropirydynyl, chloropirydynyl, bromopirydynyl, jodopirydynyl, trifluorometylopirydynyl, (trifluorometylo)metylopirydynyl, cyklopropylopirydynyl, metoksypirydynyl, metoksyetoksypirazynyl, metyloaminopirydynyl, etyloaminopirydynyl, dimetyloaminopirydynyl, pirolidynylopirydynyl, morfolinylopirydynyl, tiomorfolinylopirydynyl, (metoksyetylo)metyloaminopirydynyl, metoksyetyloaminopirydynyl, benzyloaminopirydynyl lub metylo-1h-indolil; a R4 oznacza atom wodoru. [003] Przykłady związków o wzorze I obejmują 4-[1-(4-fluorofenylo)-2-metylo-1H-imidazol-4-iloetynylo]-2-metylopirydynę, chlorowodorek 4-[1-(3,4-dichlorofenylo)-2-metylo-1H-imidazol-4-iloetynylo]-2-metylopirydyny, 4-[1-(2,4-difluorofenylo)-2-metylo-1H-imidazol-4-iloetynylo]-2-metylopirydynę, 4-[1-(3,4-difluorofenylo)-2-metylo-1H-imidazol-4-iloetynylo]-2-metylopirydynę, 4-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]benzonitryl, 3-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]benzonitryl, 2-metylo-4-[2-metylo-1-(3-trifluorometylofenylo)-1H-imidazol-4-iloetynylo]pirydynę, 2-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]pirymidynę, 4-[1-(4-chlorofenylo)-2-metylo-1H-imidazol-4-iloetynylo]-2-metylopirydynę, 4-[2-cyklopropylo-1-(4-fluorofenylo)-1H-imidazol-4-iloetynylo]-2-metylopirydynę, 4-[1-(3-fluorofenylo)-2-metylo-1H-imidazol-4-iloetynylo]-2-metylopirydynę, 4-[1-(3,-difluorofenylo)-2-metylo-1H-imidazol-4-iloetynylo]-2-metylopirydynę, 4-[1-(3-fluoro-4-metylofenylo)-2-metylo-1H-imidazol-4-iloetynylo]-2-metylopirydynę, 4-[1-(3-chloro-4-fluorofenylo)-2-metylo-1H-imidazol-4-iloetynylo]-2-metylopirydynę, 2-metylo-4-(2-metylo-1-p-tolilo-1H-imidazol-4-iloetynylo)pirydynę, 4-[1-(4-metoksyfenylo)-2-metylo-1H-imidazol-4-iloetynylo]-2-metylopirydynę, 2-metylo-4-[2-metylo-1-(4-trifluorometylofenylo)-1H-imidazol-4-iloetynylo]pirydynę, 4,6-dimetylo-2-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]pirymidynę, 4-metylo-2-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]pirymidynę, 2-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]-4-trifluorometylopirymidynę, 4-metoksy-2-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]pirymidynę, -etylo-2-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]pirymidynę, -fluoro-2-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]pirymidynę, 2-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]pirazynę,

15 metylo--[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]pirazynę, 2-metylo-6-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]pirazynę, 2-cyklopropylo-6-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]pirazynę, 2-chloro-6-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]pirazynę, 2-metoksy-6-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]pirazynę, 2-chloro-4-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]pirymidynę, 4-chloro-2-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]pirymidynę, 4-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)-imidazol-1-ilo]-2-metylosulfanylopirymidynę, 4-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)-imidazol-1-ilo]-2-trifluorometylopirymidynę, 2-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]pirydynę, 6-fluoro-2-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]pirydynę, 2-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]-6-metylopirydynę, 2-[2-izopropylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]-6-metylopirydynę, 2-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]-6-metylo-4-trifluorometylopirydynę, 2-cyklopropylo-6-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]pirydynę, 2-butylo-6-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]pirydynę, 2-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]-6-trifluorometylopirydynę, 2-[2-izopropylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]-6-trifluorometylopirydynę, 2-metoksy-6-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]pirydynę, 2-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]--metylopirydynę, 2-[2-izopropylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]--metylopirydynę, -chloro-2-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]pirydynę, -bromo-2-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]pirydynę, 4-jodo-2-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]pirydynę, 2-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]-4-metylopirydynę, 2-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]-4-trifluorometylopirydynę, 2-metoksy-4-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]pirydynę, 2-chloro--[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]pirydynę, 2-bromo--[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]pirydynę, -[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)-imidazol-1-ilo]-2-metylopirydynę, 2-cyklopropylo--[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]pirydynę, 2-butylo--[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]pirydynę, 3-fluoro--[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]pirydynę, 3-chloro--[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]pirydynę,

16 dimetylo{-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]pirydyn-3-ylo}aminę, dimetylo{6-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]pirydyn-2-ylo}aminę, dimetylo{6-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]pirazyn-2-ylo}aminę, etylo(-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]pirydyn-3-ylo}aminę, metylo{6-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]pirydyn-2-ylo}aminę, metylo{6-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]pirazyn-2-ylo}aminę, cyklopropylo{6-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]pirazyn-2- ylo}aminę, 1-{-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]pirydyn-3-ylo}pirolidynę, 1-{6-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]pirydyn-2-ylo}pirolidynę, 1-{3-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]pirydyn--ylo}piperydynę, 4-{6-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]pirydyn-2-ylo}morfolinę, 4-{6-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]pirazyn-2-ylo}morfolinę, 4-{6-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]pirydyn-2-ylo}tiomorfolinę, (2-metoksyetylo)-metylo-(6-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]- pirydyn-2-ylo}aminę, (2-metoksyetylo)-{6-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]pirydyn- 2-ylo}aminę, 4-cyklopropylo-2-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]pirydynę, -cyklopropylo-2-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]pirydynę, 4-fluoro-6-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]pirymidynę, -bromo-2-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]pirymidynę, -metylo-2-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]pirymidynę, 2-cyklopropylo-4-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]pirymidynę, 4-cyklopropylo-2-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]pirymidynę, 2-(2-metoksyetoksy)-6-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]pirazynę, 2-(2-metoksyetoksy)-6-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]pirydynę, 2-metylo-4-[2-metylo-1-(3-trifluorometoksyfenylo)-1H-imidazol-4-iloetynylo]pirydynę, 1-metylo--[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]-1H-indol, benzylo-{-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]pirydyn-3-ylo}- aminę, 4-[1-(4-fluorofenylo)-2,-dimetylo-1H-imidazol-4-iloetynylo]-2-metylopirydynę i 3-(4-fluorofenylo)-2-metylo--(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)-3H-imidazolo-4-karboaldehyd.

17 16 1 W jednej z postaci niniejszy wynalazek dostarcza związek o wzorze I wybrany z grupy obejmującej 4-[1-(4-fluorofenylo)-2-metylo-1H-imidazol-4-iloetynylo]-2-metylopirydynę, chlorowodorek 4-[1-(3,4-dichlorofenylo)-2-metylo-1H-imidazol-4-iloetynylo]-2-metylopirydyny, 4-1-(2,4-difluorofenylo)-2-metylo-1H-imidazol-4-iloetynylo]-2-metylopirydynę, 4-[1-(3,4-difluorofenylo)-2-metylo-1H-imidazol-4-iloetynylo]-2-metylopirydynę, 4-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]benzonitryl, 3-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]benzonitryl, 2-metylo-4-[2-metylo-1-(3-trifluorometylofenylo)-1H-imidazol-4-iloetynylo]pirydynę, 2-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]pirymidynę, 2-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]-4-trifluorometylopirymidynę, 4-metoksy-2-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]pirymidynę, 2-cyklopropylo-6-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]pirazynę, 4-chloro-2-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]pirymidynę, 2-cyklopropylo-6-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]pirydynę, 2-metoksy-6-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]pirydynę, dimetylo-{6-[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]pirydyn-2-ylo}- aminę, 1-metylo--[2-metylo-4-(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)imidazol-1-ilo]-1H-indol, 4-[1-(4-fluorofenylo)-2,-dimetylo-1H-imidazol-4-iloetynylo]-2-metylopirydynę i 3-(4-fluorofenylo)-2-metylo--(2-metylopirydyn-4-yloetynylo)-3H-imidazolo-4-karboaldehyd. [004] Niniejszy wynalazek dotyczy równieŝ sposobu wytwarzania związku o wzorze I 2 w którym R 1 oznacza C1-C6-alkil; R 2 R 3 oznacza C 1 -C 6 -alkil lub C 3 -C 12 -cykloalkil; oznacza niepodstawiony aryl lub aryl podstawiony jednym, dwoma lub trzema podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluorowca, C 1 -C 6 -alkil, S-C 1 -

18 17 C6 -alkil, C 1 -C 6 -akilo-fluorowiec, C 1 -C 6 -alkoksyl, fluorowco-c 1 -C 6 -alkoksyl, C 3 - C12 -cykloalkil, C 2 -C 11 -heterocykloalkil, grupę C 1 -C 6-alkiloaminową, grupę di- C1-C6-alkiloaminową, grupę C1-C6-alkoksyaminową, grupę (C1-C6-alkoksy)C1- C6-alkiloaminową, grupę C3-C12-cykloalkiloaminową, grupę benzyloaminową i grupę cyjanową, niepodstawiony heteroaryl lub heteroaryl podstawiony jednym, dwoma lub trzema podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluorowca, C1-C6-alkil, S-C1-C6-alkil, C1-C6-akilo-fluorowiec, C1-C6-alkoksyl, fluorowco-c1-c6-alkoksyl, C3-C12-cykloalkil, C2-C11-heterocykloalkil, grupę C1-C6- alkiloaminową, grupę di-c1-c6-alkiloaminową, grupę C1-C6-alkoksyaminową, grupę (C 1 -C 6 -alkoksy)c 1 -C 6 -alkiloaminową, grupę C 3 -C 12 -cykloalkiloaminową, R 4 grupę benzyloaminową i grupę cyjanową, a oznacza atom wodoru, C(O)H lub CH2R, gdzie R oznacza atom wodoru, OH, C 1 -C 6 -alkil lub C 3 -C 12 -cykloalkil; 1 który to sposób polega na tym, Ŝe reakcji poddaje się (a) związek o wzorze II w którym R 1, R 2 i R 4 mają wyŝej podane znaczenie, ze związkiem o wzorze III R 3 -Z (III) w którym R 3 ma wyŝej podane znaczenie, a Z oznacza atom fluorowca lub B(OH)2; lub (b) związek o wzorze IV w którym R 2, R 3 i R 4 mają podane znaczenie, ze związkiem o wzorze V

19 18 w którym R1 ma wyŝej podane znaczenie, a X oznacza atom fluorowca; lub (c) związek o wzorze VI w którym R2, R3 i R4 mają wyŝej podane znaczenie, a hal oznacza atom fluorowca, ze związkiem o wzorze VII 1 w którym R 1 ma wyŝej podane znaczenie, a Y oznacza trimetylosilil lub atom wodoru. [00] Reakcję opisaną w (a) moŝna prowadzić zgodnie ze standardowymi procedurami, np. przez arylowanie związku o wzorze II z uŝyciem aromatycznego kwasu boronowego i katalizatora miedziowego w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan lub tetrahydrofuran [patrz np. Colmann i inni, Org. Lett. 2:1233 (00)] lub przez ogrzewanie związku o wzorze II i związku o wzorze III, w którym Z oznacza atom fluorowca, z zasadą, taką jak węglan potasu lub węglan cezu, w rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, lub drogą katalizy Pd z warunkach reakcji Buchwalda [patrz np. przykład 8; Buchwald i inni, Tetrahedron Lett. 40:267 (1999)]. Reakcję opisaną w (b) moŝna prowadzić poddawszy sprzęganiu Sonogashiry związek o wzorze IV i związek o wzorze V w obecności np. CuI, (Ph 3 P) 2 PdCl 2, Et 3 N w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran lub dimetyloformamid [Sonogashira i inni, Synthesis 777 (1977)]. W jednej z postaci X w związkach o wzorze V oznacza atom bromu lub atom jodu. Reakcję opisaną powyŝej w (c) moŝna prowadzić np. w obecności CuI, (Ph3P)2PdCl2, Et3N, n-bu2f w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran lub dimetyloformamid. [006] Postacie soli wytwarza z uŝyciem znanych fachowcowi standardowych procedur. [007] Związki o wzorach III i V są dostępne w handlu lub ich wytwarzanie jest znane fachowcowi. [008] Związki o wzorze II moŝna wytwarzać poddawszy reakcji związek o wzorze VIII

20 19 w którym R 2 i R 4 mają podane znaczenie, a hal oznacza atom fluorowca, ze związkiem o wzorze VII jak powyŝej. [009] Związki o wzorze VIII moŝna wytwarzać jak to opisano np. w Cliff i Pyne [Synthesis (1994)]. [0060] Związki o wzorze IV moŝna wytwarzać poddawszy reakcji związek o wzorze IX w którym R2, R3 i R4 mają wyŝej podane znaczenie, z (1-diazo-2-oksopropylo)fosfonianem dimetylu, jak to opisano w Ohira [Synth.Comm. 19:61-64 (1989)]. [0061] Związki o wzorze VI moŝna wytwarzać poddawszy reakcji powyŝszy związek o wzorze VIII ze związkiem o wzorze X R 3 -B(OH) 2 (X) 1 w którym R 3 ma wyŝej podane znaczenie. [0062] Reakcja moŝe zachodzić drogą arylowania związku o wzorze VIII z uŝyciem aromatycznego kwasu boronowego (związek o wzorze X) i katalizatora miedziowego w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan lub tetrahydrofuran, w atmosferze tlenu [patrz np. Colmann i inni, Org.Lett. 2:1233 (00)]. [0063] Związki o wzorze VII moŝna wytwarzać poddawszy reakcji powyŝszy związek o wzorze V ze związkiem o wzorze XI [0064] Reakcja moŝe zachodzić drogą sprzęgania Sonogashiry w obecności np. CuI, (Ph3P)2PdCl2, Et3N w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran lub dimetyloformamid [Sonogashira i inni, Synthesis 777 (1977)]. [006] Związki o wzorze IX moŝna wytwarzać przez utlenienie związku o wzorze XII zgodnie ze sposobami znanymi fachowcowi.

21 [0066] Związki o wzorze XII moŝna wytwarzać przez odbezpieczenie związku o wzorze XIII zgodnie ze sposobami znanymi fachowcowi. [0067] Związki o wzorze XIII moŝna wytwarzać przez alkilowanie związku o wzorze XIV środkiem alkilującym o wzorze XVa R 2 -hal (XIV) zgodnie ze sposobami znanymi fachowcowi. [0068] Związki wyjściowe o wzorze XVa są dostępne w handlu. [0069] Związki o wzorze XIV moŝna wytwarzać przez poddanie reakcji związku o wzorze XV z chlorkiem tert-butylodimetylosililu zgodnie ze sposobami znanymi fachowcowi. [0070] Związki o wzorze XV moŝna wytwarzać przez poddanie reakcji związku o wzorze XVI 1 ze środkiem redukującym zgodnie ze sposobami znanymi fachowcowi. [0071] Związki o wzorze XVI moŝna wytwarzać przez hydrolizę związku o wzorze XVII zgodnie ze sposobami znanymi fachowcowi. [0072] Związki o wzorze XVII moŝna wytwarzać przez poddanie reakcji związku o wzorze XVIII R 3 -NH 2 (XVIII)

22 21 np. z ortomrówczanem trietylu, nitrooctanem etylu, lodowatym kwasem octowym i sproszkowanym Ŝelazem, sposobami znanymi fachowcowi. [0073] Związki o wzorze XVIII są dostępne w handlu. [0074] Związki o ogólnym wzorze I* i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole moŝna wytwarzać dwoma ogólnymi sposobami, które to przedstawiono poniŝej dla związków, w których R1 oznacza metyl i R2 oznacza metyl, przy czym te sposoby moŝna stosować w przypadku wszystkich związków o wzorze I*. Schemat 1 Etap 1 Etap 2 Schemat 1 ciąg dalszy Etap 3 Schemat 1 ciąg dalszy Etap 4 Etap Schemat 2 Etap 1 Etap 2 Etap 3 Schemat 2 ciąg dalszy Etap 4 Etap Etap 6 imidazol, DMF Etap 7 Etap 8

23 22 Schemat 2 ciąg dalszy Etap 9 [007] Wynalazek dotyczy takŝe sposobu wytwarzania związku o ogólnym wzorze I* zgodnie z ogólnymi sposobami podanymi powyŝej dla związków o wzorze I*, w którym 1 2 R1 oznacza metyl i R2 oznacza metyl (R3 i R1 oznaczono odpowiednio jako Ar i Ax na schemacie 2). [0076] Ponadto wynalazek dotyczy leków zawierających jeden lub większą liczbę związków według niniejszego wynalazku i farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek, przeznaczonych do leczenia i profilaktyki zaburzeń pośredniczonych przez receptor mglur, takich jak ostre i/lub przewlekłe zaburzenia neurologiczne, zwłaszcza lęk i przewlekły lub ostry ból. [0077] Wynalazek dotyczy równieŝ zastosowania związku według niniejszego wynalazku, jak równieŝ jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leków przeznaczonych do leczenia i profilaktyki zaburzeń pośredniczonych przez receptor mglur, jak podano powyŝej. [0078] Farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze I moŝna łatwo wytwarzać znanymi sposobami, przy wzięciu pod uwagę charakteru związku, który ma być przeprowadzony w sól. Kwasy nieorganiczne lub organiczne, takie jak np. kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy lub kwas cytrynowy, kwas mrówkowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas octowy, kwas bursztynowy, kwas winowy, kwas metanosulfoniowy, kwas p-toluenosulfoniowy i podobne są odpowiednie do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli zasadowych związków o wzorze I. Związki, które zawierają atomy metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, np. sodu, potasu, wapnia, magnezu lub podobne, zasadowe aminy lub zasadowe aminokwasy są odpowiednie do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli związków kwasowych. [0079] Związki o wzorze I i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole (zwane dalej: Związkami Farmaceutycznymi) są, jak juŝ wyŝej wspomniano, antagonistmi metabotropowego receptora glutaminianu i mogą być stosowane w leczeniu i profilaktyce zaburzeń pośredniczonych przez receptor mglur, takich jak ostre i/lub przewlekłe zaburzenia neurologiczne, zaburzenia funkcji poznawczych i deficyty pamięci, jak równieŝ ostry i przewlekły ból. Nadającymi się do leczenia zaburzeniami neurologicznymi są np. padaczka, schizofrenia, lęk, ostre, pourazowe lub przewlekłe procesy degeneracyjne układu nerwowego, takie jak choroba Alzheimera, otępienie starcze, pląsawica Huntingtona, ALS, stwardnienie rozsia-

24 ne, otępienie spowodowane przez AIDS, uszkodzenia oka, retynopatia, parkinsonizm samoistny lub parkinsonizm spowodowany przez leki, jak równieŝ stany prowadzące do funkcji wynikających z niedoboru glutaminianu, takich jak np. skurcze mięśni, drgawki, migrena, nietrzymanie moczu, uzaleŝnienie od nikotyny, psychozy, narkomania opiatowa, lęk, wymioty, dyskineza i depresja. Innymi wskazaniami do leczenia są w tym kontekście ograniczona funkcja mózgu spowodowana operacjami wytworzenia przepływów omijających lub przeszczepów, upośledzone ukrwienie mózgu, uszkodzenia rdzenia kręgowego, uszkodzenia głowy, niedotlenienie narządów i tkanek spowodowane ciąŝą, zatrzymanie akcji serca i hipoglikemia. [0080] Związki Farmaceutyczne są szczególnie uŝyteczne jako leki przeciwbólowe. Nadające się do leczenia rodzaje bólu obejmują ból na tle stanu zapalnego, takiego jak zapalenie stawów i choroba reumatoidalną, zapalenie naczyń, ból neuropatyczny, taki jak nerwoból nerwu trójdzielnego lub opryszczkowy, ból cukrzycowy neuropatyczny, ból piekący, przeczulica bólowa, ostry ból przewlekły, ból pooperacyjny i ból związany z róŝnymi stanami, takimi jak rak, dusznica, kolka nerkowa lub wątrobowa, miesiączka, migrena i dna. [0081] Działanie farmakologiczne Związków Farmaceutycznych badano z uŝyciem następującej metody: [0082] Dla potrzeb doświadczeń wiązania, cdna kodujący ludzki receptor mglua przejściowo stransfekowano w komórkach EBNA, stosując procedurę opisaną przez Schlaegera i Christensena [Cytotechnology 1:1-13 (1998)]. Homogenizaty błon komórkowych przechowywano w -80 C do dnia próby, kiedy to po ich rozmroŝeniu ponownie przeprowadzano je w stan suspensji i politronizowano w buforze wiąŝącym 1 mm Tris-HCl, 1 mm NaCl, 0 mm KCl, 2 mm CaCl2, 2 mm MgCl2 przy ph 7,4 do uzyskania końcowego stęŝenia testowego µg białka/studzienkę. [0083] Izotermy saturacyjne oznaczono przez dodanie do tych błon (o ogólnej objętości 0 µl) dwunastu stęŝeń [ 3 H]MPEP (0,04-0 nm) w ciągu 1 godziny w 4 C. Doświadczenia konkurencyjności przeprowadzono przy ustalonym stęŝeniu [ 3 H]MPEP (2 nm) i wartości IC0 badanych związków oceniono z uŝyciem 11 stęŝeń (0,3-,000 nm). Inkubacje prowadzono przez 1 godzinę w 4 C. [0084] Po zakończeniu inkubacji błony odsączano na unifiltrze (96-studzienkowa biała mikropłytka ze związanym filtrem GF/C poddanym wstępnej inkubacji przez 1 godzinę w 0,1 % PEI w buforze myjącym, Packard BioScience, Meriden, CT) z uŝyciem urządzenia do zbierania Filtermate 96 (Packard BioScience) i przemyto trzykrotnie zimnym buforem 0 mm Tris-HCl o ph 7,4. Wiązanie niespecyficzne zmierzono w obecności µm

25 24 MPEP. Radioaktywność na filtrze zliczono (3 minuty) z uŝyciem licznika scyntylacyjnego z mikropłytką Packard Top-count z poprawką na wygaszanie po dodaniu 4 µl microscint 40 (Canberra Packard S.A., Zürich, Szwajcaria) i wytrząsaniu przez minut. 1 [008] Dla potrzeb testów czynnościowych pomiary [Ca2+]i wykonano jak to juŝ opisali Porter i inni [Br. J. Pharmacol. 128:13- (1999)], na rekombinowanych ludzkich receptorach mglua w komórkach HEK-293. Komórki wybarwiono z uŝyciem Fluo 4-AM (do nabycia z FLUKA, końcowe stęŝenie 0,2 µm). Pomiary [Ca2+]i wykonano stosując fluorometryczny czytnik obrazów na płytkach (FLIPR, Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA, USA). Ocenę działania antagonistycznego wykonano po pięciominutowej inkubacji wstępnej z badanymi związkami, a następnie dodaniu submaksymalnej ilości agonisty. [0086] Krzywe hamowania (antagoniści) dopasowano zastosowawszy czteroparametrowe równanie logistyczne dające wartości IC0 i współczynnik Hilla, z uŝyciem iteracyjnego programu komputerowego do dopasowywania krzywych nieliniowych (Xcel fit). [0087] W doświadczeniach z wiązaniem podano wartości Ki badanych związków. Wartość Ki jest zdefiniowana następującym wzorem: K i =IC 0 /[1+L/K d ] gdzie wartości IC 0 są stęŝeniami badanych związków, które powodują 0 % hamowania konkurencyjnego radioligandu ([ 3 H]MPEP). L oznacza stęŝenie radioligandu stosowanego w doświadczeniach z wiązaniem, a wartość K d radioligandu jest wyznaczana empirycznie dla kaŝdej porcji przygotowanych błon. [0088] Związki Farmaceutyczne są antagonistami receptora mglura. Działanie Związków Farmaceutycznych zmierzone w wyŝej opisanych testach występuje w zakresie K i < nm. 2 Dane dotyczące działania [0089] Związek nr Ki[nM] Związek nr Ki[nM] Związek nr Ki[nM] Ki (mglur)