(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Wielkość: px

Rozpocząć pokaz od strony:

Download "(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:"

Paulina Grabowska
6 lat temu
Przeglądów:

RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2222293 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 03.12.2008 08857026.

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2011/31 EP B1 (13) (51) T3 Int.Cl. A61K 31/205 ( ) A61P 9/00 ( ) A61P 9/10 ( ) (54) Tytuł wynalazku: Medyczne zastosowanie 3-(2,2,2-trimetylohydrazyno) propionianu wodorofumaranu i diwodorofosforanu (30) Pierwszeństwo: EP EP (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2010/35 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2012/01 (73) Uprawniony z patentu: Grindeks, a joint stock company, Riga, LV (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 ILMARS STONANS, Riga, LV EDUARD TARARAK, Moscow, RU ELENA ANDREYEVA, Moscow, RU (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Urszula Trawińska BIURO PATENTOWE ABAPAT ul. Piasta 16 m Rybnik Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 1 Medyczne zastosowanie 3-(2,2,2-trimetylohydrazyno)propionianu wodorofumaranu i diwodorofosforanu. Dziedzina techniki Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania soli 3-(2,2,2- trimetylohydrazyno)propionianu w wytwarzaniu leku stosowanego w zapobieganiu i leczeniu miażdżycy. Tło wynalazku Miażdżyca jest chorobą atakującą tętnice. Stanowi ona przewlekłą odpowiedź zapalną zachodzącą w ścianach tętnic, w dużej części wynikającą z odkładania się lipoprotein (białek osocza transportujących cholesterol i triglicerydy). Chorobę często określa się jako stwardnienie tętnic albo powstawanie osadu w tętnicach. Do jej rozwoju dochodzi w wyniku tworzenia się licznych blaszek miażdżycowych w tętnicach. Miażdżyca jest powolnie postępującą, złożoną chorobą, zaczynającą się zazwyczaj w dzieciństwie i postępującą wraz z wiekiem. U niektórych osób postęp choroby jest szybki i następuje nawet w trzeciej dekadzie życia. Uważa się, że początkiem choroby jest uszkodzenie najbardziej wewnętrznej warstwy tętnicy, noszącej nazwę śródnabłonka. Uszkodzenia ścian tętnic spowodowane są: podwyższonym poziomem cholesterolu i triglicerydów we krwi, wysokim ciśnieniem krwi, paleniem tytoniu, cukrzycą. Patrz (dostęp dn ) Miażdżyca jest poważnym problemem społecznym i medyczno-socjologicznym, a jej przejawy kliniczne są głównym czynnikiem odpowiadającym za wysokie odsetki hospitalizacji i zgonów.

3 2 Dwuwodny 3-(2,2,2-trimetylohydrazyno)propionian występuje pod międzynarodową nazwą niezastrzeżoną - dihydrat meldonium (meldonium dihydrate). Istnieje duże podobieństwo strukturalne między karnityną a meldonium. Karnityna znalazła zastosowanie jako środek przeciwmiażdżycowy, czy to w stosowany w monoterapii, czy też w skojarzeniu z innymi lekami, korzystnie preparatami występującymi w przyrodzie, takimi jak flawonoidy czy wielonienasycone kwasy szeregu omega-3 itp. W patencie EP (SIGMA TAU HEALTHSCIENCE SPA, opublikowany r.) ujawniono kompozycję farmaceutyczną zawierającą L-karnitynę oraz flawonoid i przeznaczoną do stosowania przeciwko zakrzepicy i miażdżycy. Efekt farmakologiczny dihydratu meldonium uznawano jednak za przeciwny działaniu karnityny. Dihydrat meldonium został użyty w leczeniu przeciwmiażdżycowym. U szczurów z hiperlipidemią indukowaną tritonem WR-1339 dihydrat meldonium wykazuje działanie hipolipidemiczne (OKUNEVICH IV, RYZHENKOV VE et al, Anti-atherosclerotic action of Meldonium dihydrate in experiment. Artykuł opublikowany w piśmie Patologiteskaja Fiziologija I Experimentaljnaja Terapija 2002, kwiecień-czerwiec, t. 2, str. 24-7). W eksperymencie opisującym miażdżycę w wieńcowych, mózgowych i obwodowych naczyniach krwionośnych wykazano, że dihydrat meldonium wywiera korzystny wpływ na krążenie w danym obszarze i metabolizm lipidów oraz że można go stosować w leczeniu pacjentów z współistniejącymi postaciami miażdżycy (patrz KARPOV RS, DUDKO VA. The clinical instrumental evaluation of treatment efficacy in patients with concomitant atherosclerosis of the coronary, cerebral and peripheral arteries. Artykuł opublikowany w piśmie Terapevticheskii Arkhiv t. 63, nr. 4, str ). W patencie EP A (JOINT STOCK COMPANY GRINDEKS) jako substancje trwalsze w porównaniu z dihydratem meldonium

4 3 zostały ujawnione sole: dwuwodorofosforan meldonium i wodorofumaran meldonium. Przedmiot wynalazku Problem techniczny Pomimo istnienia szerokiej gamy preparatów farmakologicznych stosowanych w leczeniu pacjentów z miażdżycą, choroba ta nie jest odpowiednio kontrolowana. Celem niniejszego wynalazku jest uzyskanie substancji farmaceutycznej o większej niż w przypadku dihydratu meldonium skuteczności w zapobieganiu i leczeniu miażdżycy. W nieoczekiwany sposób stwierdziliśmy, że sole meldonium dwuwodorofosforan meldonium i wodorofumaran meldonium skutecznie zmniejszają przejawy miażdżycy w aorcie. Eksperyment badający działanie przeciwmiażdżycowe Przeprowadzono eksperyment farmakologiczny mający na celu zbadanie przeciwmiażdżycowego działania dwuwodorofosforanu meldonium i wodorofumaranu meldonium w aorcie. Doświadczenia z zastosowaniem soli meldonium, takich jak dwuwodorofosforan meldonium i wodorofumaran meldonium przeprowadzono na 38 królikach szynszylowych o masie 2,5-3,0 kg. Króliki podzielono w sposób losowy na 4 grupy: grupę kontrolną (n=11), grupę dihydratu meldonium (n=9) oraz grupę dwuwodorofosforanu meldonium (n=9) i wodorofumaranu meldonium (n=9). Miażdżycę doświadczalną, tj. hiperlipidemię osocza i przejawy miażdżycy w aorcie wywołano poprzez podawanie 1% wagowego cholesterolu jako dodatku do standardowej diety. Króliki karmiono standardową dietą z dodatkiem 1% cholesterolu rozpuszczonego w oleju słonecznikowym (4% całkowitej ilości pożywienia). Dietę wzbogacono cholesterolem w następujący sposób. 10 kg standardowej karmy dla królików ogrzano do temperatury 60 C i zmieszano ze 100 g

5 4 gorącego cholesterolu rozpuszczonego w 400 ml oleju slonecznikowego. Króliki otrzymywały 200 g tego pokarmu na dobę. Grupom doświadczalnym podawano dihydrat meldonium, dwuwodorofosforan meldonium i wodorofumaran meldonium w dawkach 124 mg/kg, 165 mg/kg i 174 mg/kg. Preparaty dodawano do wody pitnej. Po upływie 15 tygodni zwierzęta uśmiercano i pobierano do badań mięsień sercowy, aortę i wątrobę. Aortę pozbawiano błony zewnętrznej, rozcinano wzdłuż i przemywano roztworem buforu fosforanowego. Preparaty aorty brzusznej, aorty zstępującej i aorty wstępującej podawano badaniom techniką mikroskopii optycznej i badaniom immunomorfologicznym. Fragmenty aorty utrwalano w obojętnym buforze formaldehydowym o stężeniu 4% przez okres 7 dni. Aortę, mięsień sercowy i wątrobę do dalszych badań zamrażano w ciekłym azocie i przechowywano w temperaturze 70 C 1. Preparaty do przygotowania skrawków parafinowych utrwalano w preparacie Methacarn. Po utrwaleniu w formaldehydzie preparaty przemywano przez 24 godziny pod bieżącą wodą, barwiono standardową metodą przy użyciu czerwieni oleistej O i badano pod kątem obecności plam, żyłek i blaszek lipidowych. Zmiany miażdżycowe w połączonych preparatach aorty barwionych czerwienią oleistą O obserwowano u wszystkich królików. Wyniki badań wykazują, że dwuwodorofosforan meldonium jest w stanie zmniejszać plamy lipidowe będące przejawami miażdżycy patrz Tabela 1. Przeciwmiażdżycowe działanie dwuwodorofosforanu meldonium 1 (przyp. Tłum.) Tłumaczenie zgodne z oryginałem.

6 ,2 Total area of atherosclerotic plaque (% of vessel total area) % ,7 * 15,7 # 0 Control Meldonium Meldonium dihydrogen phosphate Tabela 1 Wpływ dwuwodorofosforanu meldonium na przejawy miażdżycy w aortach królików. * p < 0,05 w porównaniu z grupą kontrolną; # p < 0,05 w porównaniu z grupą dihydratu meldonium. Jak pokazano w Tabeli 1, dwuwodorofosforan meldonium w dawkach farmakologicznych ponad dwukrotnie zmniejsza powierzchnię blaszki miażdżycowej w aorcie królika w porównaniu z grupą kontrolną i grupą dihydratu meldonium. Wyniki badań wykazują, że wodorofumaran meldonium zmniejsza przejawy miażdżycy patrz Tabela 2. Przeciwmiażdżycowe działanie wodorofumaranu meldonium

7 ,2 Total area of atherosclerotic plaque (% of vessel total area) % ,7 * 14,6 # 0 Control Meldonium Meldonium hydrogen fumarate Tabela 2 Wpływ wodorofumaranu meldonium na przejawy miażdżycy w aortach królików. *p < 0,05 w porównaniu z grupą kontrolną; # p < 0,05 w porównaniu z grupą dihydratu meldonium. Jak przedstawiono w Tabeli 2, wodorofumaran meldonium w dawkach farmakologicznych ponad dwukrotnie zmniejsza powierzchnię blaszki miażdżycowej w aorcie królika w porównaniu z grupą kontrolną i grupą dihydratu meldonium. [ilustracje:] Total area Control Meldonium dihydrogen phosphate Meldonium hydrogen fumarate Całkowita powierzchnia blaszki miażdżycowej (% całkowitej powierzchni naczynia) Grupa kontrolna Diwodorofosforan meldonium Wodorofumaran meldonium

8 7 ZASTRZEŻENIA PATENTOWE 1. Zastosowanie soli 3-(2,2,2-trimetylohydrazyno)propionianu wybranej z grupy obejmującej diwodorofosforan i wodorofumaran do wytwarzania leku przeznaczonego do stosowania w zapobieganiu i/lub leczeniu miażdżycy. 2. Zastosowanie jak w zastrzeżeniu 1 znamienne tym, że solą 3-(2,2,2- trimetylohydrazyno)propionianu jest diwodorofosforan 3-(2,2,2- trimetylohydrazyno)propionianu Zastosowanie jak w zastrzeżeniu 1 znamienne tym, że solą 3-(2,2,2- trimetylohydrazyno)propionianu jest wodorofumaran 3-(2,2,2- trimetylohydrazyno)propionianu Sól 3-(2,2,2-trimetylohydrazyno)propionianu wybrana z grupy obejmującej diwodorofosforan i wodorofumaran do stosowania w zapobieganiu i/lub leczeniu miażdżycy. 2 (przyp. tłum.) W oryginale błąd literowy w nazwie substancji. 3 j/w

Podobne dokumenty

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1680075 (13) T3 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 11.10.2004