Tromboelastometria nowa metoda wspomagająca decyzje terapeutyczne w zaburzeniach hemostazy, oparta na tromboelastografii Harteta

Transkrypt

1 Tromboelastometria nowa metoda wspomagająca decyzje terapeutyczne w zaburzeniach hemostazy 85 ARTYKUŁ REDAKCYJNY Tromboelastometria nowa metoda wspomagająca decyzje terapeutyczne w zaburzeniach hemostazy, oparta na tromboelastografii Harteta JANUSZ TRZEBICKI 1, GABRIELA KUŹMIŃSKA 1, PIOTR DOMAGAŁA 2 Warszawski Uniwersytet Medyczny: 1 I Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii, kierownik: prof. dr hab. med. E. Mayzner-Zawadzka; 2 Klinika Chirurgii Ogólnej i Transplantacyjnej, kierownik: prof. dr hab. med. A. Chmura Tromboelastometria nowa metoda wspomagająca decyzje terapeutyczne w zaburzeniach hemostazy, oparta na tromboelastografii Harteta Trzebicki J. 1, Kuźmińska G. 1, Domagała P. 2 Warszawski Uniwersytet Medyczny: 1 I Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii; 2 Klinika Chirurgii Ogólnej i Transplantacyjnej Tromboelastometria jest metodą diagnostyczną, przedstawiającą graficznie i numerycznie dynamikę procesu hemostazy oraz właściwości fizyczne tworzącego się skrzepu pełnej krwi. Pozwala na szybką i całościową ocenę procesu krzepnięcia i fibrynolizy pełnej krwi, jednocześnie z uwzględnieniem udziału czynników krzepnięcia i fibrynolizy oraz płytek krwi. Interpretacja wyników polega na analizie porównawczej obrazów graficznych i danych numerycznych, odnoszących się do tworzenia się skrzepu i fibrynolizy w kolejnych przedziałach czasowych, z danymi wzorcowymi wprowadzonymi do pamięci komputera. Przedstawienie graficzne dynamiki i jakości procesu krzepnięcia ułatwia zrozumienie zaburzeń tego układu, które mogą być wywołane wieloma czynnikami, np.: małym stężeniem czynników krzepnięcia, małopłytkowością, masywną utratą krwi i następowymi przetoczeniami, a niekiedy hipotermią. Aparatura wykorzystywana w tej metodzie jest mobilna i umożliwia wykonywanie badań przy łóżku chorego. Zastosowanie specjalistycznych odczynników aktywujących krzepnięcie krwi skraca czas diagnostyki do około 15 minut. Pozwala to na wielokrotne kontrolowanie stanu hemostazy pacjenta w czasie rzeczywistym. Szybkie zdiagnozowanie oraz możliwość oceny wpływu zastosowanego leczenia na układ krzepnięcia ułatwiają podejmowanie właściwych decyzji terapeutycznych. Uzyskanie obrazu procesu hemostazy i porównanie ze stanem klinicznym pomaga w różnicowaniu między krwawieniem z przyczyn chirurgicznych a związanym z zaburzeniami w układzie krzepnięcia czy fibrynolizy. Wykorzystanie tromboelastometrii przyczynia się nie tylko do pogłębienia wiedzy na temat złożonych przyczyn zaburzeń występujących w układzie krzepnięcia, ale także ma swój wymiar ekonomiczny przez ograniczenie empirycznego stosowania krwi i preparatów krwiopochodnych. Badania tromboelastograficzne odgrywają znaczącą rolę w dokumentowaniu wyników leczenia zaburzeń krzepnięcia. W celu umożliwienia powszechnego wykorzystania tej metody w praktyce klinicznej dąży się do opracowania schematów postępowania, tzw. algorytmów, ściśle określających na podstawie wyników tromboelastometrii lub tromboelastografii rodzaj i ilość preparatów krwiopochodnych oraz leków, które powinny być zastosowane. Tromboelastometria znajduje swoje zastosowanie w kardiochirurgii, transplantologii, położnictwie, urazach wielonarządowych, chirurgii naczyniowej oraz w intensywnej terapii. Stosowanie tej metody nie wymaga specjalistycznego wykształcenia laboratoryjnego. Słowa kluczowe: hemostaza, zaburzenia krzepnięcia, tromboelastometria, tromboelastografia Pol. Merk. Lek., 09, XXVII, 158, 85 Thromboelastometry a new method supporting the therapeutical decisions in the coagulopathy based on the Hartet s thromboelastography Trzebicki J. 1, Kuźmińska G. 1, Domagała P. 2 Medical University of Warsaw, Poland: 1 Department of Anesthesiology and Intensive Care; 2 Department of General and Transplantation Surgery Thromboelastometry is a diagnostic method presenting in graphs and numbers the dynamics of hemostasis and physical properties of the clot forming. Thromboelastometry allows quick and complete assessment of clotting and fibrinolysis mechanism respecting share of coagulation and fibrinolytic factors and also platelets. Interpretation is based on comparative analysis of model data from computer memory with graphs and numeric data that present clot formation and fibrinolysis in time periods. Graphic presentation of quality and dynamics of coagulation process allow to understand its disorders caused for different reasons, like coagulation factors deficiency, thrombocytopenia, massive bleeding and transfusion or sometimes hypothermia. Measuring device used for thromboelastometry is mobile and makes possible to test blood by a patient bed. By introducing specialist reagents that activate clotting in vitro it is possible to shorten the diagnostic period to 15 minutes therefore multiple patient hemostasis controls can be achieved in real time. Quick diagnostic and possibility of assessment an influence of applied treatment on coagulation process allow to make proper therapeutic decisions in patients with coagulopathy. Hemostasis image and reference to clinical situation might be helpful in diagnosis if there is a surgical bleeding or there is a bleeding released by coagulation and fibrinolytic disorders. Thromboelastometry contributes not only to widen knowledge about complex mechanics of coagulation disorders but also to reduce usage of blood and its products. Thromboelastograhic examinations play a major role in the documentation of coagulation disorders treatment. In order to widen use of this method in clinical practice the algorithms are created, based on thromboelastometry and thromboelatograhy results. These can indicate type and quantity of blood products and medicines that are necessary to administer. Thromboelastometry is applied in many medical disciplines like cardiothoracic surgery, transplant surgery, obstetrics, multiorgan failures, vascular surgery and intensive care. In this method specialistic laboratory education is unnecessary. Key words: hemostasis, coagulopathy, thromboelastometry, thromboelastography Pol. Merk. Lek., 09, XXVII, 158, 85

2 86 J. Trzebicki, G. Kuźmińska, P. Domagała Tromboelastografię opisał po raz pierwszy Hartert w 1948 roku. Jest to metoda oceny in vitro zmian właściwości fizycznych tworzącego się skrzepu pełnej krwi. Zapis graficzny procesu tworzenia się skrzepu krwi pod postacią krzywych dostarcza informacji na temat początku procesu krzepnięcia, stabilizacji skrzepu (spójności) oraz jego rozpuszczenia (lizy). W systemie Harteta stalowy pojemnik wypełniony pełną krwią badanego pacjenta wprawiano w ruch oscylacyjny o niewielkiej amplitudzie. W pojemniku był zawieszony trzpień połączony ze wskaźnikiem świetlnym, który przekazywał sygnał zapisywany na rejestratorze z papierem termoczułym. Do momentu rozpoczęcia powstawania skrzepu zapis na papierze miał postać cienkiej linii. W trakcie formowania się skrzepu fibryna i płytki krwi przylegały do trzpienia, a wynikające z tego zmiany amplitudy sygnału były przekazywane do wskaźnika i prezentowane w formie graficznej. Amplituda o wartości milimetrów została zdefiniowana jako czas tworzenia się fibryny. Sygnał osiągał maksymalną amplitudę, po czym ponownie spadał w momencie rozpoczęcia się fibrynolizy [16]. W tromboelastografii klasycznej badano krzepnięcie krwi pełnej bez zastosowania aktywatorów krzepnięcia. Z tego powodu czas konieczny do pełnej oceny tworzenia się skrzepu i jego rozpuszczenia był bardzo długi, a badanie było mało przydatne do diagnozowania zaburzeń układu krzepnięcia w praktyce klinicznej. Sprzęt techniczny stosowany w tamtych czasach wymagał specjalistycznej wiedzy, co ograniczało wykorzystanie tromboelastografii jedynie w wyspecjalizowanych laboratoriach. Kolejne lata to era standaryzowanych testów krzepnięcia, opartych na analizie poszczególnych etapów tego procesu w osoczu krwi. Te i inne uwarunkowania spowodowały, że rozwój tromboelastografii na długi czas został zahamowany. Dopiero pod koniec lat osiemdziesiątych dwudziestego wieku rozpoczął się powrót do badań nad procesem krzepnięcia krwi z wykorzystaniem nowo odkrytej metody tromboelastografii [30]. Obecnie nowe systemy do badania hemostazy krwi pełnej, takie jak TEG (Haemoscope, Corporation, IL, USA) czy ROTEG (Pentapharm, Niemcy), również są oparte na klasycznej tromboelastografii, opracowanej przez Harteta, jednak dzięki modyfikacjom technicznym oraz zastosowaniu różnych (w zależności od systemu) odczynników aktywujących krzepnięcie krwi pozwalają na uzyskanie w krótkim czasie powtarzalnych wyników [21, 31]. Umożliwia to identyfikację zaburzeń hemostazy występujących w poszczególnych szlakach układu krzepnięcia oraz fibrynolizy. Szybkie ich zdiagnozowanie oraz możliwość oceny wpływu zastosowanego leczenia na układ krzepnięcia ułatwiają podejmowanie właściwych decyzji terapeutycznych. W 03 roku system rotacyjnej tromboelastografii (RO- TEG ) zmienił nazwę handlową na rotacyjną tromboelastometrię (ROTEM ). Oba systemy TEG i ROTEM generują krzywą reakcji (różne oznaczenia odcinków krzywej w zależności od systemu) oraz parametry numeryczne opisujące zmiany dynamiczne i rozmiary powstającego skrzepu krwi [18, 22]. Te dane są wprowadzane do systemu komputerowego, w którym następuje ich porównanie z wynikami referencyjnymi. Dane referencyjne zostały zgromadzone na podstawie licznych badań obejmujących populacje zdrowych ochotników. W ostatnich latach ukazały się doniesienia o zastosowaniu tromboelastometrii do badań klinicznych nad układem krzepnięcia. Zdaniem wielu autorów, zastosowanie tej metody umożliwia ocenę hemostazy w krótkim czasie przy łóżku chorego [8]. Wykorzystanie tromboelastometrii przyczynia się nie tylko do pogłębienia wiedzy dotyczącej złożonych przyczyn zaburzeń w układzie krzepnięcia, ale także ma swój wymiar ekonomiczny dzięki ograniczeniu empirycznego stosowania krwi i preparatów krwiopochodnych. Uzyskanie obrazu procesu hemostazy i porównanie wyników testów z obrazem klinicznym pomaga w różnicowaniu między krwawieniem z przyczyn chirurgicznych a krwawieniem związanym z zaburzeniami w układzie krzepnięcia. W Polsce jest dostępnych kilka tromboelastometrów, które są najczęściej wykorzystywane w trakcie zabiegów kardiochirurgicznych oraz w transplantologii. Prace polskich autorów dotyczące tej metody obrazowania zaburzeń krzepnięcia ograniczają się do doniesień zjazdowych lub wspomnienia o stosowaniu tej metody w artykułach omawiających inne zagadnienia [10, 23, 26, 41]. Autorzy pracy stosują tromboelastometrię podczas operacji przeszczepienia wątroby, a wstępne doświadczenia zachęcają do intensywnego jej wdrażania nie tylko w transplantologii. Celem pracy było przedstawienie zagadnień związanych z diagnostyką zaburzeń w układzie krzepnięcia krwi z zastosowaniem tromboelastometrii jako jednej z nowych metod obrazujących dynamikę i właściwości fizyczne tworzącego się skrzepu pełnej krwi. BUDOWA I ZASADY DZIAŁANIA TROMBOELASTOMETRU Schemat zasady działania tromboelastometru przedstawiono na rycinie 1. Krew pacjenta jest pobierana do standardowej dwumilimetrowej probówki z cytrynianem, a następnie za pomocą automatycznej pipety przenoszona w objętości 300 l do plastikowej kuwety. W celu zapewnienia stabilnej temperatury podczas badania podstawa kuwety jest podgrzewana do 37 o C. Przed wprowadzeniem badanej próbki krwi do kuwety dodawane są specjalistyczne odczynniki, które mają za zadanie zapoczątkowanie krzepnięcia krwi szlakiem wewnątrzpochodnym test INTEM lub zewnątrzpochodnym test EXTEM. Pozwala to na ogólną analizę sprawności układu krzepnięcia. W teście INTEM układ wewnątrzpochodny jest aktywowany przez kwas ellagowy, a ocenie podlegają czynniki krzepnięcia: XII, XI, IX, VIII, X, V, II, I oraz płytki krwi i fibrynoliza. W teście EXTEM aktywacja zewnątrzpochodnego układu krzepnięcia odbywa się za pomocą tromboplastyny (czynnik tkankowy), a wynikiem jest ocena czynników: VII, X, V, II, I oraz płytek krwi i fibrynolizy. Stosując dodatkowo odpowiedni odczynnik (cytochalasina D test FIBTEM), można zahamować udział płytek krwi w tworzeniu się skrzepu i tym samym ocenić jedynie część fibrynową powstającego skrzepu. Pozwala to wykryć niedobory fibrynogenu oraz zaburzenia polimeryzacji fibryny. Dodanie jako odczynnika heparynazy (test HEPTEM) rozkładającej heparynę czy aprotyniny (test APTEM) hamującej fibrynolizę umożliwia różnicowanie zaburzeń krzepnięcia spowodowanych heparyną czy też hiperfibrynolizą. Kuweta wypełniona krwią i odpowiednim odczynnikiem jest wprowadzana na nasadkę plastikową trzpienia obrotowego, którego ruchy rotacyjne są ograniczane w miarę tworzenia się skrzepu. Zmiany zakresu ruchu rotacyjnego spowodowane narastającym w czasie oporem zależnym od jakości powstającego skrzepu są wykrywane przez układ optyczny. Pierwotne dane z pomiarów są przetwarzane i analizowane przez komputer za pomocą specjalnego oprogramowania i przedstawiane na ekranie w postaci krzywych i danych liczbowych (ryc. 2). Kolejne fazy powstawania krzywej obrazują procesy fizjologiczne wynikające z interakcji płytek, czynników krzepnięcia oraz ich inhibitorów, fibrynogenu i układu fibrynolizy (ryc. 3). Czas krzepnięcia (Coagulation Time CT) wyrażony w sekundach jest to czas od rozpoczęcia testu do powstania dwumilimetrowego skrzepu i odpowiada fazie od początku procesu krzepnięcia do pojawienia się pierwszych włókien fibryny i aktywowanych płytek krwi. Jest on użytecznym parametrem do oceny aktywności czynników krzepnięcia biorących udział w powstawaniu trombiny w zewnątrzpochodnym lub wewnątrzpochodnym szlaku (w zależności od wy-

3 Tromboelastometria nowa metoda wspomagająca decyzje terapeutyczne w zaburzeniach hemostazy 87 oś obrotu ±4,75 źródło światła czujnik lustro łożysko kulkowe plastikowa nasadka trzpienia obrotowego kuweta z krwią tworzący się skrzep włókna fibryny, agregaty płytkowe podgrzewana podstawa kuwety Ryc. 1. Schemat działania tromboelastometru Fig. 1. Scheme of thromboelastometr mechanizm Ryc. 2. Standardowy obraz TEMogramów oraz wartości liczbowych w czasie badania szlaku krzepnięcia zewnątrzpochodnego EXTEM i wewnątrzpochodnego INTEM Fig. 2. The standard view of TEMogram and value during EXTEM and INTEM research branego aktywatora) oraz ich równowagi z inhibitorami. Wydłużony czas CT może wskazywać na niedobór czynników krzepnięcia lub obecność leków przeciwkrzepliwych, np.: heparyny. Czas tworzenia się skrzepu (Clot Formation Time CFT) wyrażony w sekundach opisuje czas tworzenia się stabilnego skrzepu przy współudziale zarówno płytek krwi, jak i fibryny. Jest to przedział czasowy, w którym skrzep zwiększa swoje rozmiary z 2 mm do mm. Głównymi czynnikami, które wpływają na CFT są: udział płytek krwi w tworzeniu się skrzepu oraz stężenie fibrynogenu i zdolność polimeryzacji fibryny. Kąt alfa wyrażony w stopniach jest to kąt nachylenia stycznej, której początek znajduje się w punkcie końcowym CT (2 mm), do krzywej krzepnięcia. Jest on wykładnikiem dynamiki tworzącego się skrzepu i zależy, podobnie jak CFT, od udziału płytek krwi w tworzeniu się skrzepu oraz stężenia fibrynogenu i zdolności polimeryzacji fibryny. Małe wartości kąta alfa wskazują na zmniejszoną krzepliwość, a duże na nadkrzepliwość krwi. Maksymalna spójność skrzepu (Maximal Clot Formation MCF) wyrażona w milimetrach przedstawia najwyższą amplitudę połówki krzywej od linii zerowej. Na tej podstawie można wnioskować o jakości skrzepu. Wartość MCF zależy od jakości i liczby płytek krwi, stężenia fibrynogenu, zdolności fibryny do polimeryzacji, czynnika XIII oraz stanu fibrynolizy. Mała wartość MCF wskazuje na ograniczoną stabilność skrzepu, a więc zwiększone potencjalne ryzyko krwawienia. Wartość MCF jest podstawą podjęcia decyzji o zastosowaniu koncentratów krwinek płytkowych lub fibrynogenu. Wskazane jest wcześniejsze wykluczenie hiperfibrynolizy, która

4 88 J. Trzebicki, G. Kuźmińska, P. Domagała MCF ML (%) LI [min] CT CFT Ryc. 3. Schemat TEMogramu CT czas krzepnięcia, CFT czas tworzenia się skrzepu, MCF maksymalna spójność skrzepu, ML maksymalna liza skrzepu, LI indeks lizy w. minucie Fig. 3. Scheme of TEMogram CT coagulation time, CFT clot formation time, MCF maximum clot firmness, ML maximum lysis, LI lisys index in th minute może prowadzić do niestabilności skrzepu. Można ją szybko wykryć lub wykluczyć za pomocą jednoczesnego wykonania testu EXTEM i APTEM (test po dodaniu aprotyniny). Przy zmniejszonej wartości MCF przeprowadzenie diagnostyki różnicowej opartej na jednoczesnym wykonaniu testu EXTEM i FIBTEM pozwala na rozróżnienie między zaburzeniami związanymi z wpływem płytek na spójność skrzepu a zaburzeniami stężenia fibrynogenu i polimeryzacji fibryny. Maksymalna liza skrzepu (Maximal Lyse ML) w tromboelastometrii jest przedstawiana w procentach jako różnica między wartością MCF a spójnością skrzepu, który stwierdzono pod koniec badania. Duża wartość procentowa tej różnicy może świadczyć o hiperfibrynolizie, co uzasadnia włączenie leczenia przeciwfibrynolitycznego (np.: aprotynina, kwas traneksamowy). W zależności od upływu czasu można rozróżnić wczesną bądź późną fibrynolizę. Innymi parametrami opisującymi lizę są indeksy lizy (Lyse Index LIx, gdzie x jest czasem podanym w minutach), stwierdzane w kolejnych przedziałach czasowych (po 30, 45 i minutach od początku badania). ZASTOSOWANIE TROMBOELASTOMETRII W ROZPOZNAWANIU NIEKTÓRYCH ZABURZEŃ KRZEPNIĘCIA W trudnych diagnostycznie przypadkach koagulopatii jedynie zastosowanie kolejnych odczynników, wykonanie pomiarów różnych parametrów kinetycznych próbki krwi pacjenta oraz porównanie otrzymanych wyników z wartościami referencyjnymi uzyskanymi od zdrowych dawców krwi pozwala lepiej zrozumieć charakter zaburzeń hemostazy i precyzyjniej ukierunkować terapię. W niektórych przypadkach klinicznych, takich jak nasilona hiperfibrynoliza, kształt krzywej w EXTEM może być typowy i umożliwiać wczesne jej rozpoznanie. Dodanie do badanej krwi aprotyniny i wykonanie testu APTEM wpływa na normalizację TEMogramu, potwierdzając występowanie hiperfibrynolizy (ryc. 4). Jednoczesne wykonanie oznaczeń INTEM i HEPTEM (test z heparynazą) pozwala wykryć obecność heparyny w próbce (ryc. 5). A B [min] [min] Ryc. 4. TEMogram obrazujący hiperfibrynolizę w teście EXTEM (schemat A), TEMogram obrazujący normalizację krzepnięcia próbki krwi po dodaniu aprotyniny w teście APTEM (schemat B) Fig. 4. Hiperfibrinolysis in EXTEM test (scheme A), the effect of aprotinin in the probe A in APTEM test (scheme B)

5 Tromboelastometria nowa metoda wspomagająca decyzje terapeutyczne w zaburzeniach hemostazy 89 A B [min] [min] Ryc. 5. TEMogram testu INTEM ze znacznie wydłużonym czasem CT heparyna? (schemat A), TEMogram testu HEPTEM po dodaniu heparynazy do próbki krwi czas CT uległ normalizacji, co potwierdza obecność heparyny (schemat B) Fig. 5. TEMogram in INTEM test with enlongated CT heparine? (scheme A), normalization CT after heparinase addition (scheme B) A B [min] [min] Ryc. 6. TEMogram obrazujący nadkrzepliwość (schemat A), prawidłowy TEMogram (schemat B) Fig. 6. Hypercoagulability of blood (scheme A), normal TEMogram (scheme B) Stan nadkrzepliwości charakteryzuje się bardzo typowym kształtem krzywej z gwałtownym początkiem krzepnięcia, niemal błyskawicznym powstawaniem skrzepu oraz gwałtownym osiągnięciem przez niego maksymalnej stabilności (ryc. 6). OGRANICZENIA METODY W typowych badaniach tromboelastometrycznych nie wszystkie rodzaje zaburzeń krzepliwości są wykrywalne. Podczas badania trombina powstaje bardzo szybko, dlatego nie można wykryć zaburzeń hemostazy pierwotnej, takich jak niedobór czynnika Willebranda czy zahamowanie agregacji płytek przez inhibitory cyklooksygenazy 1 (COX-1) (np. aspirynę) lub antagonistów receptora ADP (np. klopidogrel). W przypadku podejrzenia występowania zaburzeń hemostazy pierwotnej należy przeprowadzić odpowiednie dodatkowe badania. U pacjentów przyjmujących doustnie antykoagulanty tworzenie skrzepu, oceniane badaniem EXTEM i INTEM, jest często prawidłowe. Innymi ograniczeniami tej metody są problemy związane z interpretacją wyników. Prawidłowa analiza uzyskanych krzywych i parametrów numerycznych wymaga znajomości zagadnień procesów hemostazy oraz du- żego doświadczenia klinicznego. Pomocne w tym względzie są coraz dokładniejsze algorytmy postępowania, opisujące kolejność wykonywania poszczególnych testów i zastosowania na podstawie ich wyników określonej terapii [14, 15]. Należy jednak pamiętać, że każdy algorytm diagnostyczny i terapeutyczny zależy od specyfiki grupy (np.: kardiochirurgia, transplantologia, intensywna terapia), do której zalicza się pacjenta, jak również od właściwości i jakości zastosowanych odczynników oraz zmiennych czynników przedanalitycznych. Odpowiedzialność za opracowanie algorytmu diagnostycznego dla danego ośrodka spoczywa na lekarzach. WYKORZYSTANIE TROMBOELASTOMETRII W PRAKTYCE KLINICZNEJ W dostępnym piśmiennictwie część doniesień na temat zastosowania klinicznego metody obrazowania tworzenia się skrzepu pełnej krwi opiera się na wynikach badań tromboelastometrii, a inne na tromboelastografii. Spowodowane jest to dostępnością na rynku dwóch systemów, które mimo pewnych różnic technicznych oraz zastosowania różnych odczynników promują tę samą zasadę działania. Ponieważ wnioski z badań przeprowadzonych za pomocą ROTEM i TEG są

6 90 J. Trzebicki, G. Kuźmińska, P. Domagała porównywalne, autorzy przedstawiają piśmiennictwo omawiające kliniczne zastosowanie obu tych metod. KARDIOCHIRURGIA Najwięcej publikacji dotyczy zastosowania metody obrazowania tworzenia się skrzepu pełnej krwi w kardiochirurgii [17, 28]. Jednym z zastosowań jest ocena ryzyka krwawienia pooperacyjnego oraz możliwość rozpoznania, czy krwawienie występuje z przyczyn chirurgicznych, czy też jego powodem są zaburzenia w układzie krzepnięcia. Spiess i wsp. przeprowadzili analizę retrospektywną 1079 pacjentów kardiochirurgicznych, podzielonych na dwie grupy, przed tromboelastografią i po jej zastosowaniu. Badacze oceniali utratę krwi i częstość reoperacji z powodu krwawienia. Stwierdzili znamiennie mniejsze zapotrzebowanie na krew i preparaty krwiopochodne oraz ograniczenie częstości reoperacji w grupie, w której stosowano tromboelastografię [37]. Do podobnych wniosków doszli Anderson i wsp., prowadząc badania w grupie 990 pacjentów. Według nich, zastosowanie tromboelastometrii ogranicza objętość przetaczanej krwi i preparatów krwiopochodnych dzięki możliwości szybkiego monitorowania zaburzeń układu krzepnięcia i wyników leczenia [3]. Cammerer i wsp. wykazali w badaniu obejmującym 255 pacjentów poddanych operacjom kardiochirurgicznym, u których HEPTEM i FIBTEM były wykonywane rutynowo w okresie okołooperacyjnym, że można przewidywać krwawienie przekraczające 500 ml w pierwszych sześciu godzinach po zabiegu [5]. W badaniach Davidsona i wsp. w grupie 58 chorych poddanych rewaskularyzacji mięśnia sercowego nie stwierdzono znamiennych korelacji między wynikami tromboelastometrii a nasileniem krwawienia w okresie pooperacyjnym. Jednak autorzy ci przyznają, że na podstawie wyników uzyskanych tą metodą można przewidzieć brak zagrożenia krwawieniem po operacji u poszczególnych pacjentów [7]. Badania tromboelastograficzne odgrywają znaczącą rolę w dokumentowaniu wyników leczenia zaburzeń krzepnięcia. Jest to pomocne w przypadkach operacji, w czasie których podawana jest heparyna, a nie jest ona jedynym czynnikiem wpływającym na czas i jakość krzepnięcia. Zastosowanie tromboelastografii pozwala na kontrolowanie efektów podania dawki protaminy oraz różnicowanie zaburzeń krzepnięcia, gdy jej obliczona dawka nie przynosi oczekiwanych rezultatów [38]. W celu umożliwienia powszechnego wykorzystania tej metody w praktyce klinicznej dąży się do opracowania schematów postępowania, tzw. algorytmów, ściśle określających na podstawie wyników tromboelastometrii lub tromboelastografii rodzaj i ilość preparatów krwiopochodnych oraz leków, które powinny być zastosowane [35, 36]. Anderson i wsp. podali zalecenia dotyczące leczenia zaburzeń krzepnięcia na podstawie konkretnych wartości CT, CFT, czy MCF w poszczególnych testach: HEPTEM, FIBTEM i APTEM [3]. TRANSPLANTOLOGIA Doniesienia o wykorzystaniu tromboelastografii lub troboelastometrii w transplantologii dotyczą najczęściej operacji przeszczepienia wątroby. Coacley i wsp. przedstawili wyniki badania prospektywnego dotyczącego chorych poddanych transplantacji wątroby, u których zastosowali protokół przetaczania krwi i preparatów krwiopochodnych na podstawie wyników obrazowania tworzącego się skrzepu. Autorzy ci stwierdzili, że zastosowanie tej metody pozwala na optymalizację leczenia zaburzeń hemostazy [2, 6]. Podobne wnioski przedstawili McNicol i wsp. na podstawie badań obejmujących 75 pacjentów, u których podczas operacji przeszczepienia wątroby stosowali tromboelastografię [24]. Wprowadzenie obrazowania tworzenia się skrzepu dało nowe narzędzie badawcze do oceny hiperfibrynolizy występującej w niektórych przypadkach po reperfuzji przeszczepionej wątroby. Pozwoliło to na wykrywanie zjawiska hiperfibrynolizy i jego kontrolowane leczenie antyfibrynolitykami [11]. Opisywane jest również zastosowanie tromboelastografii w transplantacji jelita cienkiego lub jednoczasowego przeszczepienia trzustki i nerki [27, 39]. URAZY Tromboelastometria znajduje także swoje miejsce w wykrywaniu wczesnych zaburzeń hemostazy u chorych po urazach wielonarządowych. Johansson i wsp. opisali 10 pacjentów z masywnymi krwotokami, w większości pourazowymi, i stwierdzili, że tromboelastometria pomaga w podjęciu decyzji o wczesnym leczeniu substytucyjnym tych chorych [19]. Do podobnych wniosków doszli Rugeri i wsp., stosując tromboelastometrię do oceny wczesnych zaburzeń hemostazy, w badaniu prospektywnym 90 kolejnych pacjentów z urazami [29]. POŁOŻNICTWO Zmiany w układzie krzepnięcia u ciężarnych kobiet mogą występować pod postacią nadkrzepliwości oraz zmniejszonej krzepliwości [4, 32]. Pierwsze zaburzenie może prowadzić do zakrzepicy w układzie żylnym z następową zatorowością płucną, drugie do ciężkich krwotoków w okresie okołoporodowym, które są najczęstszą przyczyną zgonu kobiet w ciąży []. Z tego powodu ocena zaburzeń hemostazy wykonana przy łóżku pacjentki za pomocą tromboelastografii może ograniczyć powikłania krwotoczne u ciężarnych kobiet, przyspieszając i ukierunkowując decyzje terapeutyczne [33, ]. INNE DZIEDZINY MEDYCYNY Próby zastosowania omawianej metody badania kinetycznych i fizycznych właściwości skrzepu pełnej krwi są według dostępnej literatury prowadzone w różnych dziedzinach medycyny. W intensywnej terapii, w celu oceny stopnia ryzyka krwawienia w czasie terapii białkiem C, przeprowadzono badania z udziałem ochotników. Wyniki badań tromboelastometrycznych pozwoliły na wysunięcie wniosku, że po podaniu białka C nasilenie zaburzeń hemostazy jest wprost proporcjonalne do dawki zastosowanego preparatu, a zmiany te są podobne do efektów działania heparyny [25]. W chirurgii naczyniowej mogą występować masywne krwotoki, prowadzące do nasilonych zaburzeń krzepnięcia wynikających ze zużycia czynników krzepnięcia i płytek krwi. Odwrotnym powikłaniem w tego typu operacjach jest nadkrzepliwość, prowadząca często do niepowodzeń w leczeniu. W tych przypadkach może być wykorzystywana tromboelastometria lub tromboelastografia do rozpoznania i prowadzenia kontrolowanej terapii przeciwzakrzepowej [12, 13]. W neurochirurgii opisano znaczącą nadkrzepliwość w czasie zabiegu kraniotomii, ze szczególnym wskazaniem na kobiety palące i młody wiek, co wiąże się u tych chorych z ryzykiem zakrzepicy. Dalsze badania nad zastosowaniem tromboelastografii w tej specjalności mają być kontynuowane [1]. Opisano również zastosowanie tromboelastografii u chorych na hemofilię, co ułatwia dostosowanie terapii substytucyjnej w poszczególnych przypadkach [9, 34].

7 Tromboelastometria nowa metoda wspomagająca decyzje terapeutyczne w zaburzeniach hemostazy 91 PODSUMOWANIE Tromboelastometria pozwala na szybką i całościową ocenę procesu krzepnięcia i fibrynolizy pełnej krwi. Interpretacja wyników polega na analizie porównawczej obrazów graficznych i danych numerycznych, przedstawiających tworzenie się skrzepu w różnym czasie i z zastosowaniem różnych odczynników. Aparatura wykorzystywana w tej metodzie jest mobilna i pozwala na wykonywanie badań przy łóżku chorego, co znacznie skraca czas diagnozowania. Umożliwia to również wielokrotne kontrolowanie stanu hemostazy pacjenta w czasie rzeczywistym. Przedstawienie graficzne dynamiki i jakości procesu krzepnięcia oraz fibrynolizy ułatwia zrozumienie zaburzeń tych układów, które mogą być spowodowane wieloma czynnikami, np.: małym stężeniem czynników krzepnięcia, małopłytkowością, utratą masywną krwi i następowymi przetoczeniami, nasiloną fibrynolizą oraz niekiedy hipotermią. Zastosowanie tej metody diagnostycznej ogranicza leczenie empiryczne i umożliwia celowaną substytucję poszczególnych składników hemostazy lub wykorzystanie leków antyfibrynylitycznych. Wynikiem takiego postępowania jest lepsze wykorzystanie zasobów krwi i preparatów krwiopochodnych. Jednocześnie możliwość wykrycia nadkrzepliwości pozwala na skuteczne jej leczenie i kontrolowanie. Wydaje się, że tromboelastometria ma szerokie zastosowanie kliniczne, jednak pełna ocena tej metody wymaga dalszych randomizowanych i obejmujących liczne grupy pacjentów badań. Przy obecnym stanie wiedzy tromboelastometrię należy traktować jako metodę diagnostyczną, która wspomaga decyzje terapeutyczne w przypadku chorych z zaburzeniami hemostazy. PIŚMIENNICTWO 1. Abrahams J.M., Torchia M.B., McGarvey M. i wsp.: Perioperative assessment of coagulability in neurosurgical patients using thromboelastography. Surg. Neurol., 02, 58, Agarwal S., Senzolo M., Melikian C. i wsp.: The prevalence of a heparinlike effect shown on the thromboelastograph in patients undergoing liver transplantation. Liver Transpl., 08, 14 (6), Anderson L., Quasim I., Soutar R. i wsp.: An audit of red cell and blood product use after the institution of thromboelastometry in a cardiac intensive care unit. Transfus. Med., 06, 16 (1), Bauters A., Ducloy-Bouthors A., Lejeune C. i wsp.: Rotem thromboelastometry in obstetric: Near patient-test as an early predictor of post-partum hemorrhage (PPH). J. Thromb. Haemost., 07, 5, supl. 2, PS Cammerer U., Dietrich W., Rampf T. i wsp.: The predictive value of modified computerized thromboelastography and platelet function analysis for postoperative blood loss in routine cardiac surgery. Anesth. Analg., 03, 96 (1), Coacley M., Reddy K., Mackie I., Mallett S.: Transfusion triggers in orthotopic liver transplantation: a comparison of the thromboelastometry analyzer, the thromboelastogram, and conventional coagulation tests. J. Cardiothorac. Vasc. Anesth., 06, (4), Davidson S.J., McGrowder D., Roughton M. i wsp.: Can ROTEM thromboelastometry predict postoperative bleeding after cardiac surgery. J. Cardioth. Vasc. Anesth., 08, 22 (5), De Gasperi A., Amici O., Mazza E.: Monitoring Intraoperative Coagulation. Transpl. Proc., 06, 38, De Pietri L., Masetti M., Montalti R. i wsp.: Use of recombinant factor IX and thromboelastography in a patient with hemophilia b undergoing liver transplantation: A case report. Transpl. Proc., 08,, Drwiła R., Ziętkiewicz M., Plitzner D.: Operacje pomostowania aortalnowieńcowego w trybie przyspieszonym u pacjentów leczonych abciksimabem. Kardiochir. Torakochir. Pol., 06, 3 (2), Findlay J.Y., Rettke S.R., Ereth M.H.: Aprotinin reduces red blood cell transfusion in orthotopic liver transplantation: a prospective, randomized, double-blind study. Liver Transpl., 01, 7 (9), Gibbs N.M., Bell R.: The effect of low-dose heparin on hypercoagulability following abdominal aortic surgery. Anaesth. Intensive Care., 1998, 26, Gibbs N.M., Crawford G.P., Michalopoulos N.: Thrombelastographic patterns following abdominal aortic surgery. Anaesth. Intensive Care., 1994, 22, Goerlinger K., Dirkmann D., Kiss G. i wsp.: ROTEM-based management for diagnosis and treatment of acute haemorrhage during liver transplantation. Euroanaesthesia, 06, 23, supl. 1, A Goerlinger K., Kiss G., Dirkmann D. i wsp.: ROTEM-based algorithm for management of acute haemorrhage and coagulation disorders in trauma patients. Euroanaesthesia, 06, 23, supl. 1, A Hartet H.: Blutgerninungstudien mit der thromboelastographic, einen neven untersuchingsver fahren. Klin. Wochenschr., 1948, 16, Hartmann M., Sucker C., Boehm O. i wsp.: Effects of cardiac surgery on hemostasis. Transfus. Med. Rev., 06, (3), Jackson G.N.B., Ashpole K.J., Yentis S.M.: The TEG vs. the ROTEM thromboelastography/thromboelastometry systems. Anaesthesia, 09, 64, Johansson P.I., Bochen L., Stensballe J. i wsp.: Transfusion packages for massively bleeding patients: The effect on clot formation and stability as evaluated by Thrombelastograph (TEG). Transfusion and Apheresis Science, 08, 39, Khan K.S., Wojdyla D., Say L. i wsp.: WHO analysis of causes of maternal death: a systematic review. Lancet, 06, 367, Lang T., Bauters A., Braun S.L. i wsp.: Multi-centre investigation on reference ranges for ROTEM thromboelastometry. Blood Coagul. Fibrinolysis., 05, 16 (4), Luddington R.J.: Thrombelastography/thromboelastometry. Clin. Lab. Haematol., 05, 27 (2), Małek Ł.A., Rużyłło W.: Krwawienie i oporność na leki cienie współczesnego leczenia przeciwpłytkowego i przeciwkrzepliwego w kardiologii. Post. Kardiol. Interw., 08, 4, 2 (12), McNicol P.L., Liu G., Harley I.D.: Patterns of coagulopathy during liver transplantation: experience with the first 75 cases using thrombelastography. Anaesth. Intensive Care., 1994, 22 (6), Nilsson C.U., Hellkvist P.D., Engström M.: Effects of recombinant human activated protein C on the coagulation system: a study with rotational thromboelastometry. Acta Anaesthesiol. Scand., 08, 52 (9), Pakulski C., Wudarska B.: Urazy narządów jamy brzusznej - diagnostyka i leczenie ratunkowe. Anestez. i Ratow., 07, 3, Piraccini E., Zanzani C., Caporossi E. i wsp.: Intraoperative coagulation monitoring and small bowel transplantation: a way to explore. Transplant. Proc., 06, 38 (3), Royston D., von Kier S.: Reduces haemostatic factor transfusion using héparinase-modified thrombelastography during cardiopulmonary bypass. Br. J. Anaesth., 01, 86, Rugeri L., Levrat A., David J.S.: Diagnosis of early coagulation abnormalities in trauma patients by rotation thrombelastography. J. Thromb. Haemost., 07, 5, Salhi C., Mazoyer E., Samama C.M.: Thromboelastography: one step forward. Ann. Fr. Anesth. Réanim., 05, 24, Savry C., Quinio P., Lefevre F. i wsp.: Maniability and potential interests of haemostasis monitoring by near-patient modified thromboelastometer (Rotem ) in intensive care unit. Ann. Fr. Anesth. Réanim., 05, 24, Sharma S.K., Philip J., Wiley J.: Thromboelastographic changes in healthy parturients and postpartum women. Anesth. Analg., 1997, 85, Sharma S.K., Philip J., Whitten C.W. i wsp.: Assessment of changes in coagulation in parturients with preeclampsia using thromboelastography. Anesthesiol., 1999, 90(2), Shima M., Matsumoto T., Ogiwara K.: New assays for monitoring haemophilia treatment. Haemophilia, 08, 14, supl. 3, Shore-Lesserson L.: Transfusion algorithms: More than just alphabet soup? J. Cardiothorac. Vasc. Anesth., 1997, 11, (editorial). 36. Shore-Lesserson L., Manspeizer H.E., DePerio M. i wsp.: Thromboelastographyguided transfusion algorithm reduces transfusions in complex cardiac surgery. Anesth. Analg., 1999, 88, Spiess D., Gillies B.S., Chandler W.: Changes in transfusion therapy and reexploration rate after institution of a blood management program in cardiac surgical patients. J. Cardiothorac. Vasc. Anesth., 1995, 9, Tuman K.J., McCarthy R.J., Djuric M. i wsp.: Evaluation of coagulation during cardiopulmonary bypass with a heparinase-modified thromboelastographic assay. J. Cardiothorac. Vasc. Anesth., 1994, 8 (2), Vaidya A., Muthusamy A.S., Hadjianastassiou V.G. i wsp.: Simultaneous pancreas - kidney transplantation: to anticoagulate or not? Is that a question? Clin. Transplant., 07, 21 (4), Whitta R.K., Cox D.J., Mallett S.V.: Thrombelastography reveals two causes of haemorrhage in HELLP syndrome. Br. J. Anaesth., 1995, 74, Ziętkiewicz M., Drwiła R., Wieczorek R. i wsp.: Tromboelastografia jako metoda oceny układu krzepnięcia u pacjentów po operacji kardiochirurgicznej - doświadczenia własne. Materials of the I Congress of Cardiac Surgeons of Ukraine and of Poland Topical problems of Cardiac Surgery, Lviv, may 05. Otrzymano 28 kwietnia 09 r. Adres: Janusz Trzebicki, I Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii, Warszawski Uniwersytet Medyczny, Warszawa, ul. Lindleya 4, tel , jtrzebicki@gmail.com