(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2012/49 EP B1 (13) (51) T3 Int.Cl. A61K 31/70 ( ) A61K 33/06 ( ) A61K 33/08 ( ) A61K 31/683 ( ) A61K 31/685 ( ) A61K 31/688 ( ) (54) Tytuł wynalazku: Kompozycja farmaceutyczna do leczenia zaburzeń w postaci podrażnień żołądkowo-jelitowych (30) Pierwszeństwo: EP (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2011/29 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2013/05 (73) Uprawniony z patentu: Giuliani S.p.A., Milano, IT (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 SALVATORE BELLINVIA, Pordenone, IT LAURA MARTELLI, Padova, IT MARIO MARTELLI, Padova, IT (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Grażyna Padee Al. Niepodległości 222/ Warszawaa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 EP B1 Kompozycja farmaceutyczna do leczenia zaburzeń w postaci podrażnień żołądkowojelitowych Opis [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznych zawierających substancję czynną do leczenia zaburzeń związanych z podrażnieniem żołądkowo-jelitowym, takich jak wrzody żołądka, wrzody dwunastnicy, ostry nieżyt żołądka, objawowy przewlekły nieżyt żołądka, gastropatia związana z lekami przeciwzapalnymi, zapalenie przełyku z zarzucaniem treści żołądkowej, taką jak przede wszystkim sukralfat. [0002] Sukralfat, będący kompleksem siarczanu sacharozy z wodorotlenkiem glinu, czyli heksadeka-µ-hydroksytetrakozahydroksy[µ 8 -[1,3,4,6-tetra-O-sulfo-β-D-fruktofuranozylo-α- D-glukopiranozyd tetrakis(wodorosiarczano)8-)]]heksadekaglin, jest znaną substancją czynną stosowaną do leczenia patologii związanych z podrażnieniem żołądkowo-jelitowym, włącznie z tymi obejmującymi zmiany w błonie śluzowej żołądka oraz wrzody mogące powodować krwawienie. Jest on wskazany przede wszystkim w przypadku wrzodów żołądka, wrzodów dwunastnicy, ostrego nieżytu żołądka, objawowego przewlekłego nieżytu żołądka, gastropatii związanej z NLPZ (niesterydowymi lekami przeciwzapalnymi), zapalenia przełyku z zarzucaniem treści żołądkowej. [0003] Fizjologiczne czynniki drażniące sprzyjające takim patologiom obejmują sok żołądkowy, kwasy żółciowe, ich sole i pepsyna. Sukralfat może przeciwdziałać jelitowym czynnikom drażniącym, takim jak kwasy żółciowe i ich sole [Tanghöj H i in., Gastroenterology. 1985; 88: 1699], różne pepsynogeny [Samloff IM Am. J. Med. 1985; 79 (2c): 15-18] oraz skutkom kwasowości żołądkowej, przez nadanie nabłonkowi odporności na kwas [Orlando RC. Gastroenterology. 1987; 93: ]. Takie efekty najlepiej osiąga się, gdy sukralfat jest przyjmowany w postaci farmaceutycznej, która umożliwia maksymalne rozproszenie substancji czynnej w całym układzie żołądkowym w najkrótszym czasie. Sukralfat jest przyjmowany per os, tak że postać farmaceutyczną preparuje się do właściwego rozproszenia w ciekłym preparacie, który przemieszcza się w jamie ustnej: w związku z tym podstawowe znaczenie ma to, aby preparat miał dobry smak. jednakże sukralfat rozproszony w dowolnym nośniku wywiera nieprzyjemne wrażenie w jamie ustnej, podobne do suchego proszku przyklejającego się do języka w przypadku rozproszonego stałego proszku, albo działania ściągającego,

3 2 zwłaszcza w przypadku mokrych żeli. [0004] Wada ta powoduje poważny brak akceptacji przez leczonych osobników, zagrażając tym samym regularnemu przyjmowaniu leku, a tym samym skuteczności terapii. [0005] Według niniejszego wynalazku nieoczekiwanie stwierdzono, że w przypadku sukralfatu, w dowolnym preparacie farmaceutycznym uznanym za odpowiedni do stosowania doustnie, osiąga się znaczącą poprawę smaku, to znaczy bez suchego języka lub działania ściągającego, gdy jest on formułowany w obecności fosfolipidów. [0006] Według niniejszego wynalazku nieoczekiwanie stwierdzono również, że w przypadku sukralfatu, formułowanego w ten sposób z fosfolipidami do stosowania doustnie, można osiągnąć jego zwiększone działanie farmakologiczne w oparciu o efekt synergistyczny. To właśnie, miedzy innymi czynnikami, umożliwia osiągnięcie takiego samego działania terapeutycznego przy stosowaniu sukralfatu jako substancji czynnej w dawce mniejszej od tej znanej ze stanu techniki. [0007] Fosfolipidy znane są z działania ochronnego dla błony śluzowej przełyku, zwłaszcza w przypadku refluksu kwasów żółciowych [Gabor E. i in., World J. Gastroenterol. 2006; 12(2): ], oraz ze wzmacniania działania terapeutycznego NLPZ (niesterydowych leków przeciwzapalnych) i zmniejszania ich działania jako czynników drażniących żołądek (PCT/US97/16994 lub WO 98/13073), ale ich użycie nie jest powiązane z sukralfatem. [0008] Ich poprawiające smak i przeciwściągające działanie na sukralfat, a także synergistycznie wzmocnione działanie farmakologiczne w porównaniu z samym sukralfatem, jest w związku z tym nowe i nie dające się przewidzieć w oparciu o stan techniki. [0009] Powyższe można odnieść również do innych substancji czynnych, analogicznych do sukralfatu, w leczeniu zaburzeń w postaci podrażnień żołądkowo-jelitowych, takich jak Al(OH) 3, Mg(OH) 2, MgO, magaldrat, jako takie lub w mieszaninie. [0010] Niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej sukralfat jako substancję czynną do leczenia zaburzeń w postaci podrażnień żołądkowo-jelitowych, takich jak wrzody żołądka, wrzody dwunastnicy, ostry nieżyt żołądka, objawowy przewlekły nieżyt żołądka, gastropatia związana ze środkami przeciwzapalnymi, zapalenie przełyku z zarzucaniem treści żołądkowej, charakteryzującej się zawartością jednego lub większej liczby fosfolipidów. [0011] Niniejszy wynalazek dotyczy również zastosowania fosfolipidów w połączeniu z sukralfatem do poprawy smaku i przeciwdziałania działaniu wysuszającemu język i ściągającemu, przy podawaniu doustnym. [0012] Niniejszy wynalazek dotyczy również zastosowania fosfolipidów w połączeniu z su-

4 3 kralfatem do wytwarzania kompozycji do podawania doustnie w leczeniu zaburzeń w postaci podrażnień żołądkowo-jelitowych oraz do synergistycznej poprawy jego działania przeciwwrzodowego. [0013] Takie fosfolipidy są korzystnie wybrane spośród następujących: fosfatydylocholina, fosfatydyloseryna, fosfatydyloetanoloamina, fosfatydyloinozytol, dipalmitoilofosfatydylocholina, lisofosfolipidy, dwubiegunowe fosfolipidy, sfingomieliny lub ich mieszaniny. [0014] Dodatkowymi fosfolipidami przydatnymi według wynalazku są dilinoleoilofosfatydylocholina (DLL-PC), fosfolipidy pochodzące z jajek (PC-jajka) lub z mleka. [0015] W kompozycji według wynalazku korzystne są duże stężenia polarnych fosfolipidów, np. fosfolipidów zasadniczo nierozpuszczalnych w acetonie (patrz przykład owo, Lecithin- Properties and Applications, strona 9. Lucas Meyer (GmbH and Co) Ausschlayer Elbdeich 62 D-2000 Hamburg 26; Form and function of phospholipids, red. G. B. Ansell, R. M. C. Dawson i J. M. Hawthorne, Elsevier-Amsterdam-London-New York 1973, strona 45). [0016] Kompozycja według wynalazku korzystnie zawiera sukralfat i fosfolipidy w stosunku wagowym około 1:0,1 do około 1:20. [0017] Kompozycja według wynalazku korzystniej zawiera sukralfat i fosfolipidy w stosunku wagowym około 1:0,5 do około 1:2. [0018] Kompozycja według wynalazku jeszcze korzystniej zawiera sukralfat i fosfolipidy w stosunku wagowym 1:1. [0019] W jednej postaci wynalazku te fosfolipidy są w mieszaninie z kwasami tłuszczowymi, korzystnie nienasyconymi i wielonienasyconymi. Korzystnie mono- i wielonienasycone kwasy tłuszczowe są obecne w ilości ponad 10% całości kwasów tłuszczowych. [0020] W szczególności dostarcza się połączenie sukralfatu z polarnymi fosfolipidami, charakteryzujące się dużą zawartością wielonienasyconych kwasów tłuszczowych, przykładowo pomiędzy 62 i 80%. [0021] Kompozycja według wynalazku może również zawierać syntetyczne fosfolipidy lub inne lipidy, takie jak triglicerydy. [0022] Odpowiednimi fosfolipidami w kompozycji według wynalazku są również mieszaniny obecne w produktach handlowych, takich jak EPICURON 130 o zawartości części nierozpuszczalnych w acetonie ponad 97% i w związku z tym polarne, zawierające od 30 do 35% wagowych fosfatydylocholiny, od 15 do 20% wagowych fosfatydyloetanoloaminy oraz od 8 do 13% wagowych of fosfatydyloinozytolu. [0023] Innym odpowiednim produktem handlowym zawierającym mieszaninę fosfolipidów z 60-68% wielonienasyconych kwasów tłuszczowych jest przykładowo Essentiale Forte N.

5 4 [0024] Kompozycja według wynalazku może również zawierać dodatkowe substancje o działaniu zobojętniającym kwasy, takie jak wodorotlenek glinu, wodorotlenek magnezu, MgO, węglany lub wodorowęglany metali alkalicznych lub ziem alkalicznych, magaldraty, simetikon, sole kwasu alginowego umożliwiające powstawanie galaretowatych pian, hydrolizowane lub niehydrolizowane chityny, polimery sacharydów, takie jak glukomannany lub PEG, cymetydyna i podobne blokery H2, misoprostol i inhibitory pompy protonowej (PPI). Substancje czynne, które wzmacniają napięcie zwieracza przełykowego i przyspieszają opróżnianie żołądka, można również dodawać do kompozycji według wynalazku, gdyż stwarzają one warunki, które mogą zmniejszyć kontakt pomiędzy błoną śluzową przełyku i czynnikami drażniącymi żołądek. [0025] Kompozycję według wynalazku do stosowania doustnie wytwarza się w odpowiedniej postaci farmaceutycznej, takiej jak stały proszek lub żel albo w postaci ciekłej. [0026] Ponadto kompozycja według wynalazku może zawierać farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, takie jak rozpuszczalniki, środki dyspergujące, przeciwutleniacze, nośniki, powłoki. [0027] Poniższe przykłady ilustrują wynalazek bez ograniczania jego zakresu. Przykłady preparatów Przykład 1 [0028] sukralfat EPICURON 130 Sorbitol 70% Benzoesan sodu Metyloparaben Propyloparaben Aspartam Zapach Woda 2 g 2 g 2 g 0,02 g 0,0206 g 0,0024 g 0,02 g 0,015 g ile potrzeba do 10 ml Przykład 2 Ciekła zawiesina (na 1 dawkę) zawierająca:

6 5 [0029] sukralfat Magaldrat EPICURON 130 Zapach jabłkowy Aspartam Woda 1,0 g 0,5 g 2,0 g 0,015 g 0,02 g 15 ml [0030] Kompozycję tę można zdyspergować w sokach owocowych lub innych napojach. Przykład 3 Ciekła zawiesina (na 1 dawkę) zawierająca: [0031] sukralfat EPICURON 130 Zapach jabłkowy Aspartam Mg(OH) 2 Woda 1,0 g 2,0 g 0,015 g 0,02 g 0,3 g 15 ml [0032] Kompozycję tę można zdyspergować w sokach owocowych lub innych napojach. Przykład 4 Ciekła zawiesina (na 1 dawkę) zawierająca: [0033] sukralfat EPICURON 130 Ca(CO) 3 Alginian K Zasadowy węglan Mg Woda Środek dyspergujący PEG 4000 Środki zapachowe i słodzące 0,5 g 0,8 g 0,2 g 1,0 g 0,3 g 0,25 g 0,3 g ile potrzeba

7 6 [0034] Kompozycję tę można zdyspergować w sokach owocowych lub innych napojach. Przykład 5 Ciekła zawiesina (na 1 dawkę) zawierająca: [0035] MgO EPICURON 130 Zapach jabłkowy Aspartam Woda 0,3 g 1,0 g 0,015 g 0,02 g 15 ml [0036] Kompozycję tę można zdyspergować w sokach owocowych lub innych napojach. Przykład 6 Ciekła zawiesina (na 1 dawkę) zawierająca: [0037] Magaldrat EPICURON 130 Zapach jabłkowy Aspartam Woda 0,4 g 1,0 g 0,015 g 0,02 g 15 ml [0038] Kompozycję tę można zdyspergować w sokach owocowych lub innych napojach. Przykład 7 Ciekła zawiesina (na 1 dawkę) zawierająca: [0039] Al(OH) 3 EPICURON 130 Zapach jabłkowy Aspartam Woda 0,3 g 1,0 g 0,015 g 0,02 g 15 ml [0040] Poniższe przykłady ilustrują doświadczalne stosowanie in vivo kompozycji według

8 7 wynalazku bez ograniczania w jakikolwiek sposób jego zakresu. [0041] Wspomniany w opisie produkt handlowy EPICURON 130 zawiera od 30 do 35% wagowych fosfatydylocholiny, od 15 do 20% wagowych fosfatydyloetanoloaminy i od 8 do 13% wagowych fosfatydyloinozytolu. Aktywność kompozycji sukralfat+epicuron 130 zbadano na modelach wrzodów wywołanych przez etanol, NLPZ (kwas acetylosalicylowy czyli aspirynę) lub Helicobacter pylori (HP), zapobiegawczo lub do leczenia określonego uszkodzenia żołądka. Dodatkowo zbadano wpływ kompozycji sukralfat+epicuron 130 na zarzucanie żołądkowo-jelitowe. Przykład 8: uszkodzenia wywołane przez NLPZ (kwas acetylosalicylowy) [0042] Szczury o wadze g trzymano przez noc bez pożywienia. Następnego dnia dawkę sukralfatu (300 mg/kg, w postaci zawiesiny w roztworze soli) i dawkę kompozycji według wynalazku zawierającej sukralfat i EPICURON 130 we wzajemnym stosunku wagowym 1:1 (300 mg/kg, w postaci zawiesiny w roztworze soli) podano przez zgłębnik na godzinę przed wywołaniem wrzodów przez podanie kwasu acetylosalicylowego (150 mg/kg). Działanie cytoprotekcyjne oceniano 4 godziny po podaniu kwasu acetylosalicylowego. Podczas gdy sukralfat zapobiegał powstawaniu wrzodów żołądka o 50% (w stosunku do zwierząt kontrolnych, którym podawano roztwór soli), sukralfat+epicuron 130 był 1,8-1,9 razy skuteczniejszy, zapobiegając tworzeniu się wrzodów w 90-95%. Ocenę stopnia naprawi wrzodów wykonywano metodą opisana przez Pozzoli C. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 2007, 374, Przykład 9 [0043] Przeprowadzono drugie doświadczenie według Hardina CK [Am. Surg. 1987; 53(7):373-6], w którym podawano aspirynę (150 mg/kg), a następnie, po 5 minutach, sukralfat (300 mg/kg w postaci zawiesiny w roztworze soli) oraz sukralfat + EPICURON 130 w stosunku 1:1 (300 mg/kg w postaci zawiesiny w roztworze soli). Po 4 godzinach resztkowe uszkodzenie żołądka oceniano taką sama metodą jak powyżej. W tym przypadku naprawa wrzodu żołądka zapewniana przez sukralfat była równa 30-35%, podczas gdy sukralfat+epicuron 130 prowadziły do naprawi około 75-85% wrzodów. [0044] Okazało się, że sukralfat oraz sukralfat+epicuron 130 były mniej skuteczne w naprawie wrzodów niż w zapobieganiu ich powstawaniu, co potwierdziło wyniki Hardina CK [Am. Surg. 1987; 53(7):373-6], z tym że sukralfat+epicuron 130 był 2,5-2,8 bardziej skuteczny niż sam sukralfat. Przykład 10: Uszkodzenie wywołane przez etanol [0045] Kolejność czynności była taka sama, jak to opisano powyżej, a użyte ilości substancji

9 8 czynnych były również identyczne. [0046] W tym doświadczeniu sukralfat oraz sukralfat+epicuron 130 podawano przez zgłębnik na 15 minut przed podaniem absolutnego etanolu (1 ml/szczura). Ocenę ochronnego działania sukralfatu oraz sukralfatu+epicuronu 130 przeprowadzono w 1 godzinę po podaniu etanolu. Wyniki wykazały, że sukralfat zapobiegał tworzeniu się wrzodów w 50%, podczas gdy sukralfat (300 ml/kg) + EPICURON 130 w stosunku 1: 1 (300 mg/kg) był 1,6-1,7 razy skuteczniejszy, zapobiegając tworzeniu się wrzodów w stopniu do 80-85%. [0047] Przykład testu klinicznego podano poniżej. Przykład 11: Działanie sukralfatu+epicuronu 130 w stosunku 1:1 na wrzody wywołane przez Helicobacter pylori (ocena jakościowa) [0048] Wyniki uzyskane na szczurach (patrz powyżej) wykorzystano do oceny działania preparatu sukralfat+epicuron 130 w stosunku 1:1 na wrzody wywołane przez Helicobacter pylori (HP) u ludzi. [0049] Pięciu ochotników będących nosicielami zakażenia HP, poddano gastroskopii (po udzieleniu informującej zgody) w celu oceny stanu podrażnienia żołądkowo-jelitowego przed poddaniem wszystkim innym terapiom zwalczającym. Po upływie 1 tygodnia, po przyjmowaniu 2 g preparatu sukralfat+epicuron 130 w stosunku 1: 1 dwa razy dziennie (rano i wieczorem przed snem), powtórzono gastroskopię i porównano z wcześniejszą. [0050] Wyniki wykazały zdecydowaną poprawę stanu błony śluzowej we wszystkich 5 ocenianych przypadkach. Subiektywna jakościowa ocena samopoczucia przez poszczególnych ochotników po spożyciu preparatu sukralfat+epicuron 130 w stosunku 1:1 była również pozytywna, potwierdzając w ten sposób wyniki gastroskopii. Przykład 12 [0051] Zbadano również wpływ kompozycji z powyższego przykładu 1 na refluks żołądkowo-przełykowy. [0052] Na pięciu ochotnikach z objawami choroby, refluksu żołądkowo-przełykowego, którzy stosowali inne podobne preparaty, zbadano związek z powyższego przykładu 1 oraz oceniono stopień, w jakim nastąpiło złagodzenie zaczerwienienia i podrażnienia gardła. [0053] Oceniano również smak i osiągany stopień samopoczucia. [0054] Wyniki wykazały: 1) prawie całkowity lub całkowity zanik zaczerwienienia gardła, 2) że smak był dosłownie: "lepszy niż w przypadku innych wcześniej próbowanych preparatów", 3) prawie całkowite złagodzenie podrażnienia żołądkowo-jelitowego (zgaga, wrażenie

10 9 ciężkości poposiłkowej) w ciągu 10 minut po spożyciu preparatu. Porównanie smaku sukralfatu i preparatu sukralfat+epicuron 130 1:1) [0055] Siedmiu ochotników poproszono do wybrana smaczniejszego produktu przez porównanie żelu sukralfatu (Gastrogel ) i kompozycji według wynalazku zawierającej sukralfat+epicuron 130 (1:1) [0056] Wyniki zestawiono w Tabeli A: Tabela A ochotnik wiek Wybrana kompozycja 1 G.M. 30 sukralfat+epicuron 130 (1:1) 2 S.B. 39 sukralfat+epicuron 130 (1:1) 3 L.S. 60 sukralfat+epicuron 130 (1:1) 4 L.M. 33 sukralfat+epicuron 130 (1:1) 5 L.G. 71 sukralfat+epicuron 130 (1:1) 6 M.S. 64 sukralfat+epicuron 130 (1:1) 7 F.T. 72 sukralfat+epicuron 130 (1:1) [0057] W związku z tym wszyscy ochotnicy preferowali produkt sukralfat+epicuron 130 (1:1) według wynalazku. [0058] Jako połączenie z poprzednimi przykładami 8 do 10, poniższe dodatkowe przykłady 13 do 15 dotyczą tego samego porównania oznaczonej aktywności, podanej powyżej, ale z dodatkowym podaniem aktywności oznaczonej po podaniu samego EPICURONU 130. [0059] Należy zwrócić uwagę, że w poprzednich przykładach 8 do 10 oraz w poniższych przykładach 13 do 15, podawana dawka kompozycji według wynalazku, zawierającej sukralfat i EPICURON 130 we wzajemnym stosunku wagowym 1:1, odpowiadająca ogólnej dawce 300 mg/kg w postaci zawiesiny w roztworze soli, zawiera 150 mg/kg sukralfatu mg/kg EPICURONU 130, czyli połowę ilości każdego składnika w porównaniu z ilością podawaną osobno. Przykład 13: Zapobieganie uszkodzeniem wywołanym przez NLPZ (kwas acetylosalicylowy) [0060] W każdym teście użyto 6 szczurów o wadze g. Szczury te trzymano przez noc bez pożywienia. Następnego dnia dawkę samego sukralfatu lub samego EPICURONU 130 albo sukralfat + EPICURON 130 (w stosunku wagowym 1:1), wszystkie w ilości 300 mg/kg, w zawiesinie w 2 ml roztworu soli, podano przez zgłębnik na jedną godzinę przed wywoła-

11 10 niem wrzodów przez podanie kwasu acetylosalicylowego (150 mg/kg - 1 ml w roztworze soli). Działanie cytoprotekcyjne oceniano 4 godziny po podaniu kwasu acetylosalicylowego, metodą opisaną przez Pozzoli C. i in., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 2007, 374, [0061] Zwierzętom kontrolnym podawano 2 ml dawkę roztworu soli. [0062] Sukralfat zapobiegał tworzeniu się wrzodów w 50%, EPICURON 130 w 20-25%, a sukralfat + EPICURON 130 w 90-95%. Choć kompozycja według wynalazku zawierała połowę ilości każdego ze składników, wykazywana aktywność była 1,3-1,4 razy większa od sumy aktywności poszczególnych składników. Przykład 14: Naprawa uszkodzeń wywołanych przez NLPZ (kwas acetylosalicylowy) [0063] Warunki doświadczenia były takie jak powyżej. [0064] Doświadczenie to prowadzono zgodnie z Hardin C.K. Ann. Surg. 1987, 53(7), [0065] Kwas acetylosalicylowy podawano najpierw przez zgłębnik (150 mg/kg w 1 ml roztworu soli), po czym, po 5 minutach, podawano sam sukralfat lub sam EPICURON 130, albo sukralfat + EPICURON 130 w stosunku wagowym 1:1 (wszystkie podawano w ilości 300 mg/kg w postaci zawiesiny w 2 ml roztworu soli). [0066] Jako kontrolę stosowano roztwór soli. [0067] Po 4 godzinach resztkowe uszkodzenie żołądka oceniano w taki sam sposób, jak to opisano powyżej. [0068] W porównaniu z kontrolą naprawa uszkodzenia zapewniana przez sukralfat wynosiła 30-35%, 15-20% w przypadku EPICURONU 130 oraz 75-85% w przypadku sukralfatu + EPICURONU 130. Choć kompozycja według wynalazku zawierała połowę ilości każdego ze składników, wykazywana aktywność była 1,5-1,7 razy większa od sumy aktywności poszczególnych składników. [0069] Potwierdziło się, że sukralfat, EPICURON 130 oraz sukralfat + EPICURON 130 są mniej skuteczne w naprawie wrzodów niż w ich zapobieganiu, co potwierdza wyniki Hardina (patrz powyżej). Przykład 15: Zapobieganie wrzodom wywoływanym przez etanol [0070] Kolejność czynności była taka sama, jak to opisano powyżej, a użyte ilości substancji czynnych były identyczne. [0071] Sukralfat, EPICURON 130 oraz sukralfat + EPICURON 130 (w stosunku wagowym 1:1) podawano przez zgłębnik na 15 minut przed podanie absolutnego etanolu w ilości 1 ml/szczura. Ocenę ochronnego działania przeprowadzano w 1 godzinę po podaniu etanolu.

12 11 Wyniki wykazały, że naprawa wywołanego przez etanol uszkodzenia powodowana przez sukralfat wynosiła 45-50%, 22-25% w przypadku EPICURONU 130 oraz 80-85% w przypadku sukralfatu + EPICURONU 130. [0072] Choć kompozycja według wynalazku zawierała połowę ilości każdego związku, wykazywała aktywność 1,1-1,2 razy większą od sumy aktywności poszczególnych składników.

13 12 Zastrzeżenia patentowe 1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca sukralfat jako substancję czynną, do leczenia zaburzeń w postaci podrażnień żołądkowo-jelitowych, takich jak wrzody żołądka, wrzody dwunastnicy, ostry nieżyt żołądka, objawowy przewlekły nieżyt żołądka, gastropatia związana z lekami przeciwzapalnymi, zapalenie przełyku z zarzucaniem treści żołądkowej, znamienna tym, że zawiera jeden lub większą liczbę fosfolipidów. 2. Kompozycja według zastrzeżenia 1, znamienna tym, że zawiera jedną lub większą liczbę dodatkowych substancji o działaniu zobojętniającym kwasy, wybraną spośród: Al(OH) 3, Mg(OH) 2, MgO, magaldratu, węglanów lub wodorowęglanów metali alkalicznych lub ziem alkalicznych, simetikonu, soli kwasu alginowego umożliwiających powstawanie galaretowatych pian, hydrolizowanych lub niehydrolizowanych chityn, polimerów sacharydów, glukomannanów, PEG, cymetydyny i podobnych blokerów H2, misoprostolu i inhibitorów pompy protonowej (PPI). 3. Kompozycja według zastrzeżenia 1, znamienna tym, że te fosfolipidy są wybrane z następujących składników: fosfatydylocholina, fosfatydyloseryna, fosfatydyloetanoloamina, fosfatydyloinozytol, dipalmitoilofosfatydylocholina, lisofosfolipidy, dwubiegunowe fosfolipidy, sfingomieliny lub ich mieszaniny. 4. Kompozycja według zastrzeżenia 1, znamienna tym, że te fosfolipidy są polarne. 5. Kompozycja według zastrzeżenia 4, znamienna tym, że te polarne fosfolipidy wykazują stopień nierozpuszczalności w acetonie ponad 97%. 6. Kompozycja według zastrzeżenia 1, znamienna tym, że te fosfolipidy są w mieszaninie z kwasami tłuszczowymi. 7. Kompozycja według zastrzeżenia 6, znamienna tym, że te fosfolipidy są w mieszaninie z wielonienasyconymi kwasami tłuszczowymi. 8. Kompozycja według zastrzeżenia 1, znamienna tym, że zawiera sukralfat i fosfolipidy w stosunku wagowym od około 1:0,1 do około 1: Kompozycja według zastrzeżenia 1, znamienna tym, że zawiera sukralfat i fosfolipidy w stosunku wagowym od koło 1:0,5 do około 1: Kompozycja według zastrzeżenia 1, znamienna tym, że zawiera sukralfat i fosfolipidy w stosunku wagowym 1: Zastosowanie sukralfatu w połączeniu z fosfolipidami do wytwarzania kompozycji do podawania doustnie w leczeniu zaburzeń w postaci podrażnień żołądkowo-jelitowych, takich jak wrzody żołądka, wrzody dwunastnicy, ostry nieżyt żołądka, objawowy prze-

14 13 wlekły nieżyt żołądka, gastropatia związana z lekami przeciwzapalnymi, zapalenie przełyku z zarzucaniem treści żołądkowej, do poprawy smaku. 12. Zastosowanie według zastrzeżenia 11, znamienne tym, że sukralfat stosuje się z jedną lub większą liczbą dodatkowych substancji o działaniu zobojętniającym kwasy, wybraną spośród: Al(OH) 3, Mg(OH) 2, MgO, magaldratu, węglanów lub wodorowęglanów metali alkalicznych lub ziem alkalicznych, simetikonu, soli kwasu alginowego umożliwiających powstawanie galaretowatych pian, hydrolizowanych lub niehydrolizowanych chityn, polimerów sacharydów, glukomannanów, PEG, cymetydyny i podobnych blokerów H2, misoprostolu i inhibitorów pompy protonowej (PPI). 13. Zastosowanie według zastrzeżenia 11, w którym ta kompozycja jest do podawania doustnie w leczeniu zaburzeń w postaci podrażnień żołądkowo-jelitowych oraz do synergistycznej poprawy przeciwwrzodowego działania sukralfatu. 14. Zastosowanie według zastrzeżenia 11, znamienne tym, że te fosfolipidy są wybrane z następujących składników: fosfatydylocholina, fosfatydyloseryna, fosfatydyloetanoloamina, fosfatydyloinozytol, dipalmitoilofosfatydylocholina, lisofosfolipidy, dwubiegunowe fosfolipidy, sfingomieliny lub ich mieszaniny. 15. Zastosowanie według zastrzeżenia 11, znamienne tym, że te fosfolipidy są polarne. 16. Zastosowanie według zastrzeżenia 15, znamienne tym, że te fosfolipidy wykazują stopień nierozpuszczalności w acetonie ponad 97% Zastosowanie według zastrzeżenia 11, znamienne zmieszaniem sukralfatu i fosfolipidów w stosunku wagowym od około 1:0,1 do około 1: Zastosowanie według zastrzeżenia 11, znamienne zmieszaniem sukralfatu i fosfolipidów w stosunku wagowym od około 1:0,5 do około 1: Zastosowanie według zastrzeżenia 11, znamienne zmieszaniem sukralfatu i fosfolipidów w stosunku wagowym 1:1. Uprawniony: Giuliani S.p.A.