(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 13/14 EP B1 (13) (1) T3 Int.Cl. A61K 31/76 (06.01) A61K 31/80 (06.01) A61P 1/ (06.01) (4) Tytuł wynalazku: Kompozycje do oczyszczania jelit i ich zastosowanie () Pierwszeństwo: (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 11/ (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 13/09 (73) Uprawniony z patentu: Promefarm S.r.l., Milano, IT (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 ALESSANDRO ZANAROTTI, Milano, IT GABRIELE BRUNETTI, Milano, IT SERGIO CECCHETTI, Vignate, IT (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Elżbieta Pietruszyńska POLSERVICE KANCELARIA RZECZNIKÓW PATENTOWYCH SP. Z O.O. ul. Bluszczańska Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 1 2 2/P32673PL00 EP B1 Opis Dziedzina techniczna wynalazku [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji użytecznej do oczyszczania jelit przed wykonaniem zabiegów diagnostycznych, chirurgicznych lub terapeutycznych w obrębie jelit, w szczególności w obrębie okrężnicy (na przykład kolonoskopii, badania radiologicznego i zabiegów chirurgicznych okrężnicy). Tło wynalazku [0002] Przygotowanie jelit, w szczególności okrężnicy, przed wykonaniem zabiegów diagnostycznych, chirurgicznych lub terapeutycznych, na przykład kolonoskopii, jest niezbędnym warunkiem ich powodzenia. [0003] W przeszłości przygotowanie jelit wykonywano wykorzystując duże objętości roztworów (7-12 litrów) zawierających cukry nieulegające wchłanianiu (na przykład mannitol) lub ich niezawierających, które powodowały następujące niedogodności: wywoływały zatrzymywanie płynów i sprzyjały wytwarzaniu potencjalnie niebezpiecznie dużej ilości gazów. [0004] W innych przypadkach stosowano hiperosmotyczne środki przeczyszczające zawierające sól, co powodowało drastyczne działanie przeczyszczające jelita powodujące na przykład ryzyko odwodnienia, zaburzeń równowagi elektrolitowej, powikłań ze strony układu krążenia, nerek itd. [000] Następnie grupa Fordtrana w latach 80. XX wieku po raz pierwszy opisała roztwór zawierający poli(glikol etylenowy) (WO87/0074 oraz Davis GR, Santa Ana CA, Morawski SG, Fordtran JS. Development of a lavage

3 2 2 solution associated with minimal water and electrolyte absorption or secretion. Gastroenterology 1980; 78: 991-). [0006] Preparat ten ma zaletę polegającą na jego słabym wchłanianiu podczas pasażu jelitowego, dzięki czemu unika się zatrzymywania lub utraty płynów i elektrolitów w organizmie. [0007] PEG stanowią zasadniczo związki o niewielkiej toksyczności i są często wykorzystywane w preparatach farmaceutycznych jako substancje pomocnicze. [0008] Roztwór zaproponowany przez Fordtrana, wraz z odpowiednimi odmianami, to powszechnie znane preparaty do oczyszczania okrężnicy przed zabiegami diagnostycznymi; nadal pozostają one najczęściej wykorzystywanymi do tego celu środkami. [0009] Aby nastąpiło prawidłowe przygotowanie jelit, nadal koniecznych jest około czterech litrów takiego preparatu co najmniej 3 dni przed zabiegiem, w połączeniu z dietą o dużej zawartości płynów i małej błonnika. [00] Ponadto preparaty takie często charakteryzują się nieprzyjemnym smakiem. [0011] Zaproponowano ponadto odmianę preparatu Fordtrana z dodatkiem symetykonu (Shaver WA, Storms P, Peterson WL. Improvement of oral colonic lavage with supplemental simethicone. Dig Dis Sci 1988;33 (2):18-8). [0012] Mimo tego jednak stwierdzono, że jakość przygotowania okrężnicy nadal jest słaba lub nie do przyjęcia w przypadku około -% zabiegów kolonoskopii. Wynika to prawdopodobnie z tego, że do

4 3 2 % pacjentów nie wykonuje przygotowania całkowicie ze względu na nieprzyjemny smak i/lub znaczną objętość przyjmowanego roztworu. [0013] Niewystarczające oczyszczenie okrężnicy może prowadzić do następujących skutków: a) zwiększone ryzyko wyniku fałszywie ujemnego (brak rozpoznania), b) większa częstość powikłań, c) wydłużenie zabiegów przy zwiększonym dyskomforcie dla pacjenta, d) niekompletne wykonanie zabiegu i konieczność powtórzenia badania. [0014] Istnieje w związku z tym zapotrzebowanie na nowe roztwory do oczyszczania jelit o lepszym smaku i/lub zapewniające zmniejszoną całkowitą objętość, którą należy przyjąć. [00] EP B1 opisuje kompozycję zawierającą w litrze roztworu wodnego od do g poli(glikolu etylenowego), od 3 do g składnika stanowiącego kwas askorbinowy wybranego z grupy składającej się z kwasu askorbinowego, soli kwasu askorbinowego lub ich mieszaniny, siarczanu metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych w ilości korzystnie od 1 do g oraz ewentualnie jednego lub większej liczby elektrolitów wybranych spośród chlorku sodu, chlorku potasu i wodorowęglanu sodu, a korzystnie zawierającą także środki aromatyzujące, która skutecznie oczyszcza jelito w ramach przygotowania do endoskopii, w szczególności kolonoskopii. Taka kompozycja pozwala na oczyszczenie okrężnicy przy użyciu zmniejszonej objętości. [0016] WO-A09/ 0226 ujawnia kompozycję suchego proszku do rozpuszczania w wodzie, wykorzystywaną do oczyszczania jelit, która zawiera PEG3, siarczan sodu, chlorek sodu, chlorek potasu, symetykon, a także

5 4 2 aspartam, sól potasową acesulfamu i aromat cytrynowy; ponadto zawiera kwas askorbinowy i askorbinian sodu. [0017] Niniejszy wynalazek stanowi kolejny krok na drodze do akceptacji przez pacjentów i przestrzegania przez nich zaleceń. Streszczenie wynalazku [0018] Niniejszy wynalazek dotyczy suchej kompozycji do rozpuszczania w wodzie, zawierającej: (a) poli(glikol etylenowy) (PEG), (b) ewentualnie siarczan sodu, (c) kwas cytrynowy, (d) cytrynian sodu, (e) chlorek sodu, (f) chlorek potasu, (g) symetykon. [0019] Wynalazek dotyczy także zastosowania suchej kompozycji do rozpuszczania w wodzie, zawierającej poli(glikol etylenowy) (PEG), ewentualnie siarczan sodu, kwas cytrynowy, cytrynian sodu, chlorek sodu, chlorek potasu, symetykon, do wytwarzania preparatu do oczyszczania jelit. [00] Jeśli sucha kompozycja do rozpuszczania w wodzie nie zawiera siarczanu sodu, konieczny jest środek przeczyszczający, aby uzyskać pożądane działanie przeczyszczające. [0021] Ponadto dotyczy on roztworu wodnego, który można otrzymać przez rozpuszczenie w wodzie suchej kompozycji według wynalazku. Szczegółowy opis wynalazku [0022] Niniejszy wynalazek dotyczy suchej kompozycji do rozpuszczania w wodzie, zawierającej:

6 2 (a) poli(glikol etylenowy) (PEG), (b) ewentualnie siarczan sodu, (c) kwas cytrynowy, (d) cytrynian sodu, (e) chlorek sodu, (f) chlorek potasu, (g) symetykon. [0023] Podawanie rozpuszczonego roztworu do płukania powoduje wodniste stolce przydatne do oczyszczania jelit przed wykonaniem zabiegów diagnostycznych, chirurgicznych lub terapeutycznych, w szczególności wykonywanych w obrębie okrężnicy, na przykład badania radiologicznego, zabiegów chirurgicznych okrężnicy, a w szczególności kolonoskopii. [0024] W preparacie zastosowano kwas cytrynowy i cytrynian sodu w celu poprawy smaku, a dzięki temu zwiększenia akceptacji przez pacjentów i przestrzegania przez nich zaleceń. W celu zbadania nowych preparatów przeprowadzono badanie kliniczne. [002] W szczególności przeprowadzono badanie kliniczne (fazy I-II) w celu zbadania farmakodynamiki i farmakokinetyki kwasu cytrynowego i cytrynianu sodu u zdrowych ochotników po podaniu roztworu do płukania zgodnie z preparatem nr 1 według niniejszego wynalazku. Stwierdzono, że kwas cytrynowy i cytrynian sodu zawarte w preparacie nr 1 są słabo wchłaniane, ponieważ nie stwierdzono zwiększonego wydalania kwasu cytrynowego lub cytrynianów w moczu. Wynik taki jest niezgodny z aktualną wiedzą dotyczącą właściwości i zastosowania cytrynianów: jeśli podaje się je samodzielnie, okazuje się, że są niemal całkowicie wchłaniane w jelicie

7 6 2 cienkim i są wydalane w postaci niezmienionej w moczu. [0026] Kiedy porównywano 2 litry preparatu nr 1 z 4 litrami preparatu odniesienia (SELG 00), stwierdzono jednakowe działanie przeczyszczające. [0027] Kiedy porównywano 2 litry preparatu nr 1 z 2 litrami preparatu odniesienia (SELG 00), stwierdzono, że działanie przeczyszczające pierwszego preparatu jest silniejsze od preparatu odniesienia. [0028] W ten sposób badanie to pokazuje nieoczekiwane znaczne działanie przeczyszczające wskutek zawartości kwasu cytrynowego i cytrynianu sodu (cytrynianów) w zastosowanym preparacie. Inaczej mówiąc cytryniany podawane jako składniki preparatu wykorzystanego w badaniu nie są wchłaniane i powodują znaczne zwiększenie działania przeczyszczającego, co pozwala na podawanie małej objętości roztworu. [0029] Stwierdzono nieoczekiwanie, że możliwe jest uzyskanie oczyszczenia jelit wystarczającego do przeprowadzenia zabiegu diagnostycznego, chirurgicznego lub terapeutycznego w obrębie jelit, w szczególności okrężnicy, przez podanie niewielkiej objętości roztworu do płukania zawierającego poli(glikol etylenowy) (PEG), ewentualnie siarczan sodu, kwas cytrynowy, cytrynian sodu, chlorek sodu, chlorek potasu, symetykon. [00] Jeśli sucha kompozycja do rozpuszczania w wodzie nie zawiera siarczanu sodu, kilka godzin, około 3-4 godzin, przed podaniem roztworu do płukania podaje się środek przeczyszczający. [0031] W związku z tym, roztwór do płukania według wynalazku ma zdolność wywoływania równoważnego działania przeczyszczającego przy niższej dawce w

8 7 porównaniu do konwencjonalnego roztworu do oczyszczania. [0032] Aby uzyskać wystarczający efekt oczyszczenia jelit, w szczególności okrężnicy, tzn. usunięcie pozostałości stałych i oczyszczenie ścian jelita, wystarczy podać roztwór według wynalazku w ilości około 2 litrów, podczas gdy w celu uzyskania porównywalnego efektu przy użyciu konwencjonalnych roztworów do oczyszczania konieczne jest podanie 4 litrów. [0033] Obecność kwasu cytrynowego i cytrynianu sodu zwiększa ogólne działanie przeczyszczające, np. zwiększa objętość wodnistego kału, zmniejszając całkowitą objętość roztworu do płukania, którą należy przyjąć. [0034] Ponadto, kwas cytrynowy i cytrynian sodu poprawiają smak, a także ułatwiają spożywanie roztworu do płukania, dzięki czemu roztwór do płukania według niniejszego wynalazku łatwiej jest przyjmować i jest bardziej akceptowany przez pacjentów. W ten sposób korzystnie zwiększono odsetek pacjentów przestrzegających zaleceń, u których uzyskano odpowiednie i akceptowalne przygotowanie do późniejszego zabiegu. [003] Połączenie ze środkiem przeczyszczającym o 2 działaniu stymulującym, na przykład bisakodylem, zmniejsza objętość płynu, którą należy przyjąć, czyli jeden z głównych problemów stwierdzanych u pacjentów poddawanych zabiegom. [0036] Poli(glikol etylenowy) (PEG), znany także jako makrogol, ma średnią masę cząsteczkową korzystnie w zakresie od 3 do 4000, korzystniej średnia masa

9 8 2 cząsteczkowa wynosi [0037] Zawartość PEG pozostaje korzystnie w zakresie od g do 121, g na litr roztworu wodnego. [0038] PEG nie jest praktycznie w ogóle wchłaniany w przewodzie pokarmowym i przechodzi przez jelita w postaci niezmienionej. Wchłanianiu mogą ulegać jedynie ilości minimalne (< 0,1%), które wydalane są w moczu. [0039] PEG powoduje zasadnicze działanie osmotyczne; wysoka masa cząsteczkowa wywołuje działanie osmotyczne polegające na zatrzymywaniu wody i elektrolitów w jelicie. [0040] Niewchłonięty płyn wywołuje działanie przeczyszczające dzięki zwiększeniu masy płynnego kału. [0041] Działanie osmotyczne mają także siarczan sodu, kwas cytrynowy i cytrynian sodu. Bezwodny siarczan sodu stosuje się korzystnie w zakresie od 0 g do 7, g na litr, korzystniej 7, g na litr. [0042] Siarczan sodu stosuje się także ze względu na jego właściwości przeczyszczające. [0043] Kwas cytrynowy jest substancją nietoksyczną występującą naturalnie w organizmie, stanowiącą typowy składnik prawidłowej diety. [0044] Kompozycja może zawierać bezwodny kwas cytrynowy w ilości od 1,626 do 2,00 g na litr. [004] Kompozycja może zawierać bezwodny cytrynian sodu w ilości w zakresie od 2,132 do 3,726 g na litr. [0046] Zawartość chlorku sodu wynosi zazwyczaj od 1,27 do 1,46 g na litr. [0047] Zawartość chlorku potasu pozostaje zazwyczaj w zakresie od 0,382 g do 0,740 g na litr. [0048] Chlorek sodu i chlorek potasu są istotne w celu

10 9 2 zapobieżenia wchłanianiu lub utracie elektrolitów i wody oraz utrzymania osmolarności w zakresie dopuszczalnym fizjologicznie. [0049] W odniesieniu do symetykonu wskazania lecznicze do jego zastosowania to niestrawność, łagodzenie wzdęć i dyskomfortu w jamie brzusznej wskutek nadmiernej ilości gazów w przewodzie pokarmowym oraz choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa. Jest ponadto stosowany jako środek przeciwpieniący w badaniach radiologicznych i endoskopowych przewodu pokarmowego. [000] Symetykon jest dobrze znanym środkiem przeciwpieniącym oraz poprawia obrazowanie śluzówki. [001] Środek przeczyszczający może być środkiem przeczyszczającym o działaniu stymulującym (na przykład bisakodyl, senes, pikosiarczan sodu). [002] Środek przeczyszczający można podawać w połączeniu z roztworem do płukania; w takich przypadkach kompozycja sucha nie zawiera siarczanu sodu. [003] W szczególności - mg bisakodylu można podać przed przyjęciem około 2 litrów roztworu do płukania. [004] Kompozycja sucha może zazwyczaj zawierać ponadto odpowiednie substancje pomocnicze, na przykład konwencjonalne środki słodzące, takie jak sól potasowa acesulfamu itd., oraz środki aromatyzujące, na przykład pomarańczowe, limonkowe itd. w celu uzyskania produktu gotowego o odpowiednim smaku. [00] Kompozycja sucha może występować w postaci proszku, granulatu lub innej odpowiedniej postaci. Korzystną postacią jest proszek. [006] W korzystnym przykładzie wykonania kompozycja

11 2 sucha może występować w postaci dawek jednostkowych, na przykład w saszetce lub w butelce. [007] Płyn do płukania według niniejszego wynalazku jest łagodnie hiperosmotyczny i może mieć korzystnie osmolarność około mosmol/l, jeśli płyn do płukania zawiera siarczan sodu; jeśli nie, osmolarność wynosi około 290 mosmol/l. [008] ph roztworu do płukania może pozostawać w zakresie od 3,9 do,0, korzystnie od około 4,3 do 4,8. [009] W korzystnym przykładzie wykonania kompozycja sucha rozpuszczona w wodzie, zawierająca: (a) poli(glikol etylenowy) (PEG), (b) kwas cytrynowy, (c) cytrynian sodu, (d) chlorek sodu, (e) chlorek potasu, (f) symetykon oraz środek przeczyszczający o działaniu stymulującym, na przykład bisakodyl, senes, pikosiarczan sodu, może stanowić preparat skojarzony do podawania oddzielnego lub kolejnego przy oczyszczaniu jelit. [0060] W każdym razie, jeśli podaje się roztwór hiperosmotyczny, zaleca się, aby podczas przygotowania jelit podać dodatkowy lekki płyn (np. wodę, sok owocowy, napój, herbatę, itp.), aby uniknąć utraty płynów i elektrolitów przez organizm. [0061] Ponadto ujawnia się możliwy sposób podawania roztworu zawierającego siarczan sodu (preparat nr 1) obejmujący następujące etapy: - Jeśli badanie lub zabieg diagnostyczny (na przykład kolonoskopia) są planowane wcześnie rano:

12 11 2 (a) w dniu poprzedzającym badanie około godziny.00 wypić 1 l roztworu w ciągu 1-2 godzin ( ml w ciągu - min); (b) wypić co najmniej 00 ml dodatkowego lekkiego płynu (wody, soku owocowego, napoju, herbaty/kawy bez mleka); (c) odpocząć przez około 1-2 godzin; (d) około godziny wypić drugi litr roztworu w ciągu 1-2 godzin ( ml w ciągu - min); (e) wypić co najmniej 00 ml dodatkowego lekkiego płynu. - Jeśli badanie lub zabieg diagnostyczny (na przykład kolonoskopia) są planowane później rano lub po południu: (a) w dniu poprzedzającym badanie około godziny wypić 1 l roztworu w ciągu 1-2 godzin ( ml przez - min); (b) wypić co najmniej 00 ml dodatkowego lekkiego płynu (wody, soku owocowego, napoju, herbaty/kawy bez mleka); (c)rano w dniu wykonania kolonoskopii: około godziny 7.00 lub 8.00 wypić 1 l roztworu w ciągu 1-2 godzin ( ml w ciągu - min); (d) wypić co najmniej 00 ml dodatkowego lekkiego płynu (wody, napoju). [0062] Zalecane jest odczekanie co najmniej dwóch godzin między zakończeniem przygotowania i rozpoczęciem kolonoskopii. [0063] Poniższe nieograniczające przykłady opisują wynalazek dokładniej.

13 12 2 Przykłady 1 Przykłady preparatów [0064] Roztwór do płukania sporządza się mieszając z wodą odpowiednią kompozycję suchą i dopełniając do 00 ml roztworu do płukania, kilkakrotnie silnie wstrząsając, aby doprowadzić do rozpuszczenia składników i uzyskania jednorodnego roztworu. [006] Roztwór ma lepszy smak, jeśli przed podaniem zostanie schłodzony. Roztwór po rozpuszczeniu należy schłodzić i wykorzystać w ciągu godzin. 1.1 Preparat nr 1 [0066] Kompozycję suchą zawierającą: 2,00 g PEG 4000, 3,70 g siarczanu sodu bezwodnego, 1,863 g cytrynianu sodu trójzasadowego dwuwodnego, 0,813 g kwasu cytrynowego bezwodnego, 0,7 g chlorku sodu, 0,370 g chlorku potasu, 0,080 g symetykonu, 0,080 g aromatu limonkowego, 0,1 g soli potasowej acesulfamu. rozpuszcza się w wodzie dopełniając do 00 ml. [0067] Osmolarność roztworu do płukania wynosi około 440 mosmol/l. 2 litry roztworu do płukania podaje się z 1 litrem wody lub 1.2 Preparat nr 2 [0068] Kompozycję suchą zawierającą: 60,742 g PEG 4000, 1,066 g cytrynianu sodu, 1, g kwasu cytrynowego bezwodnego, 0,63 g chlorku sodu,

14 13 2 0,191 g chlorku potasu, 0,080 g symetykonu, 0,080 g dwutlenku krzemu, 0,326 g aromatu pomarańczowego, 0,129 g soli potasowej acesulfamu. rozpuszcza się w wodzie dopełniając do 00 ml. [0069] Osmolarność roztworu do płukania wynosi około 290 mosmol/l. 2 litry roztworu do płukania podaje się po podaniu środka przeczyszczającego działającego stymulująco (bisakodylu). 2. Farmakodynamika [0070] Głównym składnikiem czynnym preparatu nr 1 (F1), a także SELG 00, preparatu odniesienia wykorzystywanego na dużą skalę w warunkach klinicznych w Europie, jest PEG Ilość PEG wynosi g wobec 8,3 g, zaś siarczanu sodu 7, g wobec,69 g do rozpuszczenia w 1 l wody, czyli jest większa w przypadku F1 niż SELG ; jednak całkowita ilość PEG (2 g wobec 233,2) i siarczanu sodu ( g wobec 22,8 g), którą pacjent musi przyjąć w ramach przygotowania jelit, jest niższa w przypadku F1 niż SELG 00. [0071] Wpływ preparatu nr 1 w różnych dawkach na ilość stolca wyznaczono w badaniu fazy II przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników. [0072] F1 przy 3 wrastających dawkach T1, T2 i T3 wykazywał zależność odpowiedzi od dawki w odniesieniu do całkowitej masy stolca. [0073] W przypadku oceny skuteczności największej dawki F1 w ilości 2 l nie był gorszy względem produktu odniesienia SELG 00 w odniesieniu do działania przeczyszczającego.

15 14 [0074] Duża ilość płynu nieulegającego wchłanianiu powoduje wodnistą biegunkę, która powinna skutecznie usuwać z jelita wszelkie pozostałości stałe. 2 Zastrzeżenia patentowe 1. Kompozycja sucha do rozpuszczania w wodzie, zawierająca: (a) poli(glikol etylenowy) (PEG), (b) ewentualnie siarczan sodu, (c) kwas cytrynowy, (d) cytrynian sodu, (e) chlorek sodu, (f) chlorek potasu, (g) symetykon. 2. Kompozycja sucha według zastrzeżenia 1, w której PEG ma średnią masę cząsteczkową w zakresie od 3 do Kompozycja sucha według któregokolwiek z zastrzeżeń 1 do 2, zawierająca ponadto środek aromatyzujący i/lub słodzący. 4. Kompozycja sucha według zastrzeżenia 3, w której środkiem aromatyzującym jest pomarańczowy lub limonkowy środek aromatyzujący, zaś środkiem słodzącym jest sól potasowa acesulfamu.. Kompozycja sucha według któregokolwiek z zastrzeżeń 1 do 4, która zawiera w 00 ml roztworu wodnego: (a) 2,00 g PEG 4000, (b) 3,70 g siarczanu sodu, (c) 1,863 g cytrynianu sodu, (d) 0,813 g kwasu cytrynowego bezwodnego, (e) 0,7 g chlorku sodu,

16 2 (f) 0,370 g chlorku potasu, (g) 0,080 g symetykonu, (h) 0,080 g aromatu limonkowego, (i) 0,1 g soli potasowej acesulfamu. 6. Kompozycja sucha według któregokolwiek z zastrzeżeń 1 do, która zawiera w 00 ml roztworu wodnego: (a) 60,742 g PEG 4000, (b) 1,066 g cytrynianu sodu, (c) 1, g kwasu cytrynowego bezwodnego, (d) 0,63 g chlorku sodu, (e) 0,191 g chlorku potasu, (f) 0,080 g symetykonu, (g) 0,080 g dwutlenku krzemu, (h) 0,326 g aromatu pomarańczowego, (i) 0,129 g soli potasowej acesulfamu. 7. Kompozycja sucha do rozpuszczania w wodzie, zawierająca: (a) poli(glikol etylenowy) (PEG), (b) ewentualnie siarczan sodu, (c) kwas cytrynowy, (d) cytrynian sodu bezwodny, (e) chlorek sodu, (f) chlorek potasu, (g) symetykon, do stosowania przy oczyszczaniu jelit. 8. Zastosowanie kompozycji suchej do rozpuszczania w wodzie, zawierającej: (a) poli(glikol etylenowy) (PEG), (b) ewentualnie siarczan sodu, (c) kwas cytrynowy, (d) cytrynian sodu bezwodny,

17 16 (e) chlorek sodu, (f) chlorek potasu, (g) symetykon, do wytwarzania leku do oczyszczania jelit. 9. Roztwór wodny, który można otrzymać przez rozpuszczenie w wodzie kompozycji suchej według zastrzeżeń 1-6..Kompozycja sucha według któregokolwiek z zastrzeżeń 1-6 rozpuszczona w wodzie oraz środek przeczyszczający o działaniu stymulującym jako preparat skojarzony do podawania oddzielnego lub kolejnego przy oczyszczaniu jelit. 11.Preparat skojarzony według zastrzeżenia, przy czym środek przeczyszczający wybiera się spośród bisakodylu, senesu i pikosiarczanu sodu. Promefarm S.r.l. Pełnomocnik: