Powikłania zakrzepowo-zatorowe i inne zaburzenia hemostazy w szpiczaku mnogim

Transkrypt

1 Powikłania zakrzepowo-zatorowe i inne zaburzenia hemostazy w szpiczaku mnogim Prof. dr hab. II Katedra Chorób Wewnętrznych i Instytut Kardiologii Collegium Medicum UJ Kraków, 22 listopada 2010

2 O czym będę mówić? 1. Jak duże jest ryzyko zakrzepowo-zatorowe w MM? 2. Jakie czynniki zwiększają ryzyko zakrzepicy w MM? 3. Jaka jest patogeneza zakrzepicy w MM? 4. Jak skutecznie prowadzić profilaktykę zakrzepicy i ją leczyć w MM? 5. Jakie inne zaburzenia hemostazy występują w MM?

3 Częstość występowania ŻChZZ 5% 10% 28-krotnie większe ryzyko zakrzepicy w nowotworach hematologicznych, największe w MM Uaprasert N et al. Eur J Cancer 2010;46: Blom JW. Et al. JAMA 2005;293:715-22

4 Skumulowane ryzyko ZŻG Z RR 9,2 (95%CI 7,9-10,8) RR 11,6 (95%CI 9,2-14,5) w 1. roku od rozpoznania MM MGUS populacja ogólna Kristinsson SY et al. Blood 2008;112:3582-6

5 Czynniki ryzyka VTE w MM swoiste dla MM Wysokie stężenia paraprotein nieswoiste powszechne Otyłość (BMI >30 kg/m2) Przebyty epizod VTE Cewnik w żyle Unieruchomienie Uraz/operacja Choroby współistniejące Nadkrzepliwość związane z leczeniem Wysokie dawki deksametazonu Doksorubicyna Palumbo A et al. Leukemia. 2008;22:414-23

6 Cechy osobnicze i stany kliniczne czynniki ryzyka ŻChZZ (ACCP2008) 1. wiek >40 lat (ryzyko wzrasta z wiekiem) 2. otyłość (BMI >30 kg/m2) 3. ŻChZZ w wywiadzie rodzinnym 4. urazy (zwłaszcza wielonarządowe lub złamania miednicy, bliższego odcinka kości udowej i innych kości długich kończyn dolnych) 5. niedowład kończyn dolnych, długotrwałe unieruchomienie 6. nowotwory złośliwe (ryzyko ŻChZZ wzrasta wraz zaawansowaniem nowotworu) 7. przebyta ŻChZZ 8. trombofilia wrodzona lub nabyta 9. sepsa 10. obłożna choroba leczona zachowawczo (np. ciężkie zapalenie płuc) 11. niewydolność serca III i IV klasy NYHA 12. niewydolność oddechowa 13. choroba Leśniowskiego i Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego 14. zespół nerczycowy 15. zespoły mieloproliferacyjne 16. nocna napadowa hemoglobinuria 17. ucisk na naczynia żylne (np. guz, krwiak, malformacja tętnicza) 18. ciąża i połóg 19. długotrwały lot samolotem 20. żylaki kończyn dolnych

7 Rodzaj zastosowanej terapii jest najsilniejszym czynnikiem determinującym ryzyko zakrzepowe u chorych na MM. Palumbo A et al. Leukemia. 2008;22:414-23

8 Częstość występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w MM bez profilaktyki przeciwzakrzepowej rodzaj terapii NDMM nawrót/oporny MM talidomid w monoterapii 3-4% 2-4% + deksametazon 14-26% 2-8% + melfalan 10-20% 11% + doksorubicyna 10-27% 58%* + cyklofosfamid 3-11% 4-8% + chemioterapia wielolekowa 16-34% 15% lenalidomid w monoterapii % + deksametazon 8-75% 8-16% + cyklofosfamid - 14% + bortezomib - 0 * w czasie rozpoznania i nawrotu łącznie Palumbo A et al. Leukemia. 2008;22:414-23

9 Postulowane mechanizmy stanu prozakrzepowego w MM Oporność na aktywowane białko C (bez FVL) u 0-23% chorych Ekspresja trombomoduliny i receptora białka C (EPCR) FVIII i vwf (ok. 200% normy) aktywności białka C i białka S (rzadko) ekspresja czynnika tkankowego pod wpływem IL-6, VEGF, TNF-α Antykoagulant toczniowy i przeciwciała antykardiolipinowe (b. rzadko) Pośrednie działanie anie IL-6 (synteza Fbg, CRP, PAI-1) Nabyta dysfibrynogenemia Upośledzenie fibrynolizy Uaprasert N et al. Eur J Cancer 2010;46:1790-9; Mussallam KM et al. Thromb Res. 2009;123:679-86

10 Czynniki nasilające ekspresję TF i jego postaci Steffel J et al. Circulation 2006;113:

11 APC APC Cytokiny we krwi ekspresja cytokin Komórki MM TF TF TF Zmiany prozakrzepowe płytki TF TF TF krzepnięcie Zakrzep Johnson DC et al. Blood 2008;112:

12 Powstawanie skrzepu fibryny i jego degradacja w MM 0,4 0,3 C Rozdzielczość optyczna (633 nm) 0,2 0,1 CF ,4 C 0,3 0,2 GW 0, ,4 0,3 0,2 C 0,1 0 DW czas (sec) Carr ME et al. J Lab Clin Med. 1996;128:83-8

13 Wydłużenie czasu lizy skrzepu wiąze się ze wzrostem stężenia IgG w MM czas lizy 50% (s) 2500 r 2 = 0, stężenie IgG (mg/dl) Carr ME et al. J Lab Clin Med. 1996;128:83-8

14 Im cieńsze włókna fibryny tym większe stężenie IgG i czas lizy skrzepu w MM µ x (Da/cm) r 2 = 0,910 cz as lizy 50 % (s ) r 2 = 0, stężenie IgG (mg/dl) µ x (Da/cm) Carr ME et al. J Lab Clin Med. 1996;128:83-8

15 Struktura sieci fibryny (SEM): MM IgGκ > czas leczenia 6 miesięcy > paraproteiny 86 g/l, TT 77 s paraproteiny 19 g/l, TT 26 s Kotlin R et al. Acta Haematol. 2008;120:75-81

16 Zbita, oporna na lizę struktura fibryny Szpiczak mnogi IgGκ Paraproteiny 34 g/l Stan prawidłowy Undas A dane niepublikowane

17 Idiopatyczna ŻChZZ wiąże się z niekorzystnie zmienionymi parametrami sieci fibrynowej pacjenci (n=100) krewni (n=100) kontrola (n=100) K s, 10-9 cm 2 ściśliwość, % 6,44±1,01* 47,9±5,3* 7,47±1,03* 53,8±5,6* 9,13±1,12 65,2±7,0 lag phase, s 99 (93-108) 97(90-105) 95 (89-103) Abs (405 nm) 1,05 (0,94-1,14)* 1,02 (0,89-1,10)* 0,94 (0,82-1,05) t 50%, min 9,84±1,02* 8,89±0,88* 7,46±0,82 D-D max, mg/l 4,29±0,45* 4,02±0,47 3,78±0,41 D-D rate, mg/l/min 0,075±0,008 0,073±0,008 0,079±0,008 * p 0,001 versus kontrola p<0,01 versus krewni Undas A et al. Blood 2009;114:4272-8

18 Parametry czynności sieci fibryny w MM Przepuszczalność sieci (n=32) Czas lizy skrzepu p< p< p< p< Ks (10-9 cm2) T lizy (min) kontrola MM talidomid kontrola MM talidomid Undas A (dane niepublikowane)

19 Inhibitor fibrynolizy aktywowany trombiną (TAFI): nowy czynnik antyfibrynolityczny w MM p< p< p< p< TAFIa (pm) PAI (ng/ml) kontrola MM talidomid kontrola MM talidomid Undas A (dane niepublikowane)

20 Postulowane mechanizmy prozakrzepowego działania ania talidomidu (średnio 2 razy większe ryzyko ŻChZZ) ekspresji COX-2 apoptozy komórek śródbłonka (bo VEGF) FVIII i vwf ekspresji TF, selektyn P i E Uaprasert N et al. Eur J Cancer 2010;46:1790-9; Mussallam KM et al. Thromb Res. 2009;123:679-86

21 talidomid Leki alkilujące GKS talidomid APC APC Cytokiny we krwi ekspresja cytokin Komórki MM Apoptoza aktywacja bortezomib Aspiryna TF TF TF płytki GKS GKS talidomid Leki alkilujące Zmiany prozakrzepowe Aspiryna Apoptoza śródbłonka TF TF TF krzepnięcie Zakrzep Johnson DC et al. Blood 2008;112:

22 Czynniki genetyczne związane zane z zakrzepicą żylną w czasie stosowania talidomidu (3404 SNPs w 964 genach; pacjenci z MRC, Hovon-50 i ECOG EA ) CHEK1 XRRC5 LIG1 ERCC6 NFKB1 TNFRSF17 CASP3 PPARD IL12 12A ABCB4 LEP naprawa DNA cytokiny transport/metabolizm Johnson DC et al. Blood 2008;112:

23 Mechanizmy działania ania innych leków na hemostazę Deksametazon (zwiększona ekspresja TF, adhezyn, vwf i PAI-1; spadek ekspresji trombomoduliny) Doksorubicyna (zwiększona generacja trombiny, zmniejszona ekspresja EPCR) Erytropoetyna (zwiększona ekspresja TF, zahamowanie fibrynolizy) Johnson DC et al. Blood 2008;112:

24 Jak zapobiegać zakrzepicy żylnej u chorych na MM?

25 Cel profilaktyki przeciwzakrzepowej w MM redukcja często stości ŻChZZ w czasie leczenia <10% Palumbo A et al. Leukemia. 2008;22:414-23

26 Zalecenia International Myeloma Working Group dotyczące ce prewencji pierwotnej VTE ASA ( mg/d) tylko u chorych obciążonych małym ryzykiem (bez czynników ryzyka zakrzepicy) np. leczonych lenalidomidem i małą dawką deksametazonu/melfalanu HDCz profilaktyczna dawka lub warfaryna (INR 2-3) u chorych z co najmniej 2 czynnikami ryzyka związanymi z MM lub osobniczymi HDCz lub warfarynę powinno się rozważyć u wszystkich chorych otrzymujących: Wysokie dawki deksametazonu Doksorubicynę Wielolekową chemioterapię Bez względu na obecność lub nie dodatkowych czynników ryzyka U pacjentów obciążonych dużym ryzykiem krwawienia należy rozważyć mechaniczne metody profilaktyki przeciwzakrzepowej tj.: Podkolanówki o stopniowanym ucisku Urządzenia do przerywanego pneumatycznego ucisku Palumbo A et al. Leukemia. 2008;22:414-23

27 Częstość VTE u NDMM otrzymujących talidomid Brak profilaktyki Enoxaparin 40 mg SQ dziennie % 34% częstość VTE (%) % 3% 24% 15% 0 MP Palumo, 2006 Daxo-Chemo Barlogie, 2006 Daxo-Chemo Zangari, 2004 Musallam KM et al. Thromb Res. 2009;123:679-86

28 Warfaryna 1 mg/d d nie zmniejsza ryzyka zakrzepicy wywołanego stosowaniem talidomidu Zangari M et al. Br J Haematol. 2004;126:715-21

29 Enoksaparyna znosi różnice r w często stości zakrzepicy wywołan aną stosowaniem talidomidu Zangari M et al. Br J Haematol. 2004;126:715-21

30 Częstość występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w NDMM w czasie profilaktyki przeciwzakrzepowej Rodzaj profilaktyki HDCz warfaryna ASA talidomid + deksametazon %* - + melfalan 3% doksorubicyna 9% 14% 18% + chemioterapia wielolekowa 15-24% 31% - lenalidomid w monoterapii deksametazon % + melfalan - - 5% + doksorubicyna - - 9% * 8% stosując pełną dawkę z INR>2 Palumbo A et al. Leukemia. 2008;22:414-23

31 Jak leczyć zakrzepicę żylną u chorych na MM?

32

33 Leczenie ŻChZZ w fazie ostrej ACCP2008 U chorych z ZŻG kończyn dolnych lub ZP zalecamy niezwłoczne zastosowanie jednej z następujących opcji [każda 1A]: HDCz s.c., HNF i.v. (5000 j.m. i.v., a następnie ciągły wlew 18 j.m./kg/h lub 1300 j.m./h i.v.) fondaparynuks s.c. (raz na 24 h <50 kg 5,0 mg, kg 7,5 mg, >100 kg 10 mg). U chorych z ZŻG kończyn górnych zalecamy stosowanie leczenia, tak jak przy ZŻG kończyn dolnych [1A].

34 Dawkowanie heparyn w ŻChZZ Dawki lecznicze Dawki profilaktyczne dalteparyna 100 j.m./kg co 12 h dalteparyna 200 j.m./kg co 24 h 5000 j.m. s.c. co 24 h (pojedyncza dawka maks j.m.) enoksaparyna enoksaparyna 40 mg s.c. co 24 h 1 mg/kg co 12 h nadroparyna 1,5 mg/kg co 24 h 3800 j.m. s.c. co 24 h (pojedyncza dawka maks. 180 mg) HNF nadroparyna 5000 j.m. s.c. co 12 h 85 j.m./kg co 12 h 170 j.m./kg co 24 h HNF utrzymująca APTT w przedziale terapeutycznym, s.c. co 12 h lub i.v. UWAGA: Aktywność anty-xa oznaczać 4 h po ostatnim wstrzyknięciu (0,6 1,0 IUj.m./ml przy stosowaniu HDCz co 12 h i 1,0 1,3 IUj.m./ml przy stosowaniu co 24 h)

35 Jak długo leczyć w fazie ostrej? ACCP2008 U chorych z ZŻG lub ZP zalecamy rozpoczęcie stosowania antywitaminy K od pierwszego dnia leczenia równocześnie z HNF, HDCz lub fondaparynuksem [1A] i zakończenie leczenia heparyną lub fondaparynuksem po co najmniej 5 dniach ich stosowania, gdy INR wynosi >2,0 przez kolejne 2 dni [1C]. U chorych z rozległą ZŻG w odcinku biodrowo-udowym, z dużym obrzękiem i bolesnością kończyny, niekwalifikującą się do leczenia fibrynolitycznego lub trombektomii, sugerujemy stosowanie HNF lub HDCz przez 8 10 dni lub dłużej[1c]. U chorych z klirensem kreatyniny <30 ml/min sugerujemy stosowanie raczej HNF w dawce dostosowanej do masy ciała niż HDCz [2C].

36 Umieszczenie filtru w żyle głównej dolnej U większości chorych z ZP lub ZŻG kończyn dolnych i górnych otrzymujących leczenie przeciwkrzepliwe zalecamy, aby nie umieszczać filtru w żyle głównej dolnej [1A]. U chorych ze świeżym ZP lub proksymalną ZŻG, u których nie można zastosować leków przeciwkrzepliwych w dawkach leczniczych z powodu ryzyka krwawienia lub leczenie jest nieskuteczne, zalecamy umieszczenie filtru w żyle głównej dolnej [1C].

37 Czas trwania wtórnej profilaktyki ŻChZZ u chorych na MM (ACCP2008) Pierwszy epizod ŻChZZ w obecności ci nowotworu złośliwegoz liwego. Zalecamy początkowo stosowanie HDCz s.c. przez 3 6 miesięcy [1A], następnie VKA lub HDCz przewlekle lub do wyleczenia nowotworu [1C]. Ale: U chorych z zakrzepicą proksymalnych żył głębokich kończyn dolnych lub ZP nieobciąż ążonych dodatkowymi czynnikami ryzyka krwawienia zalecamy stosowanie antywitaminy K przewlekle, jeżeli eli skuteczne monitorowanie efektu przeciwkrzepliwego jest możliwe [1A].

38 Miejsce HDCz w profilaktyce wtórnej wg wytycznych polskich 2009 U wybranych chorych, u których stosowanie antywitaminy K jest przeciwwskazane lub niewygodne, zalecamy zastosowanie HDCz s.c. [1A]. (50%( 50% 80% dawki terapeutycznej) Enoksaparyna 40 mg s.c. co 12 h Dalteparyna 5000 j.m. s.c. co 12 h Nadroparyna 3800 j.m. s.c. co 12 h

39 Czy szpiczak mnogi sprzyja nie tylko zakrzepicy żylnej, ale także tętniczej?

40 łączny odsetek niedokrwienia mózgu m i zawału u serca u chorych na MM (wiek ; 11 incydentów w u 195 chorych, 522 pacjentolat) FVIIIC HR 1,85 (95%CI 0,99-3,47) Nadciśnienie HR 11,7 (95%CI 2,239-61,2) Palenie tytoniu HR 15,2 (95%CI 1,78-130) miesiące ryzyko Liborel EJ et al. Blood 2010;116:22-26

41 Zmiany sprzyjające krwawieniom w MM Nabyty zespół von Willebranda (głównie typ II) - autoprzeciwciała przeciwko vwf - wychwytu vwf przez komórki nowotworowe - synteza vwf Dysfunkcja płytek wywołana paraproteinami, w tym nabyty zespół Bernarda-Souliera Niedobór czynnika X Małopłytkowość łagodna Nacieczenie szpiku Leki Niewydolność nerek Małopłytkowość rzekoma (b. rzadko) Nabyty inhibitor czynnika VIII Nabyta dysfibrinogenemia

42 Postępowanie w przypadku cech skazy krwotocznej w MM Odstawić leki przeciwpłytkowe i niesteroidowe leki przeciwzapalne oraz leki przeciwkrzepliwe Skontrolować anty-xa i wykluczyć HIT w przypadku stosowania HDCz zwłaszcza przy uszkodzeniu nerek Nie stosować warfaryny przy trombocytopenii <30 tys./ul.

43 Yahoo.com