(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2011/47 EP B1 (13) (1) T3 Int.Cl. A61K 31/19 ( ) A61K 31/704 ( ) A61K 31/7068 ( ) A61K 4/06 ( ) A61P 3/02 ( ) (4) Tytuł wynalazku: Nowe zastosowanie terapeutyczne do leczenia białaczek (30) Pierwszeństwo: FR (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2009/42 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2012/04 (73) Uprawniony z patentu: SANOFI, Paris, FR (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 BERNARD BOURRIE, Paris, FR PIERRE CASELLAS, Paris, FR (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Jolanta Mitura PRZEDSIĘBIORSTWO RZECZNIKÓW PATENTOWYCH PATPOL SP. Z O.O. SKR. POCZT Warszawa 130 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 EP27906 B1 Opis [0001] Obecny wynalazek dotyczy leczenia białaczek, w szczególności białaczek szpikowych, jak określono w zastrzeżeniu 1. [0002] Białaczka jest chorobą nowotworową szpiku kostnego i krwi. Można wyróżnić cztery typy białaczek: przewlekła białaczka szpikowa, ostra białaczka szpikowa, przewlekła białaczka limfatyczna, ostra białaczka limfatyczna. [0003] Szybko postępujące białaczki szpikowe typu ostrego są nazywane AML lub ostrą białaczką szpikową. Białaczki szpikowe typu przewlekłego postępujące stopniowo, mniej agresywnie, nazywane są CML lub przewlekłą białaczką szpikową. Są to klonalne choroby szpiku kostnego charakteryzujące się klonalną ekspansją szpikowych, które nie mogą różnicować się w sposób normalny, tylko gromadzą się w szpiku kostnym i krwi. [0004] Zgodnie z badaniem przeprowadzonym przez American Cancer Society oszacowano, że w 2006 roku w Stanach Zjednoczonych zostanie zdiagnozowanych nowych przypadków AML i 400 nowych przypadków CML. W okresie od 2002 do 2006, współczynnik -letniego przeżycia wynosi 20,4 % dla AML i 42,3% dla CML (Cancer and Facts Figures 2006, American Cancer Society, [000] Według klasyfikacji French-American-British (FAB) z 1976 istnieje 8 podtypów AML, oznaczonych jako M0 do M7 według rodzaju, z których rozwija się białaczka (Bennett i inni, 1976, "Proposais for the classification of the acute leukaemias. French-American-British (FAB) co-operative group". Br J Haematol 33 (4): 41-8). [0006] Około 9% pacjentów cierpiących na CML jest obciążonych translokacją genetyczną pomiędzy chromosomami 9 a 22 białaczkowych. Ta nieprawidłowość, znana jako chromosom Philadelphia (Ph1), wywołuje niekontrolowaną proliferację i multiplikację wszystkich typów białych ciałek oraz płytek krwi.[0007] Obecnie, jest dostępnych kilka leków do leczenia białaczek. Pozostaje jednak zapotrzebowanie na nowe aktywne związki lecznicze, w celu poprawy strategii leczenia pacjentów dotkniętych białaczką lub rozwoju terapii alternatywnej dla terapii już znanych (Plo i inni, Mol Pharmacol, 2002, 62 : ). [0008] N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol--iloamino)-6-(2,6-dichlorofenylo)pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-ylo]-N'-(1,1-dimetyloetylo)-mocznik jest opisany w międzynarodowym zgłoszeniu WO2007/ Jego wzór jest przedstawiony poniżej: 30 3 [0009] Opisany jest również sposób wytwarzania N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol--iloamino)-6-(2,6-dichlorofenylo)pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-ylo]-N'-(1,1-dimetyloetylo)-mocznika. [00] Chociaż ten związek może wykazywać znaczące działanie przeciwnowotworowe na komórkach w testach in vitro, w uzyskaniu efektu in vivo biorą udział nowe parametry, takie jak dystrybucja związku w tkankach, ilość produktu w osoczu, farmakokinetyka oraz metabolizm i nie jest on przewidywalny na podstawie testów in vitro. Poza tym wykazano, że działanie przeciwnowotworowe in vitro nie zawsze jest predyk- 1

3 EP27906 B cyjne dla działania in vivo (Cancer Res Oct 1;48(19):447-4, Cancer Chemother Pharmacol :48-2). [0011] W testach in vivo wykazano, że N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol--iloamino)-6-(2,6-dichlorofenylo)pirydo- [2,3-d]pirymidyn-7-ylo]-N'-(1,1-dimetyloetylo)mocznik ma znaczące działanie przeciwnowotworowe in vivo u zwierząt obciążonych białaczkami ludzkimi. [0012] Przedmiotem obecnego wynalazku jest zastosowanie N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol--iloamino)-6-(2,6- dichlorofenylo)pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-ylo]-n'-(1,1-dimetyloetylo)mocznika lub jego hydratu, soli lub solwatu, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia białaczek, jak określono w zastrzeżeniu 1. Przez białaczkę należy rozumieć białaczki, takie jak: przewlekła białaczka szpikowa, ostra białaczka szpikowa, przewlekła białaczka limfatyczna, ostra białaczka limfatyczna oraz różne zespoły mieloproliferacyjne. [0013] W szczególności, obecny wynalazek dotyczy zastosowania N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol--iloamino)-6- (2,6-dichlorofenylo)pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-ylo]-N'-(1,1-dimetyloetylo)mocznika lub jego hydratu, soli lub solwatu do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia białaczek szpikowych. Bardziej konkretnie, obecny wynalazek dotyczy zastosowania N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol--iloamino)-6-(2,6-dichlorofenylo)pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-ylo]-N'-(1,1-dimetyloetylo mocznika lub jego hydratu, soli lub solwatu do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia białaczek typu AML. Bardziej konkretnie, obecny wynalazek dotyczy zastosowania N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol--iloamino)-6-(2,6-dichlorofenylo)pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-ylo]-N'-(1,1-dimetyloetylo)mocznika lub jego hydratu, soli lub solwatu do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia białaczek typu CML. [0014] Przedmiot obecnego wynalazku odnosi się powyższych zastosowań w leczeniu ssaków, a w szczególności człowieka. [001] W obecnym wynalazku, N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol--iloamino)-6-(2,6-dichlorofenylo)pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-ylo]-N'-(1,1-dimetyloetylo)mocznik może być podawany u testowanych zwierząt drogą dootrzewnową lub jeszcze drogą dożylną, a następnie drogą dootrzewnową lub jeszcze drogą dożylną, a następnie drogą doustną. [0016] W obecnym wynalazku, N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol--iloamino)-6-(2,6-dichlorofenylo)pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-ylo]-N'-(1,1-dimetyloetylo)mocznik jest zazwyczaj formułowany do podawania w postaci kompozycji dopuszczalnej pod względem farmaceutycznym. Te kompozycje farmaceutyczne zawierają skuteczną dawkę N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol--iloamino)-6-(2,6-dichlorofenylo)pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-ylo]-N'-(1,1-dimetyloetylo)mocznika lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli, hydratu lub solwatu tego związku, a także co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą. [0017] Substancje pomocnicze są wybierane w zależności od postaci farmaceutycznej oraz żądanego sposobu podawania spośród zwykłych substancji pomocniczych, które są znane specjaliście w tej dziedzinie. [0018] W kompozycjach farmaceutycznych według obecnego wynalazku do podawania doustnego lub dożylnego, N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol--iloamino)-6-(2,6-dichlorofenylo)pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-ylo]-N'-(1,1-dimetyloetylo)mocznik, lub ewentualnie jego sól, solwat lub hydrat, może być podawany zwierzętom i ludziom w postaci jednostki dawkowania, w mieszaninie z typowymi farmaceutycznymi substancjami pomocniczymi, w celu profilaktyki lub leczenia powyższych zaburzeń lub chorób. [0019] Korzystnie, do leczenia myszy, mających nowotwory Kasumi 1, drogą dożylną, stosuje się formulację 22% PEG400 / % Solutol / 73% G. [0020] Korzystnie, do leczenia myszy, mających nowotwory Kasumi 1 lub KG1, drogą doustną, stosuje się formulację 21% Labrasol / % Solutol / 74% 0,001 N HCl. 2

4 EP27906 B [0021] Korzystnie, do leczenia myszy, mających nowotwory EOL-1, drogą dootrzewnową, stosuje się formulację 22% PEG400 / % Solutol / 73% G. [0022] Korzystnie, do leczenia myszy, mających nowotwory C TV1, drogą dożylną, a następnie drogą dootrzewnową, stosuje się formulację 22% PEG400 / % Solutol / 73% G. [0023] Korzystnie, do leczenia myszy, mających nowotwory KG1a, drogą doustną lub drogą dożylną, następnie drogą dootrzewnową lub znowu drogą dożylną, a następnie drogą doustną, stosuje się formulację % DMSO / % Tween 80 / 8% H 2 O. [0024] Korzystnie, do leczenia myszy, mających nowotwory K62 lub CMLT1, drogą dożylną, a następnie drogą dootrzewnową, stosuje się formulację % DMSO / % Tween 80 / 8% H 2 O. [002] Korzystnie, do leczenia myszy, mających nowotwory KG1, drogą dożylną, stosuje się formulację % DMSO / Tweed % 80 / 8% H 2 O. [0026] Odpowiednie postaci jednostki dawkowania obejmują postaci do podawania drogą doustną, takie jak tabletki, kapsułki miękkie lub twarde, proszki, granulki oraz doustne roztwory lub zawiesiny i postaci do podawania dożylnego. [0027] Mogą występować szczególne przypadki, w których właściwe są dawki wyższe lub niższe; takie dawki nie wykraczają poza zakres wynalazku. Zgodnie ze zwykłą praktyką, odpowiednią dla każdego pacjenta, dawkę określa lekarz w zależności od sposobu podawania, ciężaru ciała i odpowiedzi u pacjenta. [0028] Leczenie związkiem według obecnego wynalazku, N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol--iloamino)-6-(2,6-dichlorofenylo)pirydo[2,3-d]pitymidyn-7-ylo]-N'-(1,1-dimetyloetylomocznikiem, może być stosowane równocześnie z innymi terapiami. W szczególności, związek według wynalazku, N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol--iloamino)-6-(2,6-dichlorofenylo)pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-ylo]-N'-(1,1-dimetyloetylo)mocznik, może być podawany w kombinacji z jedną (lub kilkoma) substancją(ami) aktywną(ymi) o działaniu przeciwrakowym, w szczególności, ze związkami przeciwnowotworowymi, takimi jak: środki alkilujące, takie jak alkilosulfoniany (busulfan), dakarbazyna, prokarbazyna, kloretazyna, iperyty azotowe (chlormetyna, melfalan, chlorambucyl, cyklofosfamid, ifosfamid), nitrozomoczniki takie jak karmustyna, lomustyna, semustyna, streptozocyna, altretamina; alkaloidy przeciwnowotworowe, takie jak winkrystyna, winblastyna, winorelbina, windensyna; taksany, takie jak paklitaksel lub taksoter; antybiotyki przeciwnowotworowe, takie jak aktynomycyna, bleomycyna; środki interkalujące, takie jak mitoksantron; antymetabolity przeciwnowotworowe: antagoniści folatów, metotreksat; inhibitory syntezy puryn; analogi puryny, takie jak merkaptopuryna, 6-tioguanina; inhibitory syntezy pirymidyn, inhibitory aromatazy, kapecytabina, analogi pirymidyny, takie jak fluorouracyl, gemcytabina, cytarabina i arabinozyd cytozyny; brechinar, nelarabina; inhibitory topoizomeraz, takie jak irinotekan, eksatekan, topotekan, tenipozyd, kamptotecyna lub etopozyd; agoniści i antagoniści hormonów o działaniu przeciwnowotworowym obejmujące tamoksyfen; inhibitory kinazy, takie jak imatynib, nilotynib oraz dasatynib, midaustorin, sorafenib, lestaurtynib, tandutynib; inhibitory czynników wzrostowych; środki przeciwzapalne, taki jakle polisiarczan pentozanu, kortykosteroidy, prednizon, deksametazon; ceplen (dichlorowodorek histaminy); antracykliny, takie jak daunorubicyna, epirubicyna, pirarubicyna, idarubicyna, zorubicyna, aklarubicyna, annamycyna, doksorubicyna, mitomycyna i mitramycyna; 3

5 EP27906 B przeciwnowotworowe kompleksy metali, kompleksy platyny, cisplatyna, karboplatyna, oksaliplatyna, satraplatyna; interferon alfa, trifenylotiofosforamid; środki antyangiogeniczne; talidomid; inhibitory transferazy farnezylu, takie jak tipifarnib; inhibitory transferazy metylowej DNA (metylazy DNA), takie jak MG98; środki wspomagające immunoterapię, takie jak gemtuzumab ozogamicyny, HuM 19; środki bioterapeutyczne takie jak CT 388-IL3; środki antysensowe takie jak GTI-2040 ; szczepionki. [0029] Bardziej konkretnie, związek według wynalazku, N-[2-(2,1,3-benzotiadiazo)--iloamino)-6-(2,6-dichlorofenylo)pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-ylo]-N'-(1,1-dimetyloetylo)mocznik, może być podawany w kombinacji z jednym lub więcej związkiem(ami) z grupy antracyklin. [0030] Bardziej konkretnie, związek według wynalazku, N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol--iloamino)-6-(2,6-dichlorofenylo)pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-ylo]-N'-(1,1-dimetyloetylo)mocznik, może być podawany w kombinacji z daunorubicyną lub w kombinacji z arabinozydem cytozyny, albo w kombinacji z daunorubicyną i arabinozydem cytozyny. [0031] Zgodnie z obecnym wynalazkiem, N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol--iloamino)-6-(2,6-dichlorofenylo)pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-ylo]-N'-(1,1-dimetyloetylo)mocznik, może być również podawany w kombinacji z jedną lub więcej innymi substancjami czynnymi, użytecznymi w wyżej wymienionych patologiach, na przykład ze środkiem przeciwwymiotnym, przeciwbólowym, przeciwzapalnym lub środkiem przeciw kacheksji. [0032] Możliwe jest również łączenie związków według obecnego wynalazku z radioterapią. [0033] Te terapie mogą być stosowane jednocześnie, oddzielnie, sekwencyjnie i/lub w odstępach czasu Terapia będzie dobierana przez lekarza w zależności od leczonego chorego. [0034] W obecnym wynalazku, N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol--iloamino)-6-(2,6-dichlorofenylo)pirydo[2,3- d]pirymidyn-7-ylo]-n'-(1,1-dimetyloetylo)mocznik jest podawany według schematu dawkowania, który umożliwia leczenie białaczek. Schemat dawkowania różni się w zależności od drogi podania oraz cech fizycznych pacjenta. Schematy dawkowania odpowiednie do tego celu obejmują te, które wykazują skuteczność terapeutyczną w leczeniu zaburzeń powstałych w wyniku nieprawidłowej proliferacji. W celu uzyskania żądanego efektu terapeutycznego, N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol--iloamino)-6-(2,6-dichlorofenylo)pirydo[2,3- d]pirymidyn-7-ylo]-n'-(1,1-dimetyloetylo)mocznik może być podawany tak często, jak jest to konieczne. [003] Skuteczność N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol--iloamino)-6-(2,6-dichlorofenylo)pirydo[2,3-d]pirymidyn-7- ylo]-n'-(1,1-dimetyloetylo)mocznika przeciw białaczkom może być określana eksperymentalnie, tak jak w następującym przykładzie, który stanowi ilustrację wynalazku. PRZYKŁAD Substancje i sposoby 40 [0036] Stosowano myszy Scid CB-17 (dostarczane przez Charles River, Lyon, France). Podczas randomizacji zwierzęta miały średni ciężar ciała g i były w wieku od 6 do 9 tygodni. 4

6 EP27906 B1 1 [0037] Zwierzęta otrzymano co najmniej jeden miesiąc przed badaniem, w celu umożliwienia całkowitej aklimatyzacji. Stan zdrowia zwierząt badano dzień przed implantacją nowotworu oraz przed randomizacją, aby zagwarantować, że do badań będą wykorzystane jedynie zwierzęta o dobrym stanie zdrowia. Umieszczono je w klatkach makrolon typu III z pokrywami filtrującymi (maksymalnie 8 myszy na klatkę) w sterylnym pomieszczeniu, w którym powietrze było filtrowane w sposób ciągły, aby uniknąć jakiegokolwiek zanieczyszczenia. Sterylność pomieszczenia sprawdzano raz na miesiąc. Klatki przed użyciem sterylizowano w temperaturze 121 C i wymieniano dwa razy w tygodniu. Utrzymywano temperaturę pomieszczenia wynoszącą 22 C oraz wilgotność względną wynoszącą 60+/-%. Zwierzęta umieszczono w warunkach naturalnego cyklu oświetlenia. Wodę sterylizowano w temperaturze 121 C przez 30 minut. Spożycie wody obserwowano wizualnie każdego dnia, a butelki wymieniano 2 razy w tygodniu. Pokarm i wodę podawano ad libitum. Ściółkę sterylizowano w temperaturze 121 C przez 30 minut i wymieniano dwa razy w tygodniu. [0038] W dniu poprzedzającym pierwsze podanie związku, zwierzęta obciążone nowotworami klasyfikowano do kilku grup. Jedynie zwierzęta obciążone dwoma nowotworami, które są namacalne lub mają określoną masę, były selekcjonowane i umieszczane losowo w grupach leczonych i grupach kontrolnych. Każda grupa składała się z od do myszy. Na początku badania, każdą klatkę oznaczono etykietą z kartą wskazującą dzień implantacji nowotworu, typ nowotworu, testowany związek i sposób podawania. [0039] Implantację guzów prowadzono jak następuje: po pobraniu guza od myszy będącej dawcą guza, guz pocięto na fragmenty o średnicy od 2 do 3 mm, umieszczono w soli fizjologicznej buforowanej fosforanami i implantowano dwustronnie przystosowanym trójgrańcem. 20 Określanie działania przeciwnowotworowego [0040] Objętość guzów i jej przeliczenie na masę określano według wzoru: masa (w mg) = (a b 2 )/2, w którym a i b oznaczają odpowiednio długość i szerokość guza (mm). Guzy mierzono dwa razy w tygodniu przy użyciu suwmiarki. W tabelach poniżej, P oznacza masę guzów na początku leczenia. 2 [0041] Do oceny działania przeciwnowotworowego stosowano 2 parametry: log zabitych (Log cell kill) oraz T/C. Obliczanie log zabitych = (T - C) / 3,32 Td, gdzie (T - C) oznacza opóźnienie wzrostu guza, a Td czas podwojenia objętości (i masy) guza (wyrażony w dniach). T oznacza średni czas w dniach do osiągnięcia ustalonej wartości (na przykład: 00 mg) w grupie leczonej, i C oznacza 30 3 średni czas w dniach do osiągnięcia takiej samej wartości w grupie kontrolnej. Wartość log zabitych > 0,7 wskazuje na aktywność przeciwnowotworową cząsteczki. Wartość log zabitych > 2,8 wskazuje na bardzo wysoką aktywność przeciwnowotworową cząsteczki (J Liang i inni, Invest New Drugs 200;23(3):213-24). Obliczanie T/C: Grupy leczone i grupy kontrolne były oceniane, gdy guzy nowotworowe w grupie kontrolnej osiągnęły w przybliżeniu 00 mg (wartość średnia dla grupy). Następnie określano średnią masę guzów w każdej z grup leczonych. Wartość T/C ((masa guzów w grupach leczonych / masa guzów w grupach kontrolnych) 0) w procentach jest wskaźnikiem skuteczności przeciwnowotworowej: wartość T/C równa lub niższa niż 42% wskazuje na aktywność przeciwnowotworową według Amerykańskiego Narodowego Instytutu Raka (American National Cancer Institute (NCI)),

7 EP27906 B1 Wartość T/C poniżej % jest reprezentatywna dla bardzo wysokiej aktywności przeciwnowotworowej. Liczba myszy, które nie wykazywały już guzów po długim czasie od ostatniego podania (TFS = przeżywalność bez nowotworu) i uznanych za wyleczone, również może stanowić parametr działania cząsteczki. Ocena toksyczności testowanego związku: Spadek masy równy lub większy niż 20% lub wystąpienie jakiejkolwiek śmiertelności w wyniku stosowania związku uznaje się za terapię nadmiernie toksyczną. [0042] Tytułem przykładów, w następujących tabelach od 1 do 7 poniżej podano wyniki otrzymane przy stosowaniu N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol--iloamino)-6-(2,6-dichlorofenylo)pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-ylo]-N'-(1,1-dimetyloetylo)mocznika. TABELA 1 Działanie N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol--iloamino)-6-(2,6-dichlorofenylo)pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-ylo]-N'-(1,1- dimetyloetylo)mocznika u myszy mających nowotwory KG1a (AML) Formulacja P mg Droga Podawanie T/C Log mg/kg/iniekcja w dniach: całkowita 22 dnia zabitych mg/kg (TFS) % DMSO IV/IP -3,1/16, 340 0%»6 80% w % Tween , 22, dniu 120) 8% H 2 O 24-26, 29, 31 % DMSO (2 doustna ,9% 3.0 %Tween 80 podania na 8% H 2 O dzień kuracji) % DMSO 00 2 / 40 2 (2 IV/doustna 22-30/31-22 / Nieistotne >>6 % Tween 80 podania % H 2 O doustne na dzień kuracji) IV/IP oznacza podawanie drogą dożylną, a następnie drogą dootrzewnową, tu przejście następuje pomiędzy 1 a 16 dniem. IV/doustna oznacza podawanie drogą dożylną, a następnie drogą doustną, tu przejście następuje pomiędzy dniem 30 a 31. Leczenie drogą IV w dniach od 22 do 30 w dawce 2mg/kg nowotworów w stanie bardzo zaawansowanym (00 mg), prowadzi do zmniejszenia masy nowotworów w o 80%. W 31 dniu, związek podawano drogą doustną aż do 44 dnia. Na końcu tego drugiego okresu leczenia nowotwory nie były już mierzalne (<63mg). Linia KG-1a (AML) jest opisana przez Koeffler i in., w Blood 6: 26 (1980), i dostarczana przez DSMZ n ACC 421, Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH) Mascheroder Weg 1 b, Braunschweig, Germany) 6

8 EP27906 B1 TABELA 2 Działanie N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol--iloamino)-6-(2,6-dichlorofenylo)pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-ylo]-N'-(1,1- dimetyloetylo)mocznika u myszy mających nowotwory KG 1 (AML) Formulacja P mg Droga Podawanie T/C Log mg/kg/iniekcja w dniach: całkowita 28 dnia zabitych mg/kg (TFS) % DMSO IV 19-28, 30, 2 0% >6 (0%) % Tween , 34, 36, 8 % H 2 O 38 21% Labrasol (2 Doustna 18-24, 26, % 4.3 % Solutol 132 podania na 28, 30, 32, 74% 0,001 N dzień kuracji) 34, 36, 38, HCl 40 IV oznacza podawanie drogą dożylną. Linia KG-1 (AML) została opisana przez Koeffler i inni, Science 200: (1978), i jest dostarczana przez DSMZ n ACC 14. TABELA 3 Działanie N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol--iloamino)-6-(2,6-dichlorofenylo)pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-ylo]-N'-(1,1- dimetyloetylo)mocznika u myszy mających nowotwory Kasumi1(AML) Formulacja P Droga Podawanie w T/C Log mg mglkg/iniekcja dniach: całkowita 28 dnia zabitych mg/kg PEG400 22% (2 podania IV 2-31;33; % 3 Solutol % G na dzień kuracji) (Pojedyncze 73% podanie w dniu 30) Labrasol 21% (2 podania doustna 2-31;33; ,% 2,4 Solutol % HCl na dzień kuracji) (Pojedyncze N 74% podanie w dniu 30) IV oznacza podawanie drogą dożylną. Linia Kasumi-1 (AML) została opisana przez Asou i inni, Blood 77: 2031 (1991), i jest dostarczana przez DSMZ n ACC

9 EP27906 B1 TABELA 4 Działanie N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol--iloamino)-6-(2,6-dichlorofenylo)pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-ylo]-N'-(1,1- dimetyloetylo)mocznika u myszy mających nowotwory EOL-1 (AML) Formulacja P mg Droga Podawanie w T/C Log mg/kg/iniekcja dniach: całkowita 14 dnia zabitych mg/kg PEG400 22% x 2 (2 podania IP 8-; 12-17; 300.7% 3.1 Solutol % 146 nadzień kuracji) 19 G 73% IP oznacza podawanie drogą dootrzewnową. Linia EOL-1 (AML) została opisana przez Saito i inni, Blood 66: (198), i jest dostarczana przez DSMZ n ACC 386. TABELA Działanie N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol--iloamino)-6-(2,6-dichlorofenylo)pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-ylo]-N'-(1,1- dimetyloetylo)mocznika u myszy mających nowotwory CTV1 (AML) Formulacja P Droga Podawanie w T/C Log mg mg/kg/iniekcja dniach: całkowita 2 dnia zabitych mg/kg 22% PEG400 % Solutol 73% G 0 2 IV/IP 17-23; 2-26 / % 1.7 IV/IP oznacza podawanie drogą dożylną, a następnie drogą dootrzewnową, tu przejście następuje pomiędzy dniem 26 a 28. Linia CTV1 (AML) została opisana przez Chen i inni, Gann 7: (1984), i jest dostarczana przez DSMZ n ACC

10 EP27906 B1 TABELA 6 dimetyloetylo)mocznika u myszy mających nowotwory K62 (CML) Formulacja P Droga Podawanie w T/C Log mg mg/kg/iniekcja dniach: całkowita mg/kg 28 dnia zabitych (TFS) % DMSO % Tween 80 8 % H 2 O Działanie N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol--iloamino)-6-(2,6-dichlorofenylo)pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-ylo]-N'-(1, IV/IP 4-11/ % 4,2 (43% w dniu130) IV/IP mocznika podawanie drogą dożylną, a następnie drogą dootrzewnową, tu przejście następuje pomiędzy dniem 11 a 12. Linia K-62 (CML) została opisana przez Lozzio i inni, J Natl Cancer Inst 0: 3 (1973), przez Lozzio i inni, Blood 4: 321 (197), i jest dostarczana przez DSMZ n ACC. TABELA 7 Działanie N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol--iloamino)-6-(2,6-dichlorofenylo)pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-ylo]-N'-(1,1- dimetyloetylo)mocznika u myszy mających nowotwory CMLT1 (CML) Formulacja P mg Droga Podawanie w T/C Log mg/kg/iniekcja dniach: całkowita 22 zabitych mg/kg dnia (TFS) DMSO % namacalny 20 IV/IP 3-7/-14; 300 1% 1. (0% w Tween80 % ~ dniu42) H 2 O 8 % IV/IP oznacza podawanie drogą dożylną, a następnie drogą dootrzewnową, tu przejście następuje pomiędzy dniem 7 a dniem. Linia CMLT1 (CML) została opisana przez Kuriyama i inni w Blood, 74: 1989, , przez Soda i inni w British Journal of Haematology, 9: 198, i przez Drexler, w Leukemia Research, 18: 1994, i jest dostarczana przez związek DSMZ n ACC 7. Zastrzeżenia patentowe 1. N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol--iloamino)-6-(2,6-dichlorofenylo)pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-ylo]-N'-(1,1-dime- tyloetylo)mocznik lub jego hydrat, sól lub solwat, do stosowania w leczeniu białaczek szpikowych, do 9

11 EP27906 B1 podawania drogą dootrzewnową, drogą dożylną, następnie drogą dootrzewnową lub drogą dożylną, a następnie drogą doustną. 2. Związek do stosowania według zastrzeżenia 1, do leczenia białaczek typu AML. 3. Związek do stosowania według zastrzeżenia 2, do podawania drogą dootrzewnową. 4. Związek do stosowania według zastrzeżenia 2, do podawania drogą dożylną, a następnie, drogą dootrzewnową.. Związek do stosowania według zastrzeżenia 2, do podawania drogą dożylną, a następnie drogą doustną. 6. Związek do stosowania według zastrzeżenia 1, do leczenia białaczek typu CML. 7. Związek do stosowania według zastrzeżenia 6, do podawania drogą dootrzewnową. 8. Związek do stosowania według zastrzeżenia 6, do podawania drogą dożylną, a następnie drogą dootrzewnową. 9. Związek do stosowania według zastrzeżenia 6, do podawania drogą dożylną, a następnie drogą doustną. 1. Związek do stosowania według któregokolwiek z zastrzeżeń od 1 do 9, znamienny tym, że jest podawany w kombinacji z jednym lub więcej związkiem(ami) z grupy antracyklin. 11. Związek do stosowania według któregokolwiek z zastrzeżeń od 1 do 9, znamienny tym, że jest podawany w kombinacji z daunorubicyną lub w kombinacji arabinozydem cytozyny albo w kombinacji z daunorubicyną i arabinozydem cytozyny. 20

12 EP27906 B1 ODNOŚNIKI CYTOWANE W OPISIE Lista odnośników cytowanych przez zgłaszającego ma na celu wyłącznie pomoc dla czytającego i nie stanowi części dokumentu patentu europejskiego. Pomimo dołożenia starań w ich zestawieniu, nie można wykluczyć błędów i przeoczeń i EPO odrzuca wszelką odpowiedzialność pod tym względem. Dokumenty patentowe cytowane w opisie WO A [0008] Cytowana w opisie literatura nie-patentowa 1 11