(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 12/40 EP B1 (13) (1) T3 Int.Cl. A61K 31/44 (06.01) A61K 38/06 (06.01) A61K 9/00 (06.01) A61P 3/00 (06.01) (4) Tytuł wynalazku: Kompozycje do stosowania w leczeniu zespołów mielodysplastycznych () Pierwszeństwo: US P US 876 (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 11/49 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 13/03 (73) Uprawniony z patentu: Telik, Inc., Palo Alto, US (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 GAIL L. BROWN, Palo Alto, US LIXIN MENG, Palo Alto, US (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Krzysztof Kiciak PATPOL KANCELARIA PATENTOWA SP. Z O.O. ul. Nowoursynowska 162 J Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 Opis wynalazku Dziedzina wynalazku [0001] Przedmiotem wynalazku są kompozycje do stosowania w leczeniu zespołów mielodysplastycznych Tło wynalazku [0002] Zespół (zespoły) mielodysplastyczny (ang. myelodysplastic syndrome, MDS) odnosi się do niejednorodnej grupy klonalnych zaburzeń hematopoetycznych komórek macierzystych, które cechuje nieefektywna hematopoeza (wytwarzanie krwinek) obejmująca jedną lub więcej linii komórkowych (krwinki czerwone, krwinki białe lub płytki krwi) i zmienne ryzyko transformacji w ostrą białaczkę szpikową (AML). Z wiekiem ten zespół staje się bardziej powszechny. Szacuje się, że MDS dotyka w przybliżeniu ludzi na całym świecie. Według American Cancer Society, w samych Stanach Zjednoczonych co roku diagnozuje się.000 do.000 nowych przypadków MDS. Przeżywalność przy użyciu bieżącej terapii sięga od 6 miesięcy do 6 lat, przy czym często dla opanowania choroby pacjenci wymagają przetaczania krwi. [0003] Obecnie istnieją trzy leki do leczenia MDS dopuszczone przez U.S. Food and Drug Administration (FDA). Do leczenia wymagających przetaczania pacjentów mających MDS z delecją (q) i niższym ryzykiem choroby wskazany jest lenalidomid, zaś azacytydyna i decytabina są dopuszczone dla wszystkich kategorii. Z wyjątkiem pacjentów z delecją (q), wskaźnik odpowiedzi wynosi w przybliżeniu 0%, co podkreśla zapotrzebowanie na próby kliniczne nowych środków. [0004] Ezatiostat i jego sole są ujawnione w patencie USA nr,763,70. Zgodnie z IUPAC nazwa chemiczna ezatiostatu to (2S)-2-amino--[[(2R)-3-benzylosulfanylo-1-[[(1R)-2-etoksy-2-okso-1- fenyloetylo]amino]-1-oksopropan-2-ylo]amino]--oksopentanian etylu. [000] Jednym z przykładów soli ezatiostatu jest chlorowodorek, chlorowodorek ezatiostatu (USAN), który ma masę cząsteczkową 66,1, znak towarowy Telintra, i numer rejestru CAS Zgłoszenie patentowe USA nr 13/041,136, zgłoszone 4 marca 11, opisuje ansolwat i polimorfy chlorowodorku ezatiostatu. [0006] Chlorowodorek ezatiostatu oceniano pod kątem leczenia MDS, w badaniu fazy I-IIa, stosując formulację liposomową (patent USA nr 7,029,69), jak doniesiono na 0 Annual Meeting of the American Society for Hematology (nr abstraktu 2) i jak opisali Raza i in. w Journal of Hematology & Oncology, 2: (publikacja internetowa z 13 maja 09); i w badaniu fazy I, stosując formulację tabletki, jak doniesiono na 07 Annual Meeting of the American Society for Hematology (nr abstraktu 144) i jak opisali Raza i in. w Blood, 113: (wstępna publikacja internetowa z 27 kwietnia 09), i w sprawozdaniu z przypadku pojedynczego pacjenta, które opublikowali Quddus i in. w Journal of Hematology & Oncology, 3: 16 (publikacja internetowa z 23 kwietnia ). Streszczenie wynalazku [0007] Wynalazek dotyczy odkrycia związanego z problemem, że pacjenci z zespołem mielodysplastycznym, którzy byli uprzednio leczeni inhibitorem metylotransferazy DNA, nie odpowiadają na leczenie chlorowodorkiem ezatiostatu. Dalej wynalazek opiera się na nieoczekiwanym odkryciu, że 1

3 wskaźnik odpowiedzi na chlorowodorek ezatiostatu jest zwiększony u pacjentów, którzy uprzednio byli leczeni lenalidomidem przed podawaniem chlorowodorku ezatiostatu. 1 [0008] Odpowiednio, w jednym z aspektów, przedmiotem wynalazku jest kompozycja zawierająca ezatiostat lub jego sól do stosowania w leczeniu zespołu mielodysplastycznego u pacjenta, który był uprzednio leczony inhibitorem metylotransferazy DNA, gdzie lenalidomid podaje się wspomnianemu pacjentowi przed i/lub równocześnie z podawaniem wspomnianej kompozycji. [0009] W niektórych wariantach wykonania ezatiostat lub jego sól podaje się w reżimie dawkowania opisanym w zgłoszeniu patentowym USA nr 13/8,72, zatytułowanym "COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING MYELODYSPLASTIC SYNDROME," zgłoszonym 16 maja 11 pod numerem sprawy , a które zastrzega pierwszeństwo z tymczasowego zgłoszenia patentowego USA nr 61/32,371, zgłoszonego 7 czerwca. Na przykład, ezatiostat lub jego sól można podawać w cyklach po 2 gramy/dzień doustnie przez 3 tygodnie, plus 1 tydzień przerwy, lub cyklach po 3 gramy/dzień doustnie przez 2 tygodnie, plus 1 tydzień przerwy. Można także stosować równoważne dawki samego ezatiostatu lub innych soli ezatiostatu, lub inne drogi podawania. [00] W jednym z wariantów wykonania, ezatiostat lub jego sól można podawać jako formulację tabletki. Taka formulacja tabletki jest ujawniona w zgłoszeniu patentowym USA nr 13/07,116, zgłoszonym 29 marca 11, zatytułowanym "TABLET FORMULATION OF EZATIOSTAT". 2 [0011] W innym aspekcie, przedmiotem wynalazku jest kompozycja do leczenia zespołu mielodysplastycznego u pacjenta, który był uprzednio leczony inhibitorem metylotransferazy DNA, która to kompozycja zawiera lenalidomid, ezatiostat lub jego sól, i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę. [0012] W jeszcze innym aspekcie, przedmiotem wynalazku jest zestaw części do leczenia zespołu mielodysplastycznego u pacjenta, który był uprzednio leczony inhibitorem metylotransferazy DNA, który to zestaw obejmuje pierwszą kompozycję zawierającą lenalidomid i drugą kompozycję zawierającą ezatiostat lub jego sól. [0013] Te i inne warianty wykonania wynalazku są dalej opisane w następującym tekście. Szczegółowy opis wynalazku 3 [0014] Przed bardziej szczegółowym opisaniem wynalazku najpierw zostaną zdefiniowane następujące określenia. [001] Należy rozumieć, że wynalazek nie ogranicza się do poszczególnych opisanych wariantów wykonania, gdyż mogą się one oczywiście zmieniać. Należy też rozumieć, że stosowana niniejszym terminologia służy tylko do opisania poszczególnych wariantów wykonania, i nie ma służyć ograniczaniu, gdyż zakres niniejszego wynalazku będzie ograniczony tylko przez załączone zastrzeżenia. [0016] (Dotyczy tekstu angielskiego oryginału) Należy zauważyć, że stosowane w niniejszym tekście i w załączonych zastrzeżeniach rodzajniki liczby pojedynczej "a", "an", i "the" obejmują liczbę mnogą, o ile kontekst nie nakazuje wyraźnie inaczej. A zatem, na przykład odniesienie do "inhibitora metylotransferazy DNA" obejmuje wiele inhibitorów metylotransferazy DNA (DMTI). 2

4 1. Definicje [0017] O ile nie zdefiniowano inaczej, to wszystkie określenia techniczne i naukowe stosowane niniejszym mają takie samo znaczenie jak powszechnie rozumiane przez zwykłego specjalistę w dziedzinie, do której należy wynalazek. Stosowane niniejszym następujące określenia mają następujące znaczenia. [0018] Określenie "obejmujący" lub "obejmuje" oznacza, że kompozycje i zastosowania obejmują wymienione elementy, ale nie wykluczają innych. Określenie "złożony zasadniczo z", gdy stosowane jest do zdefiniowania kompozycji i zastosowań, ma oznaczać wykluczenie innych elementów o jakimkolwiek istotnym znaczeniu dla kombinacji w podanym celu. A zatem, kompozycja składająca się zasadniczo z elementów, jak zdefiniowano niniejszym, nie powinna wykluczać innych materiałów lub etapów, które nie wpływają materialnie na podstawowe i nowe cechy znamienne zastrzeganego wynalazku. Określenie "złożony z" oznacza wykluczenie więcej niż śladowych elementów innych składników i istotnych etapów sposobu. Warianty wykonania zdefiniowane przez każde z tych określeń mieszczą się w zakresie wynalazku. [0019] Określenie "około", gdy stosowane jest przed oznaczeniem liczbowym, np., temperatury, czasu, ilości, i stężenia, włącznie z zakresem, wskazuje przybliżenie, które może zmieniać się o (+) lub (-) 1%, %, % lub 1%. [00] "Lenalidomid" (Revlimid, także znany jako Revamid w Zjednoczonym Królestwie) stanowi środek immunomodulujący o właściwościach przeciwko tworzeniu nowych naczyń i przeciwnowotworowym. Jego nazwa chemiczna to 3-(4-amino-1-oksoizoindolin-2-ylo)piperydyno-2,6-dion lub 1- okso-2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4-aminoizoindolina lub 3-(7-amino-3-okso-1H-izoindol-2-ilo)- piperydyno-2,6-dion, a numer rejestru CAS Lenalidomid jest wskazany do leczenia pacjentów wymagających przetaczania krwi wskutek niskiego lub pośredniego-1 ryzyka MDS związanego z nieprawidłowością cytogenetyczną delecji (q). Lenalidomid jest dostępny w kapsułkach do podawania doustnego po miligramów (mg), mg, 1 mg i 2 mg. [0021] Określenie "ilość terapeutycznie skuteczna" odnosi się do ilości albo lenalidomidu albo ezatiostatu lub jego soli, która stanowi ilość dostateczną do przeprowadzenia leczenia, jak zdefiniowano niniejszym, gdy podaje się ją leczonemu, któremu potrzeba takiego leczenia. W jednym z wariantów wykonania, ilość terapeutycznie skuteczna będzie wynosić aż do 3, gramów (g) ezatiostatu lub jego soli podawanych na dzień. Korzystnie, ezatiostat lub jego sól podaje się w ilości wynoszącej 2 gramy na dzień, a korzystniej, podaje się dwa razy dziennie w równych dawkach po 1 gram. Taka ilość terapeutycznie skuteczna jest szczególnie właściwa, gdy reżim leczenia obejmuje 3 tygodnie podawania ezatiostatu lub jego soli, a następnie tydzień bez podawania leku. W innym wariancie wykonania, ilość terapeutycznie skuteczna będzie wynosić aż do 3 gramów ezatiostatu lub jego soli podawanych w dawce pojedynczej, lub w 2 równych dawkach dziennie aż do 1, grama. Taka ilość terapeutycznie skuteczna jest szczególnie właściwa, gdy reżim leczenia obejmuje 2 tygodnie podawania ezatiostatu lub jego soli, a następnie tydzień bez podawania leku. Korzystnie, reżim dawkowania wykorzystuje 2 gramy ezatiostatu lub jego soli podawane w ilości wynoszącej 1 gram dwa razy dziennie albo przy podawaniu ciągłym albo przy podawaniu przez 3 tygodnie, po czym następuje tydzień bez podawania leku. 3

5 [0022] W korzystnym wariancie wykonania, ilość terapeutycznie skuteczna zapewni skuteczne wyniki u co najmniej około % leczonej populacji, a korzystnie co najmniej u około 1%. [0023] Stosowane niniejszym określenie "traktowanie" lub "leczenie" oznacza dowolne leczenie MDS u pacjenta, które daje jedno lub więcej z następujących: zahamowanie MDS, to znaczy, zatrzymanie lub stłumienie rozwoju objawów (np., konieczności przetaczania krwi, nieprawidłowej liczności krwinek, i tym podobnych); i/lub łagodzenie MDS, to znaczy powodowanie ustępowania objawów. [0024] Stosowane niniejszym określenie "pacjent" odnosi się do ssaków i obejmuje ludzi i ssaki inne niż ludzie. 2. Kompozycja [002] W jednym z aspektów, przedmiotem wynalazku jest kompozycja do stosowania w leczeniu zespołu mielodysplastycznego (MDS) u pacjenta z MDS, który był uprzednio leczony inhibitorem metylotransferazy DNA (ang. DNA methyltransferase inhibitor, DMTI). 1 2 [0026] DMTI, znane też jako środki demetylujące, stanowią klasę środków, które hamują metylowanie DNA przez hamowanie aktywności metylotransferazy DNA. Metylowanie DNA stanowi główny mechanizm, który reguluje wyrażanie genów w komórkach. Kiedy następuje wzrost metylowania DNA, to może powodować blokowanie aktywności "genów supresorowych", które regulują podział i wzrost komórek. [0027] Przykłady DMTI obejmują analogi nukleozydu deoksycytydyny, takie jak azacytydyna (- azacytydyna), decytabina (-aza-2 -deoksycytydyna), 1-β-d-arabinofuranozylo--azacytozyna i dihydro--azacytydyna; oraz oligodeoksynukleotydy antysensowe, takie jak MG98 (z firmy MGI Pharma, Inc.), który jest skierowany przeciwko nie podlegającemu translacji rejonowi 3 -końca mrna enzymu metylotransferazy-1 DNA i obecnie jest w trakcie badań klinicznych. Inne DMTI są opisane w publikacji Lyko F i Brown R., J. Natl. Cancer Inst., 0; 97 (): [0028] -Azacytydyna (lub azacytydyna (INN), Vidaza, numer rejestru CAS ), jest analogiem cytydyny i ma wzór: [0029] Decytabina (lub -aza-2 -deoksycytydyna, Dacogen, numer rejestru CAS ), jest analogiem nukleozydu cytozynowego (cytydyny) analog i dezoksy-pochodną azacytydyny, który ma wzór: 4

6 [00] Zarówno azacytydynę jak i decytabinę stosuje się w leczeniu zespołu mielodysplastycznego. [0031] Zebularyna (numer rejestru CAS ) stanowi inny DMTI, który ma wzór: 1 2 [0032] DMTI powodują wiele skutków ubocznych, obejmujących, ale bez ograniczania do tego: niskie liczebności krwinek (gdzie liczebności krwinki białe, czerwone, i płytki krwi mogą się czasowo zmniejszać, co może doprowadzić pacjenta do zwiększonego ryzyka zakażenia, niedokrwistości i/lub krwawienia, i może zwiększać potrzebę przetaczania krwi lub płytek), zmęczenie, gorączkę, nudności, kaszel, wybroczyny (które mogą wystąpić przy niskiej liczebności płytek krwi), zaparcie, biegunkę, hiperglicemię, ból głowy, kłopoty ze snem, obrzęk, niski poziom albumin, niski poziom magnezu, dreszcze, niski poziom potasu, siniaki, wysypkę, niski poziom sodu, zawroty głowy, uogólnione bóle i pobolewania, szmery sercowe, zły apetyt, ból gardła, ból brzucha, wysoki poziom bilirubiny we krwi, wysoki poziom potasu, zapalenie jamy ustnej, ospałość, nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych, splątanie, lęk, świąd, i zgagę. [0033] Wskutek tych skutków ubocznych, niektórzy z pacjentów, którzy otrzymują DMTI, woleliby przejść na inną terapię, niektórzy z tych pacjentów nie mogą kontynuować terapii DMTI i muszą przejść na inny środek do leczenia MDS. Przejście na inną terapię MDS jest także pożądane dla pacjentów, którzy nie odpowiadają lub niezadowalająco odpowiadają na DMTI. Inni pacjenci z MDS, którym podawano DMTI do leczenia nowotworu, mogą potrzebować terapii MDS innej niż DMTI. Jednak, w badaniu klinicznym nieoczekiwanie stwierdzono, że chlorowodorek ezatiostatu, potencjalny środek MDS, nie wykazywał skuteczności u pacjentów, którzy byli uprzednio wystawieni na terapię DMTI. Jak pokazano w Tabeli 2, w tym badaniu żaden z nadających się do oceny pacjentów, którzy byli wystawieni na co najmniej jeden DMTI przed podawaniem chlorowodorku ezatiostatu, nie odpowiadał na chlorowodorek ezatiostatu, podczas gdy wskaźnik odpowiedzi na chlorowodorek ezatiostatu u pacjentów bez uprzedniego wystawienia na terapię DMTI wynosi około 22%. Takie wyniki ograniczają możliwości wyboru pacjenta przy dobieraniu terapii alternatywnej dla zastąpienia DMTI.

7 [0034] Ten nieoczekiwany problem może zostać rozwiązany przez zaskakujące odkrycie, że podawanie lenalidomidu przed i/lub równocześnie z podawaniem chlorowodorku ezatiostatu pacjentom z MDS, którzy byli uprzednio wystawieni na DMTI, może zachować działanie terapeutyczne chlorowodorku ezatiostatu w leczeniu MDS. Jak pokazano w Tabeli 2, wskaźnik odpowiedzi na chlorowodorek ezatiostatu wrócił do około % u pacjentów, którzy przed podawaniem chlorowodorku ezatiostatu byli leczeni zarówno lenalidomidem jak i DMTI. [003] Odpowiednio, w jednym z aspektów, przedmiotem wynalazku jest kompozycja zawierająca ezatiostat lub jego sól do stosowania w leczeniu zespołu mielodysplastycznego u pacjenta, który był uprzednio leczony inhibitorem metylotransferazy DNA, gdzie lenalidomid podaje się wspomnianemu pacjentowi przed i/lub równocześnie z podawaniem wspomnianej kompozycji. [0036] W niektórych wariantach wykonania, pacjent był uprzednio leczony co najmniej jedną dawką DMTI. W niektórych wariantach wykonania, pacjent był uprzednio leczony przy użyciu DMTI przez co najmniej 2 dni, 3 dni, 4 dni, dni, lub 6 dni. W niektórych wariantach wykonania, pacjent był uprzednio leczony przy użyciu DMTI przez co najmniej jeden tydzień, dwa tygodnie lub trzy tygodnie. W niektórych wariantach wykonania, pacjent dokończył co najmniej 1, 2, 3, 4,, lub 6 cykli leczenia. W niektórych wariantach wykonania, leczenie DMTI odbywa się bezpośrednio przed podawaniem ezatiostatu lub jego soli. Stosowane niniejszym określenie "bezpośrednio" oznacza, że ostatnią dawkę DMTI podaje się nie więcej niż około jeden dzień przed pierwszym podaniem ezatiostatu lub jego soli. W niektórych wariantach wykonania, leczenie DMTI odbywa się mniej niż 1 tydzień przed podawaniem ezatiostatu lub jego soli. W niektórych wariantach wykonania, leczenie DMTI odbywa się mniej niż 1 miesiąc przed podawaniem ezatiostatu lub jego soli. W niektórych wariantach wykonania, leczenie DMTI odbywa się mniej niż 2 miesiące, 6 miesięcy, lub 12 miesięcy przed podawaniem ezatiostatu lub jego soli. [0037] W niektórych wariantach wykonania, pacjent potrzebuje jednoczesnego leczenia DMTI oraz ezatiostatem lub jego solą. [0038] W niektórych wariantach wykonania, lenalidomid podaje się przed podawaniem ezatiostatu lub jego soli. Typowy schemat leczenia lenalidomidem obejmuje cykl 28-dniowy, podczas którego lenalidomid podaje się raz dziennie każdego dnia przez 21 dni (3 tygodnie), po czym następuje przerwa wynosząca 7 dni (1 tydzień), gdy nie podaje się lenalidomidu. Ten 28-dniowy cykl można powtarzać przez okres do 6 miesięcy. Kapsułki lenalidomidu mają cztery różne zawartości: mg, mg, 1 mg, i 2 mg. [0039] W niektórych wariantach wykonania, pacjent jest leczony co najmniej jedną dawką lenalidomidu przed podawaniem ezatiostatu lub jego soli. W niektórych wariantach wykonania, pacjent jest leczony lenalidomidem przez co najmniej 2 dni, 3 dni, 4 dni, dni, lub 6 dni przed podawaniem ezatiostatu lub jego soli. W niektórych wariantach wykonania, pacjent jest leczony lenalidomidem przez co najmniej jeden tydzień, dwa tygodnie lub trzy tygodnie przed podawaniem ezatiostatu lub jego soli. W niektórych wariantach wykonania, pacjent jest leczony lenalidomidem przez 1, 2, 3, 4,, lub 6 cykli leczenia przed podawaniem ezatiostatu lub jego soli. W niektórych wariantach wykonania, pacjent jest leczony przez cały 6-miesięczny plan leczenia lenalidomidem przed podawaniem ezatiostatu lub jego soli. 6

8 [0040] W niektórych wariantach wykonania, pacjentowi równocześnie podaje się lenalidomid i ezatiostat lub jego sól. W tych przypadkach, pacjent może być lub nie być leczony lenalidomidem przed podawaniem ezatiostatu lub jego soli. Gdy pacjent jest w trakcie uprzedniego leczenia lenalidomidem, to leczenie lenalidomidem może ciągnąć się dalej wraz z podawaniem ezatiostatu lub jego soli przy tym samym dawkowaniu i/lub częstości, lub przy zmniejszonym dawkowaniu i/lub częstości, albo leczenie lenalidomidem może zostać zupełnie zatrzymane. [0041] Gdy podaje się je równocześnie, to lenalidomid oraz ezatiostat lub jego sól można podawać w dowolny sposób, w którym działania farmakologiczne obu z nich przejawiają się u pacjenta jednocześnie. A zatem, równoczesne podawanie lenalidomidu oraz ezatiostatu lub jego soli nie wymaga, żeby dla tych dwóch środków używać pojedynczej kompozycji farmaceutycznej, tej samej postaci dawkowej, lub tej samej drogi podawania. Dwa środki nie muszą być podawane jednocześnie lub przez podobnie długi czas. Kiedy podaje się je w takiej samej postaci dawkowej i taką samą drogą podawania, zasadniczo w takim samym czasie, to można postępować przez dostarczanie obu składników aktywnych równocześnie w pojedynczej nowej kompozycji farmaceutycznej zgodnie z niniejszym wynalazkiem. Należy rozumieć, że oprócz powyższego wynalazek rozważa, iż podawanie równoczesne może stanowić podawanie pierwszej i drugiej kompozycji farmaceutycznej odpowiednio zawierającej lenalidomid i ezatiostat lub jego sól. Określenie "równoczesne" obejmuje zarówno dostarczanie równoczesne, jak też dostarczanie po kolei, w którym każdy z leków podaje się oddzielnie, w sposób, który zapewnia odpowiednie poziomy obu leków w surowicy pacjenta w tym samym czasie. [0042] W niektórych wariantach wykonania wynalazku lenalidomid, gdy podaje się go równocześnie z ezatiostatem lub jego solą, jest podawany w typowym 28-dniowym cyklu, jak opisano wyżej i może być podawany w dowolnej z dawek. W niektórych wariantach wykonania, lenalidomid podaje się w zmniejszonym dawkowaniu i ze zmniejszoną częstością, na przykład, lenalidomid można podawać raz co dwa dni, raz co 3, 4,, lub 6 dni. Albo można podawać go raz na tydzień lub można przerwać podawanie, podczas gdy trwa leczenie ezatiostatem lub jego solą. [0043] W niektórych wariantach wykonania, uprzednie wystawienie pacjenta na DMTI następuje przed podawaniem lenalidomidu pacjentowi. W niektórych wariantach wykonania, uprzednie wystawienie pacjenta na DMTI następuje po podawaniu lenalidomidu pacjentowi. W niektórych wariantach wykonania, uprzednie wystawienie pacjenta na DMTI następuje równocześnie z podawaniem lenalidomidu pacjentowi. [0044] W niektórych wariantach wykonania wynalazku, ezatiostat lub jego sól, na przykład, chlorowodorek ezatiostatu, podaje się w reżimie dawkowania opisanym w zgłoszeniu patentowym USA nr 13/8,72, zatytułowanym "COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING MYELO- DYSPLASTIC SYNDROME," zgłoszonym 16 maja 11 pod numerem sprawy [004] Typowo, ezatiostat lub jego sól podaje się w ilości terapeutycznie skutecznej. W niektórych wariantach wykonania wynalazku, ezatiostat lub jego sól podaje się w ilości do około 3, gramów na dzień chlorowodorku ezatiostatu, lub w równoważnej ilości (pod względem zawartości ezatiostatu) samego ezatiostatu lub innej soli ezatiostatu. W korzystnym wariancie wykonania, dawkowanie ezatiostatu lub jego soli to ilość terapeutycznie skuteczna wynosząca do około 1, grama podawana dwa razy dziennie (b.i.d.). 7

9 [0046] W niektórych wariantach wykonania, ezatiostat lub jego sól podaje się codziennie przez co najmniej 2 tygodnie. W niektórych wariantach wykonania, ezatiostat lub jego sól podaje się codziennie przez co najmniej 3 tygodnie [0047] W jednym z wariantów wykonania wynalazku, ezatiostat lub jego sól podaje się w dawkach po 1 gram dwa razy dziennie przez trzy tygodnie po czym następuje przerwa wynosząca jeden tydzień, kiedy nie podaje się ezatiostatu lub jego soli. Po przerwaniu, reżim można powtórzyć w miarę konieczności. Ten reżim można omawiać jako "reżim trzytygodniowy". [0048] W innym wariancie wykonania wynalazku, ezatiostat lub jego sól podaje się w dawkach po 1, grama dwa razy dziennie przez dwa tygodnie, po czym następuje przerwa wynosząca jeden tydzień, kiedy nie podaje się ezatiostatu lub jego soli. Po przerwaniu, reżim można powtórzyć w miarę konieczności. Ten reżim można omawiać jako "reżim dwutygodniowy". [0049] W innym wariancie wykonania wynalazku, pacjent jest leczony ciągle ilością terapeutycznie skuteczną ezatiostatu lub jego soli wynoszącą do 3 gramów na dzień, korzystnie podawaną w dawkach po 1, grama dwa razy dziennie. W tym wariancie wykonania, ezatiostat lub jego sól można podawać dopóty, dopóki pacjent tego potrzebuje i może tolerować takie leczenie. Rozważa się, że w tym wariancie wykonania, ilość terapeutycznie skuteczna ezatiostatu lub jego soli może wynosić mniej lub więcej niż taka, gdy następuje przerwa w reżimie leczenia. Ten reżim można omawiać jako "reżim ciągły". [000] O ile korzystne jest podawanie dwa razy dziennie, to rozważa się, że można byłoby wykorzystywać podawanie raz dziennie lub podawanie 3 razy dziennie. W tym poprzednim przypadku podawanie raz dziennie pomagałoby w zdyscyplinowaniu pacjenta; podczas gdy w tym ostatnim przypadku można byłoby stosować mniejsze tabletki dla tych pacjentów, którzy mają trudność przełykając większe tabletki. Podawaną ilość leku można byłoby dostosować tak, żeby całkowita ilość leku podawana w ciągu dnia stanowiła ilość terapeutycznie skuteczną. [001] Leczenie ezatiostatem lub jego solą może obejmować jeden lub kombinację dwóch lub więcej reżimów dawkowania opisanych niniejszym. Następujące przykłady ilustrują schematy dawkowania chlorowodorku ezatiostatu: 1, grama chlorowodorku ezatiostatu podawane dwa razy dziennie przez 2 tygodnie dla uzyskania skumulowanego dawkowania całkowitego 42 gramów, po czym następuje tydzień, gdy nie podaje się ezatiostatu lub jego soli; 1 gram chlorowodorku ezatiostatu podawany dwa razy dziennie przez 3 tygodnie dla uzyskania skumulowanego dawkowania całkowitego 42 gramów, po czym następuje tydzień, gdy nie podaje się ezatiostatu lub jego soli; 1 gram chlorowodorek ezatiostatu podawany dwa razy dziennie ciągle, aż lekarz prowadzący uzna za właściwe dla pacjenta wycofanie z podawania; ilość terapeutycznie skuteczna wynosząca do 3 gramów chlorowodorku ezatiostatu na dzień podawana w jednej, dwóch, lub trzech dawkach podzielonych przez 2 tygodnie, po czym następuje tydzień, gdy nie podaje się ezatiostatu lub jego soli; ilość terapeutycznie skuteczna wynosząca do 2 gramów chlorowodorku ezatiostatu na dzień podawana w jednej, dwóch, lub trzech dawkach podzielonych przez 3 tygodnie, po czym następuje 8

10 tydzień, gdy nie podaje się ezatiostatu lub jego soli; i/lub ilość terapeutycznie skuteczna wynosząca do 2 gramów chlorowodorku ezatiostatu na dzień podawana w jednej, dwóch, lub trzech dawkach podzielonych ciągle, aż lekarz prowadzący uzna za właściwe dla pacjenta wycofanie z podawania. [002] Równoważna (pod względem zawartości ezatiostatu) ilość ezatiostatu lub jego innej soli może zastąpić chlorowodorek ezatiostatu w powyższych dawkowaniach. [003] Gdy podawanie ezatiostatu lub jego soli odbywa się dwa razy dziennie, to korzystne jest, żeby przedział między dawkami pierwszą i drugą wynosił od około 6 do 14 godzin, a korzystnie między około 8 i 14 godzin. 1 [004] W jednym z wariantów wykonania, ezatiostat lub jego sól, np., chlorowodorek ezatiostatu, można podawać dożylnie jako formulację lipidową, taką jak opisane w patencie USA nr 7,029,69. [00] W jednym z wariantów wykonania, ezatiostat lub jego sól można podawać doustnie. W innym wariancie wykonania, ezatiostat lub jego sól można podawać jako formulację tabletki. Taka formulacja tabletki jest ujawniona w zgłoszeniu patentowym USA nr 13/07,116, zgłoszonym 29 marca 11, zatytułowanym "TABLET FORMULATION OF EZATIOSTAT". [006] W innym aspekcie, przedmiotem wynalazku jest kompozycja do leczenia zespołu mielodysplastycznego u pacjenta, który był uprzednio leczony inhibitorem metylotransferazy DNA, która to kompozycja obejmuje lenalidomid, ezatiostat lub jego sól, i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę. W niektórych wariantach wykonania, ezatiostat lub jego sól oraz lenalidomid razem są w ilości terapeutycznie skutecznej. [007] W niektórych wariantach wykonania, kompozycja zawiera około mg, mg, 1 mg lub 2 mg lenalidomidu oraz około 0 mg, 0 mg, 400 mg, 00 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, lub 00 mg ezatiostatu lub jego soli. 2 [008] W jednym z wariantów wykonania, lenalidomid może być dodany do formulacji tabletki ezatiostatu lub jego soli. Taka formulacja tabletki jest ujawniona w zgłoszeniu patentowym USA nr 13/07,116, zgłoszonym 29 marca 11, zatytułowanym "TABLET FORMULATION OF EZATIO- STAT". 3. Zestaw 3 [009] W jeszcze innym aspekcie, przedmiotem wynalazku jest zestaw do leczenia MDS u pacjenta, który był uprzednio leczony inhibitorem metylotransferazy DNA, który to zestaw obejmuje pierwszą kompozycję zawierającą lenalidomid oraz drugą kompozycję zawierającą ezatiostat lub jego sól, włącznie z tymi, które opisano niniejszym. W niektórych wariantach wykonania, ezatiostat lub jego sól oraz lenalidomid razem są w ilości terapeutycznie skutecznej. [0060] W niektórych wariantach wykonania, zestaw dalej obejmuje etykietę z instrukcją, żeby podawać pierwszą dawkę lenalidomidu 1 dzień, 2 dni, 3 dni, 4 dni, dni, 6 dni przed pierwszym podaniem ezatiostatu lub jego soli. W niektórych wariantach wykonania, zestaw dalej obejmuje etykietę z instrukcją, żeby podawać lenalidomid 1 tydzień, 2 tygodnie, 3 tygodnie, 4 tygodnie, tygodni, lub 6 tygodni przed podawaniem ezatiostatu lub jego soli. W niektórych wariantach wykonania, zestaw dalej obejmuje etykietę z instrukcją, żeby podawać lenalidomid równocześnie z 9

11 ezatiostatem lub jego solą. W niektórych wariantach wykonania, zestaw dalej obejmuje etykietę z instrukcją, żeby podawać lenalidomid oraz ezatiostat lub jego sól zgodnie z którymkolwiek planów dawkowania opisanych niniejszym. Przykłady [0061] Niniejszy wynalazek jest dalej zdefiniowany przez odniesienie do następujących przykładów. Chlorowodorek ezatiostatu tabletki u pacjentów z oceną punktową międzynarodowego systemu punktacji prognostycznej (IPSS) wskazującą niski do pośredniego-1 stopień ryzyka zespołu mielodysplastycznego [0062] Osiemdziesięciu siedmiu pacjentów poddano randomizacji i leczono w 23 placówkach badawczych. Po dobraniu zakresu dawki początkowej u 14 pacjentów, do dalszych badań wybrano dwa poziomy dawek. Z kolei, 37 pacjentów leczono dawką 3 gramy codziennie przez dwa tygodnie, po czym następował jednotygodniowy okres odpoczynku, a 36 pacjentów leczono dawką 2 gramy codziennie przez trzy tygodnie, po czym następował jednotygodniowy okres odpoczynku. Dane o tych 73 pacjentach połączono dla tej wstępnej analizy. [0063] Mediana wieku wynosiła 72 lata, przy rozkładzie populacji pacjentów o niskim ryzyku IPSS (23 pacjentów, 32%) i ryzyku pośrednim-1 (0 pacjentów, 68%). Pacjenci otrzymali medianowo trzy uprzednie terapie MDS, w tym 34 pacjentów (47%) uprzednio leczono Revlimid -em (lenalidomidem), a 28 pacjentów (38%) uprzednio leczono inhibitorami metylotransferazy DNA (DMTI) [azacytydyną, decytabiną]. [0064] W czasie wstępnej analizy, 8 pacjentów pozostawało w trakcie leczenia ze względu na trwającą korzyść kliniczną. Łączna częstość poprawy hematologicznej dla układu czerwonokrwinkowego (ang. Hematologic Improvement-Erythroid, HI-E) wyniosła 22%, u 13 spośród 60 pacjentów nadających się do oceny (przedział ufności 9%, 12,1-34,2). Mediana czasu trwania odpowiedzi HI-E wyniosła 46 tygodni (zakres 2-1). Mediana poziomu hemoglobiny wzrosła o 2,0 g/dl u odpowiadających. Jedenastu pacjentów (29%) spośród 38 wymagających przetaczania krwinek czerwonych (RBC) miało klinicznie istotne zmniejszenie przetaczania RBC (zmniejszenie równe 4 jednostki/8 tygodni, IWG 06), przy czym 4 pacjenci (11%) osiągnęli niezależność od przetaczania RBC, a 3 pacjentów kontynuowało leczenie. Ponadto, jeden pacjent kontynuował przy całkowitym ustąpieniu przez więcej niż 12 miesięcy po przerwaniu terapii (Quddus, i in., J. Hem. and Onc., kwiecień, 3: 1). [006] Telintra wciąż wykazuje poprawę hematologiczną dla wielu linii komórkowych. Częstość poprawy hematologicznej dla krwinek białych obojętnochłonnych (ang. Hematologic Improvement- Neutrophil, HI-N) wyniosła 1%, u 3 spośród pacjentów (przedział ufności 9%, 3,2-37,9), a częstość poprawy hematologicznej dla dwóch linii (HI-E i HI-N) wyniosła 11%, u 2 spośród 19 pacjentów (9% Cl, 1,3-33,1). [0066] Nastąpiły trzy odpowiedzi cytogenetyczne zupełne, jedna u pacjenta z nieprawidłowościami cytogenetycznymi 4X, -Y[4], 46, XY [16], które zmieniły się na prawidłowe po czterech cyklach terapii. Spośród czterech pacjentów włączonych do badania z delecją (q minus), dwaj mieli

12 odpowiedź cytogenetyczną zupełną, włącznie z jednym, dla którego nie powiodła się uprzednia terapia przy użyciu Revlimid -u. 1 2 [0067] Planowanej logistycznej analizy regresji użyto do obliczenia wszystkich znanych cech prognostycznych w celu określenia tych pacjentów, którzy mieli zwiększone prawdopodobieństwo odpowiedzi HI-E na Telintra. Uprzednie leczenie DMTI przewiduje pięciokrotny spadek szans na odpowiedź HI-E na Telintra (p = 0,023). Zaobserwowano, że uprzednie leczenie Revlimid -em zwiększa odpowiedź HI-E na Telintra. Częstość HI-E wynosiła 40% (u 6 spośród 1 pacjentów, przedział ufności 9%, 16,3% - 67,7%) u pacjentów, którzy odbyli uprzednio leczenie Revlimid -em, ale nie odbyli uprzednio leczenia DMTI. W tej grupie pacjentów, pięciu spośród 11 pacjentów (4%) osiągnęło istotne zmniejszenie przetaczania RBC, przy czym trzech z tych pacjentów (27%) osiągnęło niezależność od przetaczania. Częstość HI-E wynosiła 26% (u 6 spośród 23 pacjentów, przedział ufności 9%,,2% - 48,4%) u pacjentów, którzy nie odbyli uprzednio leczenia Revlimid -em i nie odbyli uprzednio leczenia DMTI. W tej grupie, pięciu spośród 11 pacjentów (4%) osiągnęło istotne zmniejszenie przetaczania RBC. Częstość HI-E wynosiła 0% (0 spośród 17 pacjentów, przedział ufności 9%, 0% - 19,%) u pacjentów, którzy nie odbyli uprzednio leczenia Revlimid -em, ale którzy otrzymali uprzednio leczenie DMTI. [0068] Podano więcej niż 403 cykli terapii lekiem Telintra. Dane o bezpieczeństwie opierają się na wszystkich leczonych pacjentach. Najczęstsze niehematologiczne zdarzenia szkodliwe (AE) stanowiły zdarzenia żołądkowo-jelitowe (GI) stopnia 1 i 2, odpowiednio: nudności (4%, 16%), biegunka (2%, 7%) i wymioty (%, 12%). Zdarzenia stopnia 3 nie były częste: nudności (1%), biegunka (3%) i wymioty (2%). Uprzednie leczenie DMTI powiązano ze zwiększoną częstością występowania szkodliwych zdarzeń GI. [0069] Leczenie Telintra może powodować klinicznie istotną poprawę hematologiczną u pacjentów z MDS i może dawać alternatywę do przetaczania RBC. Te wyniki są spójne z poziomami skuteczności obserwowanymi w poprzednich badaniach przy użyciu Telintra, pierwszego inhibitora enzymu GST P1-1 testowanego u pacjentów z MDS. [0070] Tabele 1 i 2 zestawiają wyniki tego badania klinicznego. Tabela 1 Poprawa hematologiczna dla układu czerwonokrwinkowego (HI-E): czas do odpowiedzi i czas trwania odpowiedzi przy dawce początkowej Telintra równej mg/dzień (1, g dwa razy dziennie) lub mg/dzień (1 g dwa razy dziennie) (skuteczność dla populacji nadającej się do oceny) 1, g dwa razy dziennie przez 2 tygodnie + 1 tydzień przerwy (N = 29) Plan dawkowania Telintra Czas do odpowiedzi HI-E (tygodnie) [1] 1 g dwa razy dziennie przez 3 tygodnie + 1 tydzień przerwy (N = 31) N

13 Poprawa hematologiczna dla układu czerwonokrwinkowego (HI-E): czas do odpowiedzi i czas trwania odpowiedzi przy dawce początkowej Telintra równej mg/dzień (1, g dwa razy dziennie) lub mg/dzień (1 g dwa razy dziennie) (skuteczność dla populacji nadającej się do oceny) 1, g dwa razy dziennie przez 2 tygodnie + 1 tydzień przerwy (N = 29) Plan dawkowania Telintra Czas do odpowiedzi HI-E (tygodnie) [1] 1 g dwa razy dziennie przez 3 tygodnie + 1 tydzień przerwy (N = 31) Średnia 8,4 (0,72) 8,9 (1,29) Mediana 8,1 8,4 Min., Maks. 8,0,,0 8,0, 11,3 Czas trwania odpowiedzi HI-E (tygodnie) [2] # zdarzeń (71,4%) 2 (33,3%) # wycofanych 2 (28,6%) 4 (66,7%) Mediana (przedział ufności 9%) 18,4 (3,1-1,0) 46,1 (,0-46,1) Min., Maks. 1,9-1,0 2,4-46,1 [1] Dni od daty pierwszej dawki badanego leku do daty pierwszej udokumentowanej odpowiedzi plus jeden, podzielone przez 7. [2] Całkowita liczba dni, kiedy obserwowano odpowiedź, podzielona przez 7. Tabela 2 Poprawa hematologiczna dla układu czerwonokrwinkowego (HI-E): pod względem stanu niepowodzenia leczenia Revlimid -em oraz inhibitorami metylotransferazy DNA (skuteczność dla populacji nadającej się do oceny) HI-E [1] Statystyka Revlimid DMTI [2] N Odpowiedź (n) Wskaźnik odpowiedzi (przedział ufności 9%) Tak Tak 1 3 % (4,3% - 48,1%) Nie Tak 1 0 0,0% (0,0% - 21,8%) Nie Nie ,2% (8,6% - 42,3%) [1] Zmniejszenie przetaczania RBC od poziomu odniesienia => 4 jednostki na osiem tygodni; lub pacjent z objawową niedokrwistością niezależny od przetaczania, mający poziom hemoglobiny < 11 g/dl przed leczeniem, osiągający wzrost hemoglobiny o >= 1, g/dl utrzymujący się przez okres ośmiu tygodni. [2] Obejmujące azacytydynę lub decytabinę. [0071] Tabela 2 pokazuje, że: (1), gdy lek Telintra podawano pacjentom bez uprzedniego leczenia albo Revlimid -em albo DMTI, to wskaźnik odpowiedzi na Telintra wynosił około 22%; (2), gdy lek Telintra podawano pacjentom uprzednio leczonym DMTI, to żaden z pacjentów nie odpowiadał na Telintra ; i (3) wskaźnik odpowiedzi na Telintra wynosił około % dla pacjentów, których leczono zarówno Revlimid jak i DMTI przed leczeniem lekiem Telintra. 12

14 Zastrzeżenia patentowe 1. Kompozycja zawierająca ezatiostat lub jego sól do stosowania w leczeniu zespołu mielodysplastycznego u pacjenta, który był uprzednio leczony inhibitorem metylotransferazy DNA, gdzie lenalidomid podaje się wspomnianemu pacjentowi przed i/lub równocześnie z podawaniem wspomnianej kompozycji. 2. Kompozycja do stosowania według zastrz. 1, gdzie lenalidomid podaje się przed podawaniem kompozycji. 3. Kompozycja do stosowania według zastrz. 1, gdzie lenalidomid podaje się równocześnie z podawaniem kompozycji. 4. Kompozycja do stosowania według któregokolwiek z zastrz. 1 do 3, którą podaje się codziennie przez co najmniej 2 tygodnie.. Kompozycja do stosowania według któregokolwiek z zastrz. 1 do 4, którą podaje się doustnie Kompozycja do stosowania według któregokolwiek z zastrz. 1 do, gdzie ezatiostat lub jego sól stanowi chlorowodorek ezatiostatu. 7. Kompozycja do stosowania według zastrz. 6, gdzie chlorowodorek ezatiostatu podaje się zgodnie z planem leczenia obejmującym podawanie dawki dziennej wynoszącej 2 gramy przez trzy tygodnie, a następnie jednotygodniową przerwę, w której nie podaje się ezatiostatu lub jego soli Kompozycja do stosowania według zastrz. 6, w którym chlorowodorek ezatiostatu podaje się zgodnie z planem leczenia obejmującym podawanie dawki dziennej wynoszącej 3 gramy przez dwa tygodnie, a następnie jednotygodniową przerwę, w której nie podaje się ezatiostatu lub jego soli. 9. Kompozycja do stosowania w leczeniu zespołu mielodysplastycznego u pacjenta, który był uprzednio leczony inhibitorem metylotransferazy DNA, która to kompozycja obejmuje lenalidomid, ezatiostat lub jego sól, i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę.. Kompozycja do stosowania według zastrz. 9, gdzie ezatiostat lub jego sól oraz lenalidomid razem są w ilości terapeutycznie skutecznej. 11. Zestaw do stosowania w leczeniu zespołu mielodysplastycznego u pacjenta, który był uprzednio leczony inhibitorem metylotransferazy DNA, który to zestaw obejmuje pierwszą kompozycję zawierającą lenalidomid oraz drugą kompozycję zawierającą ezatiostat lub jego sól. 12. Zestaw do stosowania według zastrz. 11, w którym ezatiostat lub jego sól oraz lenalidomid razem są w ilości terapeutycznie skutecznej. 13

15 ODNOŚNIKI CYTOWANE W OPISIE Niniejsza lista odnośników cytowanych przez zgłaszającego podana jest tylko dla wygody czytelnika. Nie stanowi ona części europejskiego dokumentu patentowego. Nawet mimo dużej staranności przy zestawianiu odnośników nie można wykluczyć błędów lub przeoczeń, i Europejski Urząd Patentowy zrzeka się wszelkiej odpowiedzialności w tym zakresie. Dokumenty patentowe cytowane w opisie US A [0004] US A [0009] [0044] US A [000] US B [0009] US B [0006] [004] US A [00] [00] [008] Literatura inna niż patentowa cytowana w opisie RAZA i in. Journal of Hematology & Oncology, 13 maja 09, tom 2, [0006] RAZA i in. Blood, 27 kwietnia 09, tom 113, [0006] QUDDUS i in. Journal of Hematology & Oncology, 23 kwietnia, tom 3, 16 [0006] LYKO F; BROWN R. J. Natl. Cancer Inst., 0, tom 97 (), [0027] QUDDUS i in. J. Hem. and Onc., April, tom 3, 1 [0064] 14