(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/GB99/03666 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21) Numer zgłoszenia: (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/GB99/03666 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO00/28973 PCT Gazette nr 21/00 (51) Int.Cl. A61K 9/16 ( ) A61K 33/06 ( ) A61K 9/20 ( ) A61P 19/10 ( ) (54) Sposób wytwarzania kompozycji wapnia w postaci tabletki do podawania doustnego (30) Pierwszeństwo: ,GB, (73) Uprawniony z patentu: NYCOMED PHARMA AS,Oslo,NO (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 10/02 (72) Twórca(y) wynalazku: Jan Piene,Oslo,NO Dina Dogger Schmidt,Oslo,NO (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 03/08 (74) Pełnomocnik: Sitkowska Jadwiga, PATPOL Sp. z o.o. PL B1 (57) 1. Sposób wytwarzania kompozycji wapnia w postaci tabletki do podawania doustnego, znamienny tym, że obejmuje etapy: (i) otrzymania tolerowalnego fizjologicznie związku wapnia w formie rozdrobnionej, o średniej wielkości cząstek w zakresie 3 do 40 μm, mającego strukturę krystaliczną i mającego pole powierzchni właściwej 0,1 do 1,2 m 2 /g; (ii) zmieszania wzmiankowanego związku wapnia z rozcieńczalnikiem rozpuszczalnym w wodzie oraz wodnym roztworem rozpuszczalnego w wodzie środka wiążącego w granulatorze fluidyzacyjnym i wysuszenie uzyskanej mieszaniny z wytworzeniem pierwszego granulatu, przy czym wzmiankowany związek wapnia stanowi 60,5 do 96% wagowych wzmiankowanego pierwszego granulatu; (iii) ewentualnie zmieszanie wzmiankowanego pierwszego granulatu z jednym lub więcej dodatkowych składników z wytworzeniem drugiego granulatu; i (iv) prasowanie wzmiankowanego pierwszego lub drugiego granulatu z wytworzeniem tabletek.

2 2 PL B1 Opis wynalazku Wynalazek niniejszy dotyczy sposobu wytwarzania kompozycji farmaceutycznej nadającej się do podawania doustnego, zawierającej w formie tabletki tolerowalny fizjologicznie związek wapnia. Tabletki węglanu wapnia stosowane są jako źródło wapnia, zwłaszcza u pacjentów cierpiących na osteoporozę lub zagrożonych osteoporozą. Ponadto węglan wapnia jest stosowany jako czynnik neutralizujący kwas w tabletkach środków zobojętniających (antacida). Węglan wapnia stosowany jest w takich tabletkach, ponieważ zawartość wapnia w węglanie wapnia jest wysoka, wapń obecny jest w formie, która może być wchłaniana z przewodu żołądkowojelitowego, węglan wapnia skutecznie neutralizuje kwasy żołądkowe oraz węglan wapnia jest dopuszczalnym fizjologicznie związkiem wapnia. W takich tabletkach stosuje się różne środki wiążące, słodzące i smakowo-zapachowe w celu wytworzenia tabletki, która jest łatwa do zaakceptowania przez pacjenta. Wielu producentów starało się uzyskać zwiększoną akceptowalność przez pacjentów, formułując tabletki z takimi środkami pomocniczymi w formie nadającej się do gryzienia. W rezultacie, a także z powodu tego że zalecana dzienna dawka wynosi zwykle około 1000 mg wapnia, dostępne w handlu tabletki, typowo zawierające 500 mg wapnia, są relatywnie dużej objętości. Przykłady nadających się do gryzienia tabletek węglanu wapnia są opisane w WO96/09036 (Laboratoire Innothera) i w US-A (Sterling Drug). Tabletki węglanu wapnia do gryzienia opisane w tych dwóch publikacjach patentowych mają zawartość węglanu wapnia około 50% wagowych lub mniej i dla dawki 500 mg wapnia mają zatem niepożądanie dużą wielkość. Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu, za pomocą którego możliwe jest zmniejszenie niepożądanie dużej wielkości tabletki, a w szczególności sposobu, za pomocą którego można wytwarzać tabletkę wapnia do gryzienia o zawartości związku wapnia powyżej 60% wagowych. Tak więc przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kompozycji wapnia w postaci tabletki do podawania doustnego, który obejmuje etapy: (i) otrzymania tolerowalnego fizjologicznie związku wapnia w formie rozdrobnionej, o średniej wielkości cząstek w zakresie 3 do 40 μm, mającego strukturę krystaliczną i mającego pole powierzchni właściwej 0,1 do 2,2 m 2 /g; (ii) zmieszania wzmiankowanego związku wapnia z rozcieńczalnikiem rozpuszczalnym w wodzie oraz wodnym roztworem rozpuszczalnego w wodzie środka wiążącego w granulatorze fluidyzacyjnym i wysuszenie uzyskanej mieszaniny z wytworzeniem pierwszego granulatu, przy czym wzmiankowany związek wapnia stanowi 60,5 do 96% wagowych wzmiankowanego pierwszego granulatu; (iii) ewentualnie zmieszanie wzmiankowanego pierwszego granulatu z jednym lub więcej dodatkowych składników z wytworzeniem drugiego granulatu; i (iv) prasowanie wzmiankowanego pierwszego lub drugiego granulatu z wytworzeniem tabletek. Cechy fizyczne związku wapnia stosowanego w sposobie według wynalazku są ważne, ponieważ w pierwszym etapie granulacji w złożu fluidalnym powinien zostać wytworzony pierwszy granulat mający żądane cechy. Związek wapnia powinien być krystaliczny i mieć średnią wielkość cząstek 3 do 40 μm, korzystnie 5 do 30 μm. Korzystnie powinien on mieć gęstość nasypową w zakresie 0,2 do 1,5 g/l, bardziej korzystnie 0,3 do 1,4 g/l, zwłaszcza 0,4 do 1,3 g/l. Korzystnym związkiem wapnia jest związek rozpuszczalny w kwasach, np. związek słabo rozpuszczalny lub nierozpuszczalny w wodzie przy ph 7, lecz rozpuszczalny w wodzie przy wartościach ph takich jakie panują w żołądku. Górna granica wielkości cząstek wynosząca 40 μm jest ważna dla uniknięcia w produkcie gotowym piaszczystego uczucia w jamie ustnej. Dolna granica wielkości cząstek wynosząca 3 μm jest także ważna dla uniknięcia uczucia przylepiania się do zębów podczas gryzienia. Krystaliczność, a zwłaszcza posiadanie relatywnie gładkich powierzchni kryształów i niskiego pola powierzchni właściwej, jest ważna dla osiągnięcia skutecznego i szybkiego zwilżenia w etapie granulacji fluidalnej sposobu według wynalazku. Pole powierzchni właściwej można oznaczyć, stosując urządzenie takie jak Carlo Erba Sorptomatic Związek wapnia może być, na przykład, wybrany z węglanu wapnia, mleczanu wapnia, glukonianu wapnia, cytrynianu wapnia, glicerofosforanu wapnia, fosforanu wapnia, wodorofosforanu wapnia (np. w formie trizasadowej, dizasadowej lub monozasadowej, to jest Ca 3 (PO 4 ) 2, CaHPO 4 2H 2 O i Ca(HPO 4 ) 2 H 2 O), glukuronianu wapnia, asparaginianu wapnia, glukoheptonianu wapnia i mieszanin dwóch lub więcej z nich. Jednakże węglan wapnia, zwłaszcza w formie kalcytu, jest korzystny ze

3 PL B1 3 względu na jego wysoką zawartość wapnia, jego łatwą dostępność, jego koszt, jego dobrze udokumentowane cechy absorpcji u ludzi i jego zachowanie w etapie granulowania fluidalnego sposobu według wynalazku. Korzystnie stosuje się zwłaszcza węglan wapnia mający pojedyncze lub pierwszorzędowe i sześcienne lub pseudo-sześcienne kryształy kalcytu o gładkich lub równych powierzchniach. Pożądane jest, aby takie kryształy były także przezroczyste. Gdy produkt końcowy jest przeznaczony do stosowania jako lek, jest także korzystne, aby węglan wapnia był materiałem strącanym według Farmakopei Europejskiej. Przykłady odpowiednich, dostępnych w handlu węglanów wapnia to Merck 2064 (dostępny z firmy Merck, Darmstadt, Niemcy), Scoralite 1A i Scoralite 1B (dostępne z firmy Scora Watrigant SA, Francja), Super-Purity CaCO 3 i Medicinal Heavy CaCO 3 (dostępne z firmy Shanghai Da Yu Biochemistry Co., Ltd., Chiny), i Pharmacarb LL (dostępny z Crompton & Knowles, Vineland, USA). Szczególnie korzystne są Scoralite 1B i Scoralite 1A+1B. Merck 2064 ma średnią wielkość cząstek 10 do 30 μm, pozorną gęstość w masie 0,4 do 0,7 g/ml i pole powierzchni właściwej 0,3 m 2 /g; Scoralite 1A ma średnią wielkość cząstek 5 do 20 μm, pozorną gęstość w masie 0,7 do 1,0 g/ml i pole powierzchni właściwej 0,6 m 2 /g; Scoralite 1A+1B ma średnią wielkość cząstek 7 do 25 μm, pozorną gęstość w masie 0,7 do 1,2 g/ml i pole powierzchni właściwej 0,35 do 0,8 m 2 /g; Scoralite 1B ma średnią wielkość cząstek 10 do 30 μm, pozorną gęstość w masie 0,9 do 1,3 g/ml i pole powierzchni właściwej 0,4 do 0,6 m 2 /g; Medicinal Heavy CaCO 3 ma średnią wielkość cząstek 5 do 30 μm, pozorną gęstość w masie 0,9 do 1,3 g/ml i pole powierzchni właściwej 0,8 m 2 /g; Super-Purity CaCO 3 ma średnią wielkość cząstek 10 do 30 μm, pozorną gęstość w masie 0,9 do 1,2 g/ml i pole powierzchni właściwej 0,6 m 2 /g; Pharmacarb LL ma średnią wielkość cząstek 5 do 30 μm, pozorną gęstość w masie 0,8 do 1,2 g/ml i pole powierzchni właściwej 0,7 m 2 /g. Jednakże węglan wapnia Pharmacarb LL nie jest jak się wydaje materiałem strącanym zgodnie z wymaganiami Farmakopei Europejskiej i zatem jest bardziej preferowany do wytwarzania produktów końcowych, mających zastosowanie jako suplementy dietetyczne lub produkty żywnościowe a nie jako produkty farmaceutyczne. Związek wapnia lub mieszanina związków wapnia korzystnie stanowi 60 do 95% wagowych drugiego granulatu, i korzystnie dostarcza zawartość wapnia 15 do 40%, zwłaszcza 20 do 35%, szczególnie 25 do 30% wagowych w drugim granulacie. Związek wapnia lub mieszanina związków korzystnie stanowi 60,5 do 96%, bardziej korzystnie 66 do 91%, jeszcze bardziej korzystnie 68 do 80% a najbardziej korzystnie 72 do 76% wagowych pierwszego granulatu. Jako rozpuszczalny w wodzie rozcieńczalnik stosowany w etapie (ii) sposobu według wynalazku korzystnie stosuje się środek słodzący lub mieszaninę środków słodzących, np. poliol lub polisacharyd, bardziej korzystnie środek słodzący nie powodujący próchnicy. Przykłady odpowiednich rozcieńczalników obejmują sorbitol, ksylitol, izomalt i mannitol, które nie wywołują próchnicy. Sorbitol o nazwie handlowej Neosorb P100T, ksylitol CM50 i izomalt PF są dostępne w handlu z firm odpowiednio Roquette Freres, Xyrofin i Palatinit. Dalsze przykłady odpowiednich rozcieńczalników sacharydowych obejmują sacharozę, fruktozę i maltodekstryny (np. Lycatab DSH dostępny z Roquette Freres). Szczególnie korzystne są rozcieńczalniki oligosacharydowe nie powodujące próchnicy, takie jak inulina i oligofruktoza. Inulinę można otrzymać przez ekstrakcję z korzenia cykorii i jest ona dostępna pod nazwą handlową Raftiline z firmy Orafti SA, Tieren, Belgia. Oligofruktozę otrzymuje się przez częściową hydrolizę inuliny i jest ona dostępna z firmy Orafti SA pod nazwą handlową Raftilose i z firmy Beghin-Meiji Industries, Neuilly-sur-Seine, Francja pod nazwą handlową Actilight. Rozcieńczalnik korzystnie stanowi główną część, np. do 70 do 96%, bardziej korzystnie 80 do 95%, jeszcze bardziej korzystnie 85 do 94%, najbardziej korzystnie 90 do 92% całkowitego ciężaru rozcieńczalnika i środka wiążącego w pierwszym granulacie. Związek wapnia i rozcieńczalnik (który, zwłaszcza w przypadku inuliny, może być tym samym materiałem jaki jest stosowany jako środek wiążący) korzystnie miesza się przed dodaniem wodnego środka wiążącego. Mieszanie można dogodnie przeprowadzić na sucho, na przykład stosując mieszalnik z obracającym się ramieniem mieszającym, na przykład łopatką. To zapewnia usunięcie wszelkich grudek i dokładne wymieszanie związku wapnia z rozcieńczalnikiem. Przykładowo można użyć mieszalnika wysokoobrotowego (np. Fielder PMA 25/2G) przy najwyższej szybkości zarówno wirnika jak i noża przez dwie minuty; jednakże do rozbicia grudek w mieszaninie można zastosować dowolny młyn, a w istocie związek wapnia i rozcieńczalnik można poddać oddzielnie takiej obróbce w celu usunięcia wszelkich grudek przed ich wymieszaniem.

4 4 PL B1 Rozpuszczalny w wodzie środek wiążący stosowany w etapie (ii) sposobu według wynalazku może być wybrany ze znanych rozpuszczalnych w wodzie farmaceutycznych środków wiążących, np. może to być rozpuszczalna celuloza lub polisacharyd lub poliwinylopirolidon lub ich mieszanina. Korzystnie jako środek wiążący stosuje się poliwinylopirolidon, np. Kollidon 30, Kollidon 90F lub Kollidon VA64, które są dostępne w handlu z firmy BASF. Jako środki wiążące mogą być stosowane inulina i maltodekstryna. Środek wiążący korzystnie stosuje się w postaci roztworu wodnego o stężeniu 10 do 35% wagowych, zwłaszcza 15 do 35%, korzystnie 25 do 30%, a szczególnie korzystnie 27 do 29% wagowych. Etap granulacji fluidalnej, to jest etap (ii) sposobu według wynalazku, można przeprowadzić w dowolnym urządzeniu do granulacji fluidalnej, np. w granulatorze fluidyzacyjnym Glatt GPCG 3 z firmy Glatt GmbH. Procedura korzystnie polega na rozpylaniu wodnej mieszaniny środka wiążącego na sfluidyzowaną mieszaninę rozcieńczalnik/związek wapnia. Fluidyzację można osiągnąć przez przepływ gazu przez mieszaninę albo alternatywnie mechanicznie, np. przez zastosowanie przeciwbieżnych, blokujących się łopatek z poziomymi osiami obrotu. Rozpylana ciecz ma korzystnie temperaturę otoczenia lub zbliżoną do temperatury otoczenia (np. 15 do 35 C, korzystnie 20 do 30 C, bardziej korzystnie około 25 C) a rozdrobniony materiał, na który jest rozpylana, ma także temperaturę otoczenia lub zbliżoną do temperatury otoczenia (np. 15 do 35 C, korzystnie 20 do 30 C, bardziej korzystnie około 25 C). Dogodnie w komorze rozpyłowej ciśnienie gazu jest równe ciśnieniu otoczenia (np. około 1 atmosfery). Natężenie rozpylania może być regulowana, zależnie od wielkości partii i rodzaju oraz stężeń składników, w celu zoptymalizowania średniej wielkości cząstek pierwszego granulatu. Jednakże dla partii 3 kg substancji stałych odpowiednie może być natężenie rozpylania 30 do 50 g/min, a szczególnie korzystne jest natężenie rozpylania około 40 g/min. Granulat można suszyć w oddzielnej suszarce, ale korzystnie suszy się go na miejscu w mieszalniku w złożu fluidalnym, np. stosując przepływ ogrzewanego gazu (np. powietrza) przez granulat. Można to przeprowadzić podczas rozpylania roztworu środka wiążącego lub po zakończeniu rozpylania roztworu środka wiążącego. Oczywiście, jeśli suszenie przeprowadza się podczas rozpylania, to powinno ono być dokończone po zatrzymaniu rozpylania. Korzystnie stosuje się gaz suszący o temperaturze 60 do 90 C, zwłaszcza 65 do 75 C, w szczególności około 70 C. Szczególnie korzystnie suszenie przeprowadza się tak, że temperatura granulatu osiąga 40 do 50 C, zwłaszcza około 43 do 45 C. W ten sposób można wytworzyć pierwszy granulat, mający niską zawartość wody, np. 1 do 5% wagowych, korzystnie około 3%, i następnie wysuszyć go do zawartości wody około 01, do 0,5%, korzystnie 0,2% wagowych, w łącznym czasie granulacji i suszenia 15 do 45 minut, korzystnie 20 do 30 minut. Pierwszy granulat korzystnie posiada następujący rozkład wielkości cząstek (oznaczony za pomocą analizy wielkości cząstek Malverna): D (v, 0,1) = μm D (v, 0,5) = μm D (v, 0,9) = μm. Gdy pierwszy granulat ma być przed tabletkowaniem zmieszany z dalszymi składnikami, takimi dalszymi składnikami będą typowo jeden lub więcej z następujących: dalsze składniki czynne, np. witaminy, w szczególności witamina D, zwłaszcza witamina D 3 ; środki musujące; rozcieńczalniki; środki słodzące; środki smakowo-zapachowe; środki zakwaszające; i środki smarne, np. uwodornione kwasy tłuszczowe, glikol polietylenowy, stearylofumaran sodu, kwas stearynowy i jego sole, na przykład stearynian magnezu. Gdy dodaje się dalszy składnik czynny, powinien on być w dawce skutecznej terapeutycznie. Gdy dodaje się witaminę D, np. w celu wytworzenia produktu odpowiedniego do leczenia lub profilaktyki osteoporozy, to korzystnie stosunek wapnia do witaminy D wynosi na 100 mg Ca: 30 do 150 μm witaminy D, zwłaszcza 100:35 do 100 μm, szczególnie korzystnie 100:40 do 90 jm. Korzystnie drugi granulat powinien być taki, aby był tabletkowalny z wytworzeniem tabletek zawierających 500 mg Ca i 200 do 250 jm lub 400 do 450 jm witaminy D 3. Kiedy stosuje się witaminę D, dogodnie jest to witamina D 2 (ergokalcyferol) lub bardziej korzystnie witamina D 3 (cholekalcyferol). Jednostki dawkowania drugiego granulatu, np. utworzone z niego tabletki, korzystnie zawierają 250 do 1500 mg Ca i 5 do 30 μg witaminy D. Witamina D 3 jest dostępna handlowo z firmy Roche w formie granulatu, który składa się z witaminy D 3 w tłuszczach jadalnych, subtelnie zdyspergowanej w powlekanej skrobią matrycy z żelatyny i sacharozy z dodatkiem D,L-α-tokoferolu jako przeciwutleniacza. Jednakże mogą być także stosowane inne formy suchego proszku lub granulatu witaminy D 3.

5 PL B1 5 Tabletka do gryzienia zawierająca 500 mg wapnia i tylko 5 μg witaminy D 3 zawiera 2,2 mg witaminy D 3 jakości handlowej z firmy Roche (100 CWS). Stanowi to tylko 0,13% całkowitego ciężaru tabletki i można zatem przewidywać problemy z jednorodnością witaminy D 3 w tabletce. Analiza Malverna wielkości cząstek dla jakości 100 CWS typowo daje następujące wyniki dystrybucji wielkości cząstek: D (v, 0,1) = μm, D (v, 0,5) = μm, i D (v, 0,9) = μm. Stwierdzono, że pożądane jest przesianie witaminy D 3 na sicie 250 μm (60 mesh) z sitem wibrującym Russela. Procedura ta zwiększy ilość cząstek witaminy D 3 na tabletkę i przez to ułatwi uzyskanie bardziej równomiernej i jednorodnej dystrybucji. Ponadto ta procedura przesiewania wyeliminuje wszystkie grube cząstki w witaminie D 3, które także przyczyniają się do niejednorodnej dystrybucji. Wytworzono dwadzieścia kolejnych szarż tabletki do gryzienia, zawierającej 500 mg wapnia i 5 μg witaminy D 3, w której wykorzystano przesianą witaminę D 3 (<250 μm (co odpowiada <60 mesh)) o średniej wielkości cząstek w zakresie μm. Wszystkie dwadzieścia szarż spełniają wymagania Farmakopei Europejskiej odnośnie jednorodności zawartości witaminy D 3 w tabletce. Do kompozycji wytwarzanych sposobem według wynalazku można włączyć inne składniki czynne. Do przykładów takich składników czynnych należą izoflawony, witamina K, witamina C, witamina B 6 i oligosacharydy, takie jak inulina i oligofruktoza. Izoflawony wykazują słaby efekt estrogenny i mogą zatem zwiększać gęstość kości u kobiet po menopauzie. Izoflawony są dostępne pod nazwą handlową Novasoy 400 z firmy ADM Nutraceutical, Illinois, USA, i będą typowo stosowane w ilości dostatecznej dla dostarczenia 25 do 100 mg izoflawonu na dawkę. Izoflawony mogą być włączone do drugiego granulatu; jednakże ponieważ Novasoy 400 jest relatywnie kohezyjnym proszkiem, korzystne jest włączenie go do pierwszego granulatu w celu zapewnienia jego jednorodnej dystrybucji. Witamina K (szczególnie witamina K 1 ) może poprawić markery biochemiczne tworzenia kości i gęstość kości, a niskie stężenia witaminy K 1 kojarzone są z niską gęstością mineralną kości i złamaniami kości. Witamina K 1 jest dostępna z firmy Roche jako Dry Vitamin K 1, 5% SD, sucha substancja zawierająca 5% witaminy K 1. Typowo witamina K 1 będzie stosowana w ilości dostatecznej do dostarczenia 0,05 do 5 mg witaminy K 1 na dawkę. Witamina C i witamina B 6 (dostępne między innymi z firm Roche, Takeda i BASF) działają jako kofaktory tworzenia kolagenu, głównego składnika organicznej matrycy kości. Typowo witamina C i witamina B 6 będą stosowane w ilościach dostatecznych do dostarczenia odpowiednio 60 do 200 mg witaminy C na dawkę i 1,6 do 4,8 mg witaminy B 6 na dawkę. Wykazano, że oligosacharydy ułatwiają i zwiększają absorpcję wapnia i mogą być typowo stosowane w ilościach dostatecznych do dostarczenia 0,3 do 5 g oligosacharydu na dawkę. Generalnie pożądane jest podawanie dziennie łącznie co najmniej 5 g oligosacharydu dla ułatwienia wchłaniania wapnia i uzyskania efektu probiotycznego. Gdy stosuje się składnik czynny, który stanowi niewielką część całości granulatu, np. witaminę D, ogólnie korzystne jest wytworzenie przedmieszki takiego składnika i pierwszego granulatu, a następnie zmieszanie przedmieszki i pozostałej wymaganej ilości pierwszego granulatu. Zapewnia to jednorodną dystrybucję w drugim granulacie składnika obecnego w niewielkiej ilości. Drugi granulat zawiera także korzystnie środek smakowo-zapachowy, np. aromat owocowy, w szczególności cytrynowy lub pomarańczowy, w celu zamaskowania kredowego smaku węglanu wapnia. Środkiem smakowo-zapachowym może być na przykład olejek cytrynowy lub pomarańczowy zdyspergowany z uwodornionym syropie glukozowym, albo alternatywnie może to być dowolny inny stabilny środek smakowo-zapachowy, np. jeden z aromatów Durarome, dostępnych z firmy Firmenich. Mogą być stosowane dodatkowe środki słodzące dla zwiększenia słodkości granulatu, np. sztuczne środki słodzące, takie jak aspartam, acesulfam K, sacharyna, sacharyna sodowa, chlorowodorek neohesperydyny, taumatyna i cyklaminian sodu. Dla uzupełnienia i zwiększenia aromatu i smaku formy leku mogą być stosowane środki zakwaszające, np. bezwodny kwas cytrynowy, kwas jabłkowy, lub wszelkie inne kwasy organiczne o odpowiednich właściwościach organoleptycznych. Takie dodatkowe składniki mogą być domieszane podczas etapu granulacji fluidalnej sposobu według wynalazku, ale korzystnie miesza się je z pierwszym granulatem w oddzielnym etapie mieszania na sucho, ewentualnie po etapie przesiewania, w celu zapewnienia jednorodnego wymieszania. Gdy granulat ma być tabletkowany, to korzystnie zawiera on środek smarny, np. stearynian magnezu, kwas stearynowy, uwodornione kwasy tłuszczowe, stearylofumaran sodu, PEG 6000 lub PEG Generalnie preferowany jest stearynian magnezu. Taki środek smarny będzie zwykle stanowił 0,3 do 1,5%, korzystnie 0,35 do 1,0% wagowych kompozycji do tabletkowania. Środek smarny

6 6 PL B1 korzystnie dodaje się w końcowym etapie mieszania i miesza przez krótki czas w celu zapobieżenia nadmiernemu wymieszaniu i skutkiem tego braku kohezji w tabletkowanym produkcie. Gdy granulat ma być tabletkowany, tabletkowanie to można przeprowadzić na konwencjonalnych prasach do tabletkowania. Korzystnie tak wytworzona tabletka będzie miała ciężar całkowity 500 do 3800 mg, np. 500 do 3000 mg, zwłaszcza 1000 do 2500 mg, najbardziej korzystnie 1500 do 2000 mg. Jednakże w razie potrzeby granulat (pierwszy granulat lub drugi granulat) mogą być użyte do wytworzenia innych form podawania, np. proszków, kapsułek, pastylek do ssania, tabletek powlekanych, itd. Generalnie jednostka dawkowania (np. zawartość tabletki lub saszetki) będzie zawierać 100 do 1000 mg Ca, zwłaszcza 250 do 750 mg Ca, najbardziej korzystnie 450 do 550 mg Ca. Wynalazek niniejszy umożliwia zmniejszenie ilości rozpuszczalnego rozcieńczalnika i środka wiążącego w przeznaczonej do gryzienia tabletce wapniowej przy utrzymaniu pożądanej możliwości gryzienia, poprzez wytworzenie silnie porowatego granulatu na drodze granulacji w złożu fluidalnym przy zastosowaniu związku wapnia o relatywnie wysokim stopniu krystaliczności i gładkich powierzchniach kryształów. Ten wysoki stopień porowatości, korzystnie 20 do 30%, powoduje że końcowy produkt w postaci tabletki do gryzienia ma ulepszone właściwości sensoryczne mimo wysokiej zawartości wapnia. Takie właściwości obejmują ulepszoną dyspergowalność w wodzie i zmniejszenie klejenia się podczas przeżuwania. Porowatość granulatu lub tabletki można oznaczyć stosując rtęciową porozymetrię intruzyjną (np. stosując aparat Carlo Erba Porosimeter 2000) oraz przez adsorpcję helu, np. stosując piknometr AccuPyc 1330 w celu pomiaru rzeczywistego ciężaru właściwego oraz aparat mierzący gęstość pozorną Geopyc Aparaty AccuPyc 1330 i Geopyc 1360 są dostępne z firmy Micrometrics. Najbardziej odpowiednią z dwóch technik pomiaru porowatości granulatu jest rtęciowa porozymetria intruzyjną, jakkolwiek do pomiaru porowatości tabletki mogą być stosowane obie techniki. Wynalazek zostanie opisany dalej w odniesieniu do poniższych nieograniczających przykładów i załączonych rysunków, na których fig. 1 do 6 są zdjęciami ze skaningowego mikroskopu elektronowego sześciu różnych gatunków węglanu wapnia, a fig. 7A, 7B, 8A i 8B są zdjęciami ze skaningowego mikroskopu elektronowego granulatów wytworzonych według wynalazku przy powiększeniu mniejszym (fig. 7A i 8A) i większym (fig. 7B i 8B). P r z y k ł a d 1 Wytwarzanie pierwszego granulatu Przygotowuje się roztwór środka wiążącego, zawierający 27,7% wagowych poliwinylopirolidonu (Kollidon K30) w wodzie oczyszczanej. Temperaturę tego roztworu przed rozpylaniem reguluje się na 20 C lub bardziej korzystnie 25 C. Partię 74,5 części wagowych węglanu wapnia (Scoralite 1 B) i 23,3 części wagowych sorbitolu (Neosorb P100T) miesza się przez dwie minuty, stosując mikser wysokoobrotowy (Fielder PMA 25/2G) ustawiony na maksymalną szybkość. 3,0 kg tej mieszanki umieszcza się następnie w temperaturze C w komorze mieszania mieszalnika fluidalnego Glatt GPCG3. Następnie na złoże fluidalne rozpyla się roztwór poliwinylopirolidonu z natężeniem 40 g/minutę aż do dodania łącznie 280 g cieczy. Rozpylanie przeprowadza się do powietrza przy temperaturze wlotowej 45 C i pod ciśnieniem otoczenia. Następnie poprzez opryskany granulat przepuszcza się powietrze o temperaturze 70 C aż do jego wysuszenia (około 0,2% wagowych resztkowej zawartości wilgoci). Na tym etapie temperatura granulatu wynosi około 44 C. Całkowity czas trwania etapu rozpylania i suszenia wynosi około 25 minut. Na końcu etapu suszenia pierwszy granulat ma następujące właściwości: średnia wielkość i dystrybucja cząstek: D (v, 0,1) = 16 μm D (v, 0,5) = 100 μm, i D (v, 0,9) = 284 μm. Gęstość nasypowa: 0,73 g/ml. Porowatość: 20-30% Sypkość (wskaźnik Carr'a w %): 13. Analizę średniej wielkości cząstek prowadzi się na przyrządzie Malvern Mastersizer S z długą ławą. D (v, 0,1), D (v, 0,5) i D (v, 0,9) oznaczają wielkości cząstek dla których 10%, 50% i 90% objętościowych cząstek ma wielkości poniżej podanych wartości. P r z y k ł a d 2 Wytwarzanie i tabletkowanie drugiego granulatu

7 PL B1 7 4,4 części wagowych przesianej (<250 μm (co odpowiada <60 mesh)) witaminy D 3 z firmy Roche i 32 części wagowe pierwszego granulatu miesza się na sucho w mieszalniku konwekcyjnym w kształcie podwójnego stożka, otrzymując przedmieszkę. Następnie przedmieszkę, pierwszy granulat, granulat aromatu cytrynowego i aspartam miesza się na sucho w stożkowym mieszalniku śrubowym, otrzymując granulat, który następnie miesza się przez 9 minut. Dodaje się stearynian magnezu i miesza przez dodatkowe 3 minuty, otrzymując drugi granulat, zawierający: Węglan wapnia 1250 części wagowych Sorbitol 390 części wagowych Poliwinylopirolidon 36,4 części wagowych Witamina D jm/g 4,4 części wagowych (100CWS z firmy Roche) Aromat cytrynowy 50,7 części wagowych (w odwodnionym syropie glukozowym) Aspartam 1 część wagowa Stearynian magnezu 6 części wagowych Mieszaninę tę następnie tabletkuje się, otrzymując dwuwypukłe tabletki o średnicy 16 mm, zawierające 1250 mg węglanu wapnia. Cechy tabletek są następujące: Wytrzymałość na rozerwanie: Tabletka do gryzienia ma normalny dwuwypukły kształt i średnicę 16 mm. Początkowo tabletka ma wytrzymałość na rozerwanie 6 do 7,5 kp, która po 24 godzinach przechowywania może zwiększyć się do około 8 do 9 kp. Ta wytrzymałość na rozerwanie daje zadowalającą podatność na gryzienie i jednocześnie odporność podczas manipulacji i pakowania do butelek. Początkowe wartości wytrzymałości na rozerwanie mogą jednak zmieniać się w zakresie między 4,5 a 8,0 kp, zależnie od wielkości tabletki (12-21 mm). Ścieralność: Wytrzymałość na rozerwanie 6 do 7,5 kp dla tabletki do gryzienia o średnicy 16 mm daje wartości ścieralności poniżej 1%. Ta niska wartość ścieralności zapewnia dostateczną zwięzłość podczas manipulacji i pakowania. Rozpad: Charakterystyczną cechą niniejszego preparatu tabletki do gryzienia jest bardzo szybki czas rozpadu. Czas rozpadu typowo wynosi 3 do 6 minut. Charakterystyczną cechą tabletki jest także to, że rozpada się ona do podstawowych kryształów węglanu wapnia, co zapewnia natychmiastową ekspozycję węglanu wapnia na rozpuszczanie. Jest to ważne dla rozpuszczania węglanu wapnia in vivo w kwaśnym środowisku żołądka i późniejszej absorpcji wapnia w układzie żołądkowo-jelitowym. Porowatość: Tabletka ma charakterystyczną porowatość 25-30%. Porowatość oznacza się zarówno metodą rtęciowej porozymetrii intruzyjnej jak i adsorpcji helu, jak opisano powyżej. Obie techniki dają wartości porowatości dla tabletki w zakresie 25-30%. Rozpuszczanie: Szybkość rozpuszczania typowo jest szybka, 90% pierwiastkowego wapnia ulega rozpuszczeniu w ciągu 10 minut w 900 ml 0,1 N HCl w 37 C (metoda łopatkowa według Farmakopei Europejskiej przy 50 obrotach na minutę). P r z y k ł a d 3 Pastylka do ssania Stosując proces analogiczny do opisanego w przykładach 1 i 2 sporządzono pastylki o następującym składzie: Granulat wapniowy: Węglan wapnia (Scoralite 1B): 1250 mg Ksylitol (CM50): 390 mg Poliwinylopirolidon (Kollidon K30) 36,40 mg Witamina D jm/g (100 CWS z firmy Roche) 4,4 mg Aromat cytrynowy 50,7 mg Bezwodny kwas cytrynowy 8,0 mg Aspartam 1,0 mg Stearynian magnezu 6,0 mg Łączna waga tabletki: 1747 mg

8 8 PL B1 P r z y k ł a d 4 Tabletka musująca do zdyspergowania w szklance wody Stosując proces analogiczny do opisanego w przykładach 1 i 2 sporządzono tabletki musujące o następującym składzie: Granulat wapniowy: Węglan wapnia (Scoralite 1A + 1B): 1250 mg Kwas cytrynowy, bezwodny (gatunku w proszku) 2150 mg Poliwinylopirolidon (Kollidon VA 64 lub 90F) 36,60 mg Witamina D jm/g (100 CWS z firmy Roche) 4,4 mg Aromat cytrynowy 300 mg Aspartam 15,0 mg Acesulfam K 15,0 mg Stearynian fumaran sodu 19,0 Łączna waga tabletki: 3790 mg W tym przykładzie aspartam i acesulfam K można zastąpić częściowo lub całkowicie inuliną lub o ligo fruktozą w ilości 1 do 4 g oligosacharydu na tabletkę. P r z y k ł a d 5 Gatunki węglanu wapnia Próbki Scoralite 1B, Scoralite 1A, Super Purity CaCO 3, Medicinal Heavy CaCO 3, Pharmacarb LL i Merck 2064 badano za pomocą skaningowego mikroskopu elektronowego (SEM). Obrazy SEM tych gatunków węglanu wapnia przedstawiono na załączonym rysunku na figurach odpowiednio od 1 do 6. Granulaty wytworzone analogicznie jak w przykładzie 1 ze Scoralite 1B i Super Purity CaCO 3 również badano za pomocą SEM, a obrazy SEM tych granulatów przy mniejszym (A) i większym (B) powiększeniu przędli stawiono na figurach 7 i 8 załączonego rysunku. Obrazy tych dwóch granulatów wyraźnie pokazują ich wysoki stopień porowatości, cechy która jest ważna dla szybkiego rozpadu/rozpuszczania wykonanych z nich tabletek. Ponadto, ten wysoki stopień porowatości jest ważny dla właściwości sensorycznych, takich jak podatność na gryzienie i unikanie przylepiania się do zębów podczas żucia. P r z y k ł a d y 6 do 10 Analogicznie do przykładów 1 i 2 sporządzono tabletki do gryzienia i pastylki do ssania o składach przedstawionych poniżej w tabeli. Tabletka do gryzienia i pastylka do ssania różnią się od siebie po prostu wytrzymałością na zgniatanie czyli twardością, pastylka jest bowiem mocniej sprasowana tak aby mogła być ssana i miała dłuższą trwałość w jamie ustnej. Stężenie środka wiążącego w wodnej cieczy do granulacji i natężenie rozpylania w etapie granulacji są ustawione w przykładach 7 do 10 w następujący sposób: P r z y k ł a d 7: 20% roztwór maltodekstryny, natężenie rozpylania 31 g/min. P r z y k ł a d 8: 15% roztwór inuliny, natężenie rozpylania 28 g/min. P r z y k ł a d 9: 15% roztwór inuliny, natężenie rozpylania 31 g/min. P r z y k ł a d 10: 28% roztwór PVP, natężenie rozpylania 31 g/min. Numer przykładu Składniki granulatu wapniowego CaCO mg 1250 mg 1250 mg 1250 mg 1250 mg Ekstrakt izoflawonów ,5 mg Ksylitol mg mg Sacharoza mg Inulina mg - - Izomalt mg - Poliwinylopirolidon VA64 36,40 mg ,50 mg

9 PL B1 9 cd. tabeli Inulina ,00 mg 24,00 mg - Maltodekstryna 7-3 1,00 mg Pozostałe składniki Witamina D 3 8 4,4 mg 4,4 mg 4,4 mg 4,4 mg 4,4 mg Aromat cytrynowy 53,2 mg 52,6 mg 52,6 mg 52,6 mg 52,6 mg Bezwodny kwas cytrynowy 8,0 mg Kwas jabłkowy - 8,0 mg 8,0 mg 8,0 mg 8,0 mg Aspartam - - 1,0 mg 1,0 mg - Stearynian magnezu 8,0 mg 8,0 mg 8,0 mg 8,0 mg 8,0 mg Ciężar tabletki 1750 mg 1745 mg 1738 mg 1738 mg 1820 mg 1 Scoralite 1A + 1B 2 Novasoy CM 50 4 Tate & Lyle 5 Raftiline ST 6 Isomalt PF 7 Lycatab PF CWS W przykładach 10 i 11 można dodać dodatkową ilość oligosacharydu (np. inuliny lub oligofruktozy) w celu doprowadzenia zawartości oligosacharydu do 1 do 5 g na dawkę. P r z y k ł a d 11 Charakterystyka węglanu wapnia Różne próbki (partie) Scoralite 1B i Scoralite 1A + 1B badano pod względem wielkości cząstek (stosując analizę wielkości cząstek metodą Malverna na aparacie Malvern Mastersizer S z długą ławą i Malvern Mastersizer 2000), pola powierzchni właściwej (analiza BET metodą adsorpcji azotu na mikrowadze Sartorius) i pozornej gęstości (przy zastosowaniu pozornej gęstości przed osiągnięciem (gęstość nasypowa) według Farmakopei Europejskiej, wyd. 3, 1977). Oznaczone wartości podano poniżej. Próbka Scoralite 1B 1B 1B 1A+1B 1A+1B 1A+1B Pozorna gęstość nasypowa (g/ml) 1,09 1,04 1,02 0,95 0,99 0,89 D (v, 0,5) 15,1 14,7 15,9 13,3 13,7 11,8 D (v, 0,1) 8,8 8,7 8,1 6,3 6,5 3,9 D (v, 0,9) 24,3 23,4 27,8 23,5 24,2 23,0 Pole powierzchni właściwe (m 2 /g) 0,5 0,5 0,5 0,4 0,5 0,7 Zastrzeżenia patentowe 1. Sposób wytwarzania kompozycji wapnia w postaci tabletki do podawania doustnego, znamienny tym, że obejmuje etapy: (i) otrzymania tolerowalnego fizjologicznie związku wapnia w formie rozdrobnionej, o średniej wielkości cząstek w zakresie 3 do 40 μm, mającego strukturę krystaliczną i mającego pole powierzchni właściwej 0,1 do 1,2 m 2 /g; (ii) zmieszania wzmiankowanego związku wapnia z rozcieńczalnikiem rozpuszczalnym w wodzie oraz wodnym roztworem rozpuszczalnego w wodzie środka wiążącego w granulatorze fluidyzacyjnym i wysuszenie uzyskanej mieszaniny z wytworzeniem pierwszego granulatu, przy czym wzmiankowany związek wapnia stanowi 60,5 do 96% wagowych wzmiankowanego pierwszego granulatu;

10 10 PL B1 (iii) ewentualnie zmieszanie wzmiankowanego pierwszego granulatu z jednym lub więcej dodatkowych składników z wytworzeniem drugiego granulatu; i (iv) prasowanie wzmiankowanego pierwszego lub drugiego granulatu z wytworzeniem tabletek. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako wzmiankowany związek wapnia stosuje się związek wybrany spośród węglanu wapnia, mleczanu wapnia, glukonianu wapnia, cytrynianu wapnia, glicerofosforanu wapnia, fosforanu wapnia, wodorofosforanu wapnia, glukuronianu wapnia, asparaginianu wapnia, glukoheptanianu wapnia i mieszanin dwóch lub więcej z nich. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako wzmiankowany związek wapnia stosuje się węglan wapnia. 4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że wzmiankowany związek wapnia stosuje się w ilości 68 do 80% wagowych pierwszego granulatu. 5. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że wzmiankowany związek wapnia stosuje się w ilości 60 do 95% wagowych drugiego granulatu. 6. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że w etapie (i) stosuje się taki sam materiał jako rozcieńczalnik i jako środek wiążący. 7. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że jako wzmiankowany rozpuszczalny w wodzie rozcieńczalnik stosuje się co najmniej jeden środek słodzący. 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że jako wzmiankowany środek słodzący stosuje się środek wybrany spośród sorbitolu, ksylitolu, izomaltu, mannitolu, sacharozy, fruktozy, maltodekstryny, insuliny i oligofruktozy. 9. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że wzmiankowany rozpuszczalny w wodzie rozcieńczalnik stosuje się w ilości 70 do 96% wagowych łącznej wagi wzmiankowanego rozpuszczalnego w wodzie rozcieńczalnika i wzmiankowanego rozpuszczalnego w wodzie środka wiążącego we wzmiankowanym pierwszym granulacie. 10. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że stosuje się wzmiankowany rozpuszczalny w wodzie rozcieńczalnik wybrany spośród celuloz, polisacharydów, maltodekstryn, inuliny i poliwinylopirolidonu. 11. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że jako wzmiankowany rozpuszczalny w wodzie rozcieńczalnik stosuje się poliwinylopirolidon. 12. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że stosuje się wzmiankowany pierwszy granulat, mający dystrybucję wielkości cząstek: D (v, 0,1) = μm, D (v, 0,5) = μm, D (v, 0,9) = μm. 13. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że wzmiankowany dodatkowy składnik miesza się ze wzmiankowanym pierwszym granulatem, przy czym wzmiankowany dodatkowy składnik jest wybrany z: witaminy B 6, witaminy K, witaminy C, witaminy D, izoflawonów, inuliny i oligofruktozy i mieszanin dwóch lub więcej z nich. 14. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że w etapie (ii) wzmiankowany związek wapnia miesza się także z izoflawonami.

11 PL B1 11 Rysunki

12 12 PL B1

13 PL B1 13

14 14 PL B1

15 PL B1 15

16 16 PL B1 Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.