2 OSTRE ROZSIANE ZAPALENIE MÓZGU I RDZENIA (ADEM)

2 Rozdział OSTRE ROZSIANE ZAPALENIE MÓZGU I RDZENIA (ADEM) Mieczysław Wender Ostre rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia (acute disseminated encephalomyelitis ADEM) (inne określenia: przyzakaźne lub poszczepienne zapalenie mózgu i rdzenia, hiper ergiczne rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia, ostre okołożylne zapalenie mózgu i rdzenia) jest chorobą zapalną charakteryzującą się odczynem zapalnym i demielinizacją w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), z tendencją do okołożylnej lokalizacji zmian. ADEM występuje w związku czasowym, a prawdopodobnie również przyczynowym z wirusowymi chorobami wysypkowymi bądź szczepieniami ochronnymi, rzadziej po podaniu surowicy odpornościowej. Pomimo tak pozornie wyraziście rysującego się charakteru choroby istnieje szereg i to bardzo istotnych kontrowersji co do usytuowania nozologicznego ADEM wśród innych chorób zapalnych układu nerwowego, szczególnie dotykających istoty białej mózgowia oraz rdzenia kręgowego. Wiele nierozwiązanych dotychczas problemów wiąże się ze stosunkiem ADEM do stwardnienia rozsianego (sclerosis multiplex SM), zwłaszcza przy wielofazowym rozsianym zapaleniu mózgu i rdzenia (multiphasic disseminated encephalomyelitis MDEM). Dużo znaków zapytania dotyczy również tych przypadków ADEM, w których nie udało się określić domniemanego czynnika poprzedzającego czy sprawczego. Wariantem, czy też jedynie najbardziej ostrą postacią choroby, jest zespół określany jako ostre krwotoczne rozsiane zapalenie mózgu Hursta. Spotyka się też zespoły łączące uszkodzenie ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego typu Guillaina-Barrégo (Guillain-Barré syndrome GBS). Pojęcia ADEM nie należy utożsamiać czy rozszerzać na przypadki zapaleń mózgu dotykających zarówno istoty szarej, jak i białej mózgowia, wywołanych przez określony wirus, jak Epsteina -Barr, opryszczki czy inny, niezależnie od faktu, że u części chorych może wystąpić również rozległa demielinizacja. Można również zgodzić się ze zdaniem Tselisa i Lisaka (2005), że niewłaściwe jest rozszerzanie zakresu ADEM na izolowane zespoły demielinizacyjne zapalenie nerwu wzrokowego, poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego czy ostrą niezborność móżdżkową. Podstawowymi argumentami w dyskusji na temat związku lub odrębności ADEM i SM są długofalowe badania katamnestyczne przypadków ADEM pod kątem tego, czy po przebyciu ostrego epizodu choroby następuje trwałe wyleczenie, czy też przeciwnie po krótszym lub dłuższym czasie rozwija się typowy przebieg SM. Z dyskusji należy wyłączyć przypadki izolowanych uszkodzeń demielinizacyjnych OUN, które w łączności z wieloogniskowymi zmianami w obrazie rezonansu magnetycznego traktowane są jako pierwszy rzut SM. Z badań katamnestycznych warto przytoczyć wyniki podane przez Schwarza i wsp. (2001), którzy stwierdzili, że w kohorcie 40 przypadków rozpoznanych jako ADEM u 14 rozwinęło się jednoznaczne diagnostycznie SM. Odnosząc się krytycznie do badań katamnestycznych, należy dodać, że wobec wysokiej zapadalności na SM nie można wykluczyć, że u osoby, która przebyła ADEM, może rozwinąć się bez związku z tą chorobą stwardnienie rozsiane. Stąd też można zgodzić się z tezą Hartunga i Grossmana (2001), że dotychczas nie udało się jednoznacznie rozstrzygnąć stosunku pomiędzy obiema tymi jednostkami chorobowymi. Dodatkową komplikacją jest fakt, że ostatnio dyskutuje się możliwość heterogenności obrazu morfologicznego i klinicznego stwardnienia rozsianego, a nawet podważa się jego jednolitość nozologiczną. EPIDEMIOLOGIA W literaturze przedmiotu istnieją tylko sporadyczne, niedające się ująć w pełni liczbowo dane na temat zapadalności na ADEM. Z jednej strony wynika to ze względnej rzadkości choroby, z drugiej z niejasnych w pełni kryte- 13

Mieczysław Wender Tabela 2.1. Częstość ostrego rozsianego zapalenia mózgu i rdzenia (ADEM) po przebyciu chorób wirusowych lub szczepień ochronnych (według Tselisa i Lisaka 2005) Odra 1:1 000 Szczepienie przeciw ospie 1:65-1:300 000* Ospa wietrzna 1:10 000 Różyczka 1:20 000 Szczepienie przeciw wściekliźnie 1:7 000-1:500 000* * Rozpiętość trudna do krytycznej oceny. riów diagnostycznych. W starszej literaturze Pette (1941), jeden z klasyków neuropatologii, przytacza dane z Holandii i Anglii świadczące, że poszczepienne zapalenie mózgu i rdzenia wykazało duże wahania zapadalności w poszczególnych latach, bez dającej się określić przyczyny. Szczyt zapadalności przypadł na lata 1927-1929. Znane są, jak wynika z zestawień zawartych w monografii Tselisa i Lisaka (2005), dane na temat częstości ADEM w odniesieniu do poprzedzającej choroby wirusowej lub szczepienia ochronnego (tab. 2.1). Częstość ADEM po szczepieniu przeciwko ospie i wściekliźnie wykazuje w zestawieniach poszczególnych autorów tak duże różnice, że ich wartość epidemiologiczna jest bardzo ograniczona. Duża rozpiętość liczbowa jest zapewne uzależniona od technologicznego opracowania szczepionki. Dotyczy to zwłaszcza szczepionki przeciw wściekliźnie, w której już do przeszłości należy duża zawartość antygenów mózgowych. Rozpatrując krytycznie dane na temat trendów czasowych i rozmieszczenia geograficznego ADEM, wydaje się, że duża liczba przypadków po szczepieniach przeciw wściekliźnie występuje w krajach, w których ze względu na rozpowszechnienie tej choroby wykonuje się wiele szczepień zarówno terapeutycznych, jak i zapobiegawczych, nieraz bez właściwej selekcji medycznej. Jest zrozumiałe, że dużą zapadalność po szczepieniach przeciwospowych obserwowano w tych regionach oraz w krajach, w których szczepienia te stosowano masowo. ETIOLOGIA Istnieje wiele danych przemawiających za podobieństwem, chociaż nie identycznością etiologiczną, ADEM u ludzi i doświadczalnym alergicznym zapaleniu mózgu i rdzenia kregowego u zwierząt (experimental autoimmune encephalomyelitis EAE). Dotyczy to szczególnie przypadków poszczepiennych, głównie po podaniu prymitywnej szczepionki przeciw wściekliźnie (nieoczyszczonej technologicznie). Stosując szczepionkę zawierającą wiele fragmentów mieliny, o właściwościach antygenowych, udaje się u zwierząt wywołać chorobę doświadczalną. Zagadnienia dotyczące modelu doświadczalnego są przedstawione szczegółowo w innym rozdziale. Mniej jednoznaczne są procesy immunologiczne prowadzące do ADEM po przebyciu czy w trakcie wysypkowych chorób wirusowych. Hipotetycznie przyjmuje się, że pod wpływem obcego antygenu (wirusa) powstają przeciwciała skierowane przeciw Tabela 2.2. Zestawienie domniemanych czynników przyczynowych wyzwalających ADEM Choroby wirusowe Odra Ospa wietrzna Opryszczka Różyczka Świnka Zakażenie wirusem Epsteina- -Barr Grypa Ospa prawdziwa Czynniki bakteryjne i inne Paciorkowce (typ hemolityczny AB) Rozsiana gruźlica Malaria Mykoplazma Bruceloza Szczepienia ochronne Przeciw wściekliźnie Przeciw odrze Przeciw ospie prawdziwej Przeciw grypie Przeciw zapaleniu wątroby typu A Przeciw żółtej febrze Przeciw wirusowi brodawczaka Różne Ukąszenie przez owady Jatrogenne wyciągi komórkowe (tkanka nerwowa, przysadka, beta -amyloid Ab12) Surowice odpornościowe Przeciwtężcowa Czynnik wyjątkowy składnikom mieliny, co wtórnie prowadzi na drodze reakcji hiperergicznej do rozwoju ADEM. Argumentem na rzecz tej tezy jest stwierdzenie w niektórych przypadkach odry wystąpienie przeciwciał demielinizacyjnych. Istnieją również dane, że mykowirusy mogą przyjmować płaszcz białkowy z błon komórkowych gospodarza, gdy wirus opuszcza komórki. Wtedy antygen wirusowy inkorporowany do błony komórkowej może ułatwić reakcję gospodarz wirus. W części przypadków ADEM nie można znaleźć wyraźnie uchwytnego czynnika poprzedzającego i można tylko domniemywać o roli nieznanego dotychczas wirusa. Istnieją też, ale niewystarczająco udokumentowane, opisy przypadków ADEM związane z przebyciem zakażenia bakteryjnego lub innymi czynnikami zakaźnymi, jak krętki czy drożdże. Dużo uwagi zwróciły przypadki ADEM, w których etiologii wyraźne są czynniki jatrogenne. Opisano to po zastosowaniu środków medycyny naturalnej, np. wyciągów mózgu owiec albo przysadki mózgowej podanych dla wzmocnienia organizmu bez dostatecznej kontroli i bez szczegółowych badań wstępnych (Goebel i wsp. 1986). Bardzo niepokojące były obserwacje rozwoju ADEM po próbach terapeutycznych leczenia szczepionką choroby 14

Rozdział 2 Ostre rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia (ADEM) Alzheimera. Szczepionka składała się z fragmentów amyloidu β (Ab42), stanowiących główny składnik blaszek amyloidowych w chorobie Alzheimera. Liczby powikłań podane przez Orgagozo i wsp. (2003) są wysokie. ADEM stwierdzono w 6% leczonych przypadków (18 na 298 pacjentów), przy braku podobnych powikłań u osób, które otrzymywały placebo. Zespół chorobowy EAE można wyzwolić u zwierząt doświadczalnych (myszy) po podaniu agregatów Ab42, ale tylko z pełnym adiuwantem Freunda (complete Freund s adjuvant CFA), co nasuwa myśl, że powikłanie u ludzi było wyraźnie uzależnione od nieznanych czynników usposabiających. W tabeli 2.2 przedstawiono zestawienie domniemanych czynników przyczynowych wyzwalających ADEM. Osobnym zagadnieniem przy omawianiu przyczyn ADEM jest rola czynników dodatkowych decydujących o rozwoju choroby, ponieważ tylko w małym odsetku u osób, które zachorowały na wysypkową chorobę wirusową czy też podlegały szczepieniom ochronnym, rozwinęło się ADEM. Jak wiadomo, u zwierząt niezwykle łatwo, chociaż nie jest to warunek bezwzględny, wywołać chorobę doświadczalną przez połączenie szczepionki encefalitogennej z całkowitym lub częściowym adiuwantem Freunda. Co może być tym czynnikiem u ludzi nie wiadomo. Można jedynie przypuszczać, że chodzi o zmianę odporności ustroju po przebytym czy utajonym zakażeniu bakteryjnym, np. prątkami gruźlicy. IMMUNOPATOLOGIA W przeciwieństwie do dobrze opracowanej immunopatologii choroby doświadczalnej dane na temat procesów immunologicznych w ADEM znane są jedynie fragmentarycznie, tak że można próbować je podsumować tylko hipotetycznie. Limfocyty krwi i płynu mózgowo- -rdzeniowego (PMR) pobrane od chorych z ADEM wykazują podwyższoną reaktywność limfocytów T w stosunku do białka zasadowego mieliny (Lisak i Zweiman 1977), nie wykazują natomiast analogicznej reaktywności w stosunku do białka proteolipidu (proteolipid protein PLP), a także glikoproteiny mielina -oligodendrocyt (myelin oligodendrocyte glycoprotein MOG). Cały szereg badań cytokin i chemokin w surowicy i w PMR od pacjentów z ADEM pozwala wniknąć w niektóre etapy procesów immunopatologicznych prowadzących do rozwoju choroby. W badaniach Ichiyamy i wsp. (2002) stwierdzono podwyższone stężenie w PMR czynnika martwicy nowotworów alfa (tumor necrosis factor α TNFα), rozpuszczalnego receptora 1 czynnika martwicy nowotworów (soluble tumor necrosis factor -alpha receptor 1 stnfr1), interleukiny 6 (IL -6) oraz interleukiny 10 (IL -10). Stężenie w PMR IL -10 i stnfr1 wykazało wzajemnie dodatnią korelację. Interleukina 1β (IL -1β) i IFN -γ nie były podwyższone w ADEM. Interesujące jest to, że poziom białka zasadowego mieliny w PMR u chorych ze wzrostem stężenia stnfr1 był istotnie wyższy niż w tych przypadkach, w których stężenie stnfr1 odpowiadało wartościom normalnym. Na podstawie tych wyników autorzy wysnuwają hipotezę, że IL -6 i TNFα biorą udział w wyzwalaniu reakcji zapalnej w OUN, a także, że TNFα jest powiązany ze zjawiskiem demielinizacji, podczas gdy IL -10 odgrywa modulującą rolę w patogenezie procesu zapalnego. Rola cytokin i rozpuszczalnych cząsteczek adhezyjnych została potwierdzona w kolejnych badaniach. Wzrost poziomu w surowicy E -selektyny oraz tendencja do podwyższania poziomu rozpuszczalnej międzykomórkowej cząsteczki adhezyjnej 1 były obserwowane w ostrych przypadkach ADEM (Martino i wsp. 2005). W przeciwieństwie do tego rozpuszczalna cząsteczka adhezji naczyń 1 nie wykazała wzrostu ekspresji. Może to sugerować swoistą rolę, jaką odgrywają poszczególne cząsteczki adhezyjne w zjawisku przenikania limfocytów przez barierę krew mózg w ADEM. Mniej przekonywujące, chociaż bardzo ciekawe, są wyniki badań Ichiyamy i wsp. (2006) na temat udziału w ADEM metaloproteinazy 9 (matrix metalloproteinases 9 MMP -9) i jej tkankowego inhibitora (TIMP -1). Autorzy stwierdzili podwyższenie poziomu w surowicy MMP -9 oraz TIMP -1 w ostrym okresie choroby. Ekspresja MMP -9 ulegała obniżeniu w stanie zdrowienia, podczas gdy podwyższał się poziom jej inhibitora. Na tej podstawie autorzy wysuwają wniosek, że MMP -9 jest powiązany z procesem zapalnym w ADEM, podczas gdy TIMP -1 moduluje aktywność MMP -1 w przebiegu choroby. W ostatnio opublikowanych badaniach Ishizu i wsp. (2006) stwierdzono, że szereg cytokin powiązanych z aktywacją makrofagów, mikrogleju oraz komórek Th 1 i Th 2 (IL-1β, IlL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, INF-γ, TNF-α) jest wyraźnie podwyższony w PMR u chorych z ADEM. Dodatnia korelacja istniała pomiędzy liczbą komórek i poziomem białka w PMR oraz IFN -γ, IL -6 i IL -8. Za swoistością przytoczonych zmian może świadczyć brak wzrostu IL -17, generowanej przez aktywne komórki CD4. Bardzo interesujące są wyniki badań Franciotta i wsp. (2006) na temat stężenia cytokin i chemokin w ADEM ze względu na porównanie z analogicznymi badaniami wykonanymi u chorych na SM. W uzyskanych wynikach stwierdzono podwyższenie w ADEM stężenia chemokin o własnościach aktywujących neutrofile (CXCL1 i CXCL7), aktywujących monocyty i komórki T (CCL3 i CCL5), komórki Th 1 (CXCL10) i komórki Th 2 (CCL1, CCL22 i CCL17). Jak stwierdzono, spektrum chemokin różni pod względem immunologicznym ADEM i stwardnienie rozsiane. Średnie stężenie CXCL7, CCL1, CCL22 i CCL17 było zdecydowanie wyższe w ADEM niż w SM. Stężenie większości chemokin wykazujących wzrost w PMR w ADEM wykazało korelację z liczbą komórek, co wskazuje pośrednio na ich związek z procesem zapalnym. Na podstawie powyższych badań (chociaż nie wyczerpują one całości zagadnienia) wydaje się, że przy uwzględnieniu analogii z innymi chorobami autoimmunologicznymi można przyjąć następujący przybliżony przebieg kaskady zjawisk prowadzących do rozsianego procesu zapalnego i demielinizacji. Początkową fazą jest przejście do układu nerwowego przez barierę krew mózg, a być może również w znacznie mniejszym stopniu przez barierę 15

Mieczysław Wender krew płyn mózgowo-rdzeniowy, reaktywnych limfocytów T pochodzenia obwodowego. Odbywa się to przy udziale molekuł adhezyjnych, zwłaszcza VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) i ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1) oraz być może również metaloproteinaz. Szereg cytokin odgrywa przy tym rolę regulacyjną. W dalszym przebiegu procesu biorą udział, chociaż nie zostało to jeszcze udokumentowane doświadczalnie, selektyny, jak również β2-integryny, a następnie także antygen bardzo późnej reakcji (very late antigen-4 VLA-4). W regulacji procesu zapalnego, zwłaszcza w początkowej fazie, znamienna jest rola limfocytów Th1, które generują interleukinę 2, czynnik martwicy nowotworów, interferon γ oraz limfotoksynę α. W dalszej fazie procesu wydaje się, że główna rola przypada limfocytom podfrakcji Th2, które wytwarzają interleukiny 4, 5, 10 i 15, wpływając na dalszy przebieg procesu zapalnego. W trakcie tego procesu w ośrodkowym układzie nerwowym ligandy makrofagów i astrogleju zostają związane z osłonkami mielinowymi, co ułatwia dopływ proteazy wapniowej i metaloproteinaz o znacznym potencjale w stosunku do białka zasadowego mieliny. Przy współudziale fosfataz prowadzi to do demielinizacji drogą dekompozycji fizyko-chemicznej białkowo-lipidowych blaszek mieliny. Można domniemywać, znając wpływ terapeutyczny plazmaferezy, że również humoralne procesy immunologiczne odgrywają rolę w patogenezie choroby. Nie ma na to jednak wyraźnych dowodów. Nie wiadomo, czy mogą na to wskazywać przypadki posurowiczego ADEM. Zarysowana w skrótowym ujęciu domniemana kaskada procesów immunologicznych jest kolejną fazą zjawisk w następstwie działania czynników inicjujących zagadnienie, które budzi najwięcej kontrowersji. Najbardziej prawdopodobne jest to, że zakażenie wirusowe komórek w mózgu (nie wiadomo jakich) wyzwala ekspresję cząsteczek należących do II systemu MHC (major histocompatibility complex), które łącznie z antygenami wirusowymi prowadzą do prezentacji limfocytów typu pomocniczego (ter Meulen 1984). Nie można jednak całkowicie odrzucić tezy o możliwości molekularnej mimikry, w której pewne składniki wirusa (peptydy węglowodanowe czy epitopy lipidowe) upodobniają się do epitopów mieliny. Mniej prawdopodobne jest przypuszczenie o nieswoistej aktywacji przez wirusy komórek T lub hamowanie ekspresji komórek T supresorowych, czy też bezpośrednie zakażenie oligodendrocytów bądź astrogleju prowadzące do reakcji immunologicznych. NEUROPATOLOGIA Obraz makroskopowy mózgowia i rdzenia kręgowego w ADEM jest mało charakterystyczny. Stwierdza się przekrwienie opon, mogą być obecne zakrzepy żylne oraz drobne krwotoki. W badaniu mikroskopowym podstawą obrazu są ogniskowe zmiany zapalne okołożylne (ryc. 2.1), a także pod wyściółką komór mózgu i opon miękkich. Zmiany mają charakter rozsiany, niekiedy zlewają się, zwłaszcza w rdzeniu kręgowym. Ich umiejscowienie wykazuje duże różnice w poszczególnych przypadkach, z wyraźną przewa- 16 Ryc. 2.1. Okołożylny naciek zapalny oraz odczyn mikroglejowy w przypadku ADEM (z archiwum Zakładu Neuropatologii Doświadczalnej i Klinicznej IMDiK im. Mirosława Mossakowskiego PAN w Warszawie) (patrz: Atlas rycin kolorowych). Ryc. 2.2. Silny odczyn mikroglejowy w otoczeniu naczynia żylnego w przypadku ADEM (z archiwum Zakładu Neuropatologii Doświadczalnej i Klinicznej IMDiK im. Mirosława Mossakowskiego PAN w Warszawie) (patrz: Atlas rycin kolorowych). gą dotknięcia istoty białej na granicy korowo-podkorowej, w półkulach mózgu. Duże nasilenie zmian naciekowych może dotyczyć również móżdżku, rdzenia kręgowego i pnia mózgu. Mimo wyraźnej przewagi w większości przypadków procesu zapalnego w istocie białej zwykle w mniejszym lub większym stopniu dotknięta jest również istota szara. Proces zapalny wykazuje największe nasilenie w otoczeniu żył średniego kalibru, chociaż duże nacieki zapalne mogą występować również w otoczeniu dużych żył podkorowych. W początkowej fazie choroby wśród komórek nacieków zapalnych przeważają limfocyty, głównie typu T, spotyka się także komórki plazmatyczne. W tym okresie ADEM niewielkie jest jeszcze bujanie komórek mikrogleju. Jest to natomiast cecha charakterystyczna dla rozwiniętej fazy choroby (ryc. 2.2). Mikroglej tworzy początkowo gęste syncytia komórkowe, a następnie ulega stopniowo przekształceniu w makrofagi pochodzenia glejowego oraz w komórki pałeczkowate. Nacieki mikroglejowe tylko częściowo mają charakter ogniskowy, często bowiem łączą się ze sobą, zajmując większe lub mniejsze obszary ośrodkowego układu nerwowego. W tej fazie zapalenia spotyka się również gęste mufki nacieków limfocytarnych, zwykle ograniczone do

Rozdział 2 Ostre rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia (ADEM) Wyjątkowo spotyka się przypadki ADEM z demielinizacją o charakterze plak, identycznych jak w świeżych przypadkach stwardnienia rozsianego. OBJAWY KLINICZNE Ryc. 2.3. Okołożylna demielinizacja w ADEM (z archiwum Zakładu Neuropatologii Doświadczalnej i Klinicznej IMDiK im. Mirosława Mossakowskiego PAN w Warszawie) (patrz: Atlas rycin kolorowych). przestrzeni Virchowa -Robina. W okolicy naczyń pojawiają się przejaśnienia mieliny, które mogą przechodzić w wyraźną demielinizację w dalszym rozwoju ADEM (ryc. 2.3). Towarzyszy temu pojawienie się komórek żernych tłuszczonośnych. Na ogół nie ma ostrego ograniczenia ognisk demielinizacji od zdrowej tkanki nerwowej. Uszkodzeniu mieliny towarzyszą zmiany aksonów, zwykle o niedużym nasileniu, rzadziej ich rozpad, szczególnie we włóknach o mniejszym przekroju. Neurocyty nawet w dużych ogniskach są tylko nieznacznie uszkodzone. W dalszej fazie zapalenia reakcja mezodermalna słabnie, natomiast coraz silniejszy jest odczyn glejowy. Często dyskutowany problem różnic pomiędzy odmiennymi etiologicznie przypadkami ADEM (zakażenie wirusowe czy przebyte szczepienie) nie doprowadził do jednoznacznej opinii. Stąd też można przychylić się do poglądu, że typ zmian zależy w większym stopniu od indywidualnych cech reaktywności chorych, a różnice mieszczą się w skali zmienności obrazu ADEM. Dotyczy to tak rozmieszczenia zmian w poszczególnych strukturach ośrodkowego układu, jak i ich rozległości. Można jedynie dodać, że w poszczepiennych zapaleniach mózgu podkreśla się duże nasilenie zmian w rdzeniu kręgowym z demielinizacją. U dzieci przed 2. rokiem życia obraz patologiczny ma więcej cech encefalopatii z przewagą zmian zwyrodnieniowych nad odczynem zapalnym. W przypadkach gwałtownego przebiegu choroby, w którym w ciągu 2-3 dni doszło do śmierci chorego, w obrazie patologicznym przeważają przekrwienie opon i mózgu, krwawienia wewnątrzmózgowe, zakrzepy w naczyniach żylnych, a także duże nacieki limfocytarne okołożylne. Niewiele jest natomiast bujania mikrogleju. Jeżeli ADEM przebiega pomyślnie z pełnym wyzdrowieniem chorego, po latach nie ma w OUN cech charakterystycznych dla przebytego procesu patologicznego. Spotyka się jedynie nieswoisty rozplem gleju. Interesujące jest to, że mielina włókien nerwowych nie wykazuje w tym okresie wyraźnych cech uszkodzenia i nigdy nie spotyka się ognisk demielinizacji. Stanowi to niewątpliwie różnicę pomiędzy ostrymi przypadkami stwardnienia rozsianego a ADEM. ADEM występuje zdecydowanie częściej u dzieci i młodzieży niż u osób dorosłych, chociaż nie jest łatwo to ująć w liczbach. Choroba jest również rzadkością u dzieci młodszych, poniżej 2. roku życia, co zdaje się zależeć od niepełnej dojrzałości mechanizmów tworzenia przeciwciał. Nie wydaje się natomiast, żeby na ten fakt miało wpływ niepełne wykształcenie ośrodkowego układu nerwowego, w tym niedojrzałość mieliny. ADEM występuje zwykle po kilku tygodniach (od jednego do trzech) po przebyciu choroby wirusowej, po szczepieniach ochronnych lub przyjęciu surowicy odpornościowej. Niezależnie od czynnika wywołującego chorobę jest wiele cech wspólnych, chociaż opisywane są też pewne różnice. Objawy kliniczne ADEM zaczynają się najczęściej ostrym wzrostem ciepłoty ciała, bólami głowy, wymiotami, podrażnieniem opon mózgowo -rdzeniowych. Rozwija się senność albo nawet mniej lub bardziej głęboka śpiączka, drgawki oraz występują ogniskowe objawy neurologiczne: niedowłady, zaburzenia mowy różnego typu, zespoły pozapiramidowe. Przebieg choroby jest w 10-15% przypadków niepomyślny; kończy się śmiercią, chociaż wprowadzenie technik intensywnej opieki medycznej wyraźnie poprawiło rokowanie. Przy przebiegu pomyślnym wolniej lub szybciej następuje poprawa, ale nie zawsze pełna. Mogą pozostać neurologiczne objawy ogniskowe, utrzymywać się napady padaczkowe, zaburzenia zachowania. Poodrowe rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia rozwija się zwykle już w 2-7 dni po wystąpieniu wysypki skórnej, i to bardzo gwałtownie, najczęściej po ustąpieniu ogólnych objawów odry. W rzadkich przypadkach ADEM występuje równolegle z wysypką albo nawet ją wyprzedza. Skala objawów neurologicznych jest bardzo szeroka, obejmuje zespoły mózgowe, móżdżkowe, zapalenie nerwu wzrokowego, jak również objawy rdzeniowe, nieraz o charakterze poprzecznym. Do występujących rzadziej należą zespoły pozapiramidowe: drżenie, pląsawica, dystonia lub sztywność. Należy dodać, że nie udaje się ustalić żadnej zależności pomiędzy nasileniem odry a wystąpieniem lub ciężkością zapalenia mózgu. Po ostrym okresie może wystąpić daleko idąca poprawa, niezależnie od natężenia zespołu chorobowego, nawet przy całkowitym poprzecznym uszkodzeniu rdzenia kręgowego. Dane odnośnie do rokowania są różne od śmiertelności w granicach 10-20% aż do braku niepomyślnego przebiegu choroby. Powyższe objawy nie mają charakteru swoistego dla tej postaci ADEM, chociaż jako cechy znamienne wymienia się ostry przebieg choroby i w wielu przypadkach trwałe pozostałości. ADEM tylko sporadycznie występuje w powiązaniu z ospą wietrzną. Choroba zaczyna się prawie udarowo, często pojawiają się drgawki, i to zwykle w 2 do 8 dni od pierwszych objawów ospy wietrznej. Do wyjątków należy późniejsze pojawienie się ADEM. Obraz kliniczny w ze- 17

Mieczysław Wender spole po ospie wietrznej nie jest również charakterystyczny, ale zwykle bardzo rozległy z objawami mózgowymi i rdzeniowymi. Mogą występować niedowłady połowicze, zespoły pląsawiczo -atetotyczne, objawy móżdżkowe. Te ostatnie mogą nawet dominować w symptomatologii choroby. Wyjątkowo opisano uszkodzenie nerwów czaszkowych zapalenie nerwu wzrokowego, porażenie nerwów okoruchowych. Rokowanie jest lepsze niż w wielu innych chorobach wirusowych prowadzących do ADEM. Po przebyciu choroby zwykle pozostają tylko nieistotne objawy resztkowe. Ostre rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia w następstwie ospy prawdziwej, mimo iż w niektórych rejonach świata w poprzednich dziesięcioleciach choroba występowała endemicznie, nie wykazywało wysokiej zapadalności. Choroba rozwijała się pomiędzy 2. a 8. dniem od wystąpienia wysypki skórnej z objawami nieróżniącymi się uchwytnie od ADEM innej etiologii. ADEM po różyczce należy do dużej rzadkości, przy czym objawy występują stosunkowo wcześnie, bo nieraz już w 3 lub 4 dni po wystąpieniu choroby pierwotnej. Opisywano objawy mózgowo -rdzeniowe. Choroba przebiega na ogół pomyślnie, trwałe następstwa są niewielkie. Objawy kliniczne po szczepieniach przeciw wściekliźnie są niezwykle urozmaicone, najczęściej opisywano uogólnione zespoły mózgowo -rdzeniowe (Kowal 1986). Spotykano także zespoły poprzecznego uszkodzenia rdzenia kręgowego, zespoły wstępujące typu Landry ego, a także izolowane uszkodzenie nerwów, w tym nerwu wzrokowego. Objawy mogą wystąpić już po pierwszych szczepieniach, czasem jednak spotyka się je w końcowej fazie szczepień. Rokowanie przy ciężkim nieraz przebiegu jest niepewne, część przypadków kończyła się śmiercią, chociaż po minięciu okresu ostrego zwykle obserwowano daleko idącą remisję. Wystąpienie ADEM po szczepieniach przeciwko ospie budziło duże zainteresowanie ze względu na powszechność szczepień w latach ubiegłych. Obraz kliniczny nie wykazywał cech charakterystycznych i odznaczał się ciężkością objawów choroby, nieraz o niepomyślnym przebiegu. W ostatnich latach (Dale i wsp. 2001) zwrócono uwagę na występowanie ADEM po zakażeniach paciorkowcami. Choroba występuje przeważnie u dzieci. Objawy mózgowe pojawiają się po zapaleniu gardła z podwyższoną ciepłotą ciała. Obraz jest dość charakterystyczny, ponieważ w pierwszym okresie przeważa chwiejność emocjonalna (nieuzasadniony śmiech), do której dołączają się ogniskowe objawy neurologiczne, jak zespoły pozapiramidowe, sztywność, dystonia, drżenia. W niektórych przypadkach występuje senność oraz zaburzenia świadomości, rzadziej drgawki. Rokowanie jest niepewne, może jednak nastąpić pełne wyzdrowienie. Ostre krwotoczne zapalenie istoty białej Hursta (acute haemorrhagic leukoencephalitis AHLE). Choroba wykazuje tak wiele cech patologicznych identycznych z ostrym rozsianym zapaleniem mózgu i rdzenia, że należy je uważać za nadostrą postać ADEM. Objawy choroby zaczynają się w ciągu 1. do 2. tygodnia po nieswoistym zakażeniu z nieżytem górnych dróg oddechowych lub po chorobie wysypkowej. Opisano również wystąpienie AHLE po posocznicy wywołanej przez bakterie Gram -ujemne, nieraz z szokiem endotoksycznym i uszkodzeniem nerek. Dominującymi objawami są: gorączka, bóle głowy, zespół oponowy, napady padaczkowe, zaburzenia świadomości, neurologiczne objawy ogniskowe. Mogą wystąpić objawy wzmożonego ciśnienia śródczaszkowego z efektem masy. Rokowanie jest poważne. Choroba często kończy się śmiercią. Wielofazowe rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia (MDEM). Bardzo dużo kontrowersji budzą przypadki ADEM nawracające bądź nawet przebiegające z rzutami choroby, określone jako wielofazowe rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia. Spośród 18 przypadków dziecięcych rozsianego zapalenia mózgu i rdzenia w materiale przedstawionym przez Dale a i wsp. (2000) 7 spełniało kryteria MDEM z nawrotem po pełnym lub częściowym ustępowaniu objawów pierwszego epizodu choroby. U osób dorosłych nawracający zespół ADEM należy do wyjątków. Opisane pojedyncze przypadki tego typu niełatwo odróżnić od ostro przebiegającego stwardnienia rozsianego. Odrębnością objawów klinicznych wyróżnia się rzadko spotykane połączenie ADEM i zespołu Guillaina -Barrégo z objawami zarówno ze strony ośrodkowego, jak i obwodowego układu nerwowego. Do kazuistycznych rzadkości należy też potwierdzony patologicznie przypadek ADEM z objawami wyłącznie zaburzeń sfery poznawczej. BADANIA LABORATORYJNE W ADEM W dużej części przypadków ADEM badania PMR wykazują odchylenia. Nie mają one cech swoistych. Jest to zwykle pleocytoza limfocytarna nieprzekraczająca 10 komórek w μl, a także podwyższenie ogólnego poziomu białka, na ogół poniżej 100 mg/dl. W wielu przypadkach występuje wzrost immunoglobulin, mogą być obecne prążki oligoklonalne. Jako wyraz rozpadu mieliny może pojawić się wzrost poziomu białka zasadowego mieliny. W postaci krwotocznej Hursta (AHLE) zmiany w PMR są znamienne dla ostrego procesu zapalnego. Często występuje pleocytoza (do 500 komórek w μl) z obecnością komórek wielojądrzastych i krwinek czerwonych. Jako wyraz wzrostu przepuszczalności bariery krew mózg obserwuje się wzrost ogólnego poziomu białka (50-200 mg/dl). Rzadko natomiast spotyka się wzrost poziomu IgG, jak też obecność prążków oligoklonalnych. Badania elektrofizjologiczne [electroencephalography (EEG) oraz potencjały wywołane] nie wykazują większych odchyleń. W badaniu EEG występuje nieswoiste zwolnienie rytmu, niekiedy z wysokim woltażem. Nasilenie zmian jest równoległe z ciężkością stanu chorego. Przy dużych objawach ogniskowych spotyka się nieprawidłowe potencjały somatosensoryczne. Potencjały innych modalności nie wykazują większych odchyleń z wyjątkiem przypadków z symptomatologią ze strony nerwu wzrokowego czy słuchowego. 18