Uwaga! Pojawiły się nowe doustne antykoagulanty Beata Średniawa Katedra Kardiologii, Wrodzonych Wad Serca i Elektroterapii, SUM Śląskie Centrum Chorób Serca, Zabrze
Grupa nowych doustnych antykoagulantów (NOACs) VKA Vitamin K Antagonist Novel Oral Anticoagulants NOACs J ournal of Cardiol 2011;58:1-5 Atheroscler Thromb 2011;18:257-273
Zastosowanie NOACs w praktyce klinicznej NOACs dabigatran rivaroxaban apixaban Kardiologia dabigatran rivaroxaban apixaban Leczenie przeciwzakrzepowe w AF Ortopedia dabigatran rivaroxaban apixaban Profilaktyka ŻChZZ Choroby naczyniowe rivaroxaban Leczenie ZŻG i profilaktyka ZŻG i ZP Zatorowość płucna rivaroxaban Leczenie ZP oraz profilaktyka ZŻG i ZP AF migotanie przedsionków, ŻChZZ żylna choroba zakrzepowp-zatorowa ZŻG zapalenie żył głębokich, ZP zatorowość płucna
NOACs - skuteczność leczenia przeciwzakrzepowego u chorych z AF Badania Antykoagulant Działanie Porównanie Co najmniej równy Lepszy Dabigatran 2x110 mg Dabigatran 2x150 mg Rivaroxaban 1x20 mg Apixaban 2x5 mg DTI RE-LY warfaryna DTI RE-LY warfaryna anty Xa ROCKET-AF warfaryna anty Xa ARISTOTLE warfaryna DTI bezpośredni inhibitor trombiny anty Xa inhibitor czynnika Xa NEJM 2009;361:1138 NEJM 2011;365:98 NEJM 2011;365:883 NEJM 2011;364:806
NOACs ryzyko powikłań krwotocznych u chorych z AF Badania Antykoagulant Porównanie Redukcja dużych krwawień Redukcja krwotoków wewnatrzcza szkowych Dabigatran 110 RE-LY warfaryna Dabigatran 150 RE-LY warfaryna - Rivaroxaban ROCKET-AF warfaryna - Apixaban ARISTOTLE warfaryna NEJM 2009;361:1138 NEJM 2011;365:98 NEJM 2011;365:883 NEJM 2011;364:806
NOACs - skuteczność profilaktyki przeciwzakrzepowej po operacjach ortopedycznych, zapaleniu żył głębokich i zatorowości płucnej. Badania Antykoagulant Porównanie Co najmniej równy Lepszy Dabigatran 2x110 mg Dabigatran 2x75 mg Rivaroxaban 1x10 mg Rivaroxaban 2x15 1x20 mg RE-NOVATE (biodro)* RE-MODEL (kolano)** RE-NOVATE (biodro)* RE-MODEL (kolano)** RECORD (biodro/kolano)* / ** EINSTEIN DVT*** EINSTEIN EXTENSION enoxaparyna 40mg/dobę enoxaparyna 40 mg/dobę enoxaparyna 40 mg/dobe enoxap/vka placebo Rivaroxaban 2x15 1x20mg EINSTEIN PE*** noxap/vka Apixaban 2x2,5 mg ADVANCE-2/3 (biodro/lkolano)* / ** enoxaparyna 40 mg/dobę Stosować: *5 tygodni **10-14 dni ***ostra DVT i PE 3 tygodnie a następnie 3-12 miesięcy Thromb Haemost 2011;105:721-9 N Engl J Med. 2010;363:2499-510 J Bone Joint Surg Br 2012;94:257-64
Stosowanie NOACs w warunkach klinicznych Kardiologia Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka, takim jak przebyty udar mózgu lub TIA, wiek 75 lat, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, zastoinowa niewydolność serca. dabigatran, rivaroxaban, apixaban Eur Heart J 2012;33:2719-2747 Kardiol Pol 2012;70:979-988
Wybór antykoagulacji u chorych z AF według zaleceń ESC/EHRA z 2012 roku linie ciągłe najlepsze opcje linie przerywane opcje alternatywne Eur Heart J 2012;33:2719-2747
Stosowanie NOACs w warunkach klinicznych ORTOPEDIA Zapobieganie epizodom żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u dorosłych pacjentów (ŻChZZ) po planowej operacji protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego. dabigatran, rivaroxaban, apixaban Charakterystki produktów leczniczych.
Stosowanie NOACs w warunkach klinicznych. CHOROBY NACZYNIOWE Leczenie zakrzepicy żył głębokich oraz profilaktyka nawrotowej ZŻG i zatorowości płucnej po ostrej ZŻG u dorosłych. ZATOROWOŚĆ PŁUCNA Leczenie zatorowości płucnej (z wyłączeniem pacjentów niestabilnych hemodynamicznie, w tym wymagających fibrynolizy lub embolektomii) oraz profilaktyka nawrotowej ZŻG i PE. rivaroxaban Charakterystki produktów leczniczych. Thromb Haemost 2011;105:444-53 NEJM 2012;366:1287-97
Właściwości farmakologiczne NOACs Antykoagulant Dawka /dobę Dawka zależna od wieku Cmax Okres półtrwania (h) Interakcje lekowe Wydalanie przez nerki Niewydolność nerek (CCr ml/min) Niewydolność wątroby (p-wsk) Rutynow emonitorowanie krzepliwości Dabigatran 2x tak 0,5-2 11-14 niskie (P-gp) 85% <30 30-50 zaburzenia czynności** - Rivaroxaban 1x nie 2-4 7-11 niskie (CYP3A4, P-gp) 33% <15 <30* ciężka niewydolność z koagulopatią - Apixaban 2x nie 3-4 12 niskie (CYP3A4, P-gp) 27% <15 <30* ciężka niewydolność z koagulopatią - * według wytycznych ESC nie należy stosować ** dwukrotnie podwyższone próby wątrobowe Circulation 2012;121:1523-1532 Atheroscler Thromb 2011;18:257-273 Kardiol Pol 2012;70:979-988
Zasady przerywania leczenia dabigatranem przed zabiegiem inwazyjnym lub chirurgicznym Zabieg planowy Zabieg pilny Doraźnie przerwać stosowanie dabigatranu Zabieg w miarę możliwości opóźnić o 12 godzin W przypadku niemożności opóźnienia zabiegu rozważyć ryzyko krwawienia w stosunku do pilności zabiegu Powrót do stosowania dabigatranu nie wcześniej niż 12 godzin po zabiegu Charakterystyka produktu leczniczego Kardiol Pol 2012;70:979-988
Badania wskazujące na zwiększone ryzyko krwawienia lub przedawkowanie dabigatranu dtt (diluted Thrombin Time) czas trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu (stężenie dabigatranu w osoczu) ECT (ecarin clotting time) ekarynowy czas krzepnięcia (potencjalnie zalecany do monitorowania działania dabigatranu) aptt (activated partial thromboplastin time) czas kaolinowo-kefalinowy (wydłużenie aptt > 65-80 s bezpośrednio przed kolejną dawką wskazuje na nadmierną antykoagulację) Charakterystyka produktu leczniczego Kardiol Pol 2012;70:979-988
Postępowanie w przypadku powikłań krwotocznych podczas stosowania dabigatranu brak swoistego preparatu odwracającego działanie przy przedawkowaniu doustnie węgiel aktywowany do 1-2 godzin od zażycia dabigatranu przerwać leczenie dabigatranem i ustalić źródło krwawienia z zastosowaniem hemostazy chirurgicznej utrzymywać należytą diurezę rozważyć hemodializę lub hemofiltrację przetoczyć osocze w przypadku ciężkiego krwawienia rozważyć zastosowanie: - rekombinowanego czynnika VII (rviia) (NovoSeven) - aktywowanego koncentratu czynników zespołu protrombiny (apcc) (FEIBA) skuteczność ograniczona lub brak skuteczności Charakterystyka produktu leczniczego Kardiol Pol 2012;70:979-988
Zamiana leczenia dabigatranem na pozajelitowe leki przeciwkrzepliwe (PLP) i odwrotnie Dabigatran ostatnia dawka profilaktyka ŻChZZ odczekać 24 h leczenie przeciwzakrzepowe w AF odczekać 12 h PLP zastosować PLP Dabigatran PLP podać 2 godziny przed podać w momencie przerwania planowana dawka PLP przerwanie wlewu dożylnego Charakterystyka produktu leczniczego Kardiol Pol 2012;70:979-988
Zamiana leczenia VKA na dabigatran i odwrotnie VKA DABIGATRAN odstawić VKA i podać dabigatran gdy INR<2 GFR 50 ml/min GFR 30 - < 50ml/min 3 doby łącznie z VKA potem odstawić VKA 2 doby łącznie z VKA potem odstawić Charakterystyka produktu leczniczego Kardiol Pol 2012;70:979-988
Zasady przerywania leczenia rivaroxabanem przed zabiegiem inwazyjnym lub chirurgicznym W miarę możliwości przerwać leczenie co najmniej 24 h przed interwencją Jeśli nie jest możliwe opóźnienie zabiegu ocenić zwiększone ryzyko krwawienia wobec konieczności interwencji Leczenie ponownie rozpocząć jak najszybciej, jeśli tylko pozwala na to sytuacja kliniczna i jest osiągnięta właściwa hemostaza. Charakterystyka produktu leczniczego Kardiol Pol 2012;70:979-988
Badania wskazujące na zwiększone ryzyko krwawienia lub przedawkowanie rivaroxabanu aptt czas kaolinowo kefalinowy, PT czas protrombinowy ulegają wydłużeniu bezpośrednio po podaniu leku, ale ich wartości są zmienne (nie zalecane do monitorowania działania) skalibrowany anty Xa stężenie rivaroxabanu w surowicy (może służyć do monitorowania działania rivaroxabanu) Charakterystyka produktu leczniczego Kardiol Pol 2012;70:979-988
Postępowanie w przypadku powikłań krwotocznych podczas stosowania rivaroxabanu nie ma swoistego preparatu odwracającego działanie przy przedawkowaniu rozważyć zastosowanie doustne węgla aktywowanego opóźnić kolejną dawkę lub przerwać leczenie zastosować leczenie objawowe lub hemostazę chirurgiczną przetoczyć świeżo mrożone osocze W przypadku braku skuteczności powyższych rozważyć zastosowanie: - koncentratu czynników zespołu protrombiny (PCC) (Prothromplex cz. II, VII, IX, X) (Octaplex cz. II, VII, IX, X) - aktywowanego koncentratu czynników zespołu protrombiny (apcc) - rekombinowanego czynnika VII (rviia) (NovoSeven) Charakterystyka produktu leczniczego Kardiol Pol 2012;70:979-988
Zamiana leczenia rivaroxabanem na pozajelitowe leki przeciwkrzepliwe (PLP) i odwrotnie Rivaroxaban PLP zastosować PLP w czasie gdy powinna być przyjęta kolejna dawka rivaroxabanu Rivaroxaban PLP Rivaroxaban podać 0-2 godziny przed czasem następnej zaplanowanej dawki PLP lub w czasie przerwania ciągłego wlewu dożylnego Charakterystyka produktu leczniczego Kardiol Pol 2012;70:979-988
Zamiana leczenia VKA na rivaroxaban i odwrotnie leczenie przeciwzakrzepowe w AF odstawić VKA i podać rivaroxaban gdy INR 3 VKA ZŻG i ZP odstawić VKA i podać rivaroxaban gdy INR 2,5 Rivaroxaban podawać łącznie z VKA aż INR 2 (pierwsze 2 dni dawki standardowe, a kolejne według INR) VKA Charakterystyka produktu leczniczego Kardiol Pol 2012;70:979-988
Zasady przerywania leczenia apixabanem przed zabiegiem inwazyjnym lub chirurgicznym W przypadku interwencji niskiego ryzyka krwawień przerwać 24 h przed i 48 h przed zabiegiem umiarkowanego i wysokiego ryzyka. Jeśli nie ma możliwości odroczenia zabiegu ocenić zwiększone ryzyko krwawienia w stosunku do pilności zabiegu. Leczenie wznowić jak najszybciej, jeśli tylko pozwala na to sytuacja kliniczna i osiągnięta właściwa hemostaza. Charakterystyka produktu leczniczego Kardiol Pol 2012;70:979-988
Badania wskazujące na zwiększone ryzyko krwawienia lub przedawkowanie rivaroxabanu aptt czas kaolinowo kefalinowy, PT czas protrombinowy ulegają wydłużeniu bezpośrednio po podaniu leku, ale ich wartości są zmienne (nie zalecane do monitorowania działania) test anty Xa Rotachrom zahamowanie czyności cz. Xa koreluje ze stężeniem apixabanu w surowicy (może służyć do monitorowania działania apixabanu w sytuacjach szczególnych przedawkowanie nagła operacja) Charakterystyka produktu leczniczego Kardiol Pol 2012;70:979-988
Postępowanie w przypadku powikłań krwotocznych podczas stosowania apixabanu nie ma swoistego preparatu odwracającego działanie przy przedawkowaniu rozważyć zastosowanie doustne węgla aktywowanego najpóźniej 3 h od spożycia przerwać leczenie zlokalizować miejsce krwawienia, zastosować hemostazę chirurgiczną przetoczyć świeżo mrożone osocze W przypadku braku skuteczności powyższych rozważyć zastosowanie: - rekombinowanego czynnika VII (rviia) (NovoSeven) Charakterystyka produktu leczniczego Kardiol Pol 2012;70:979-988
Zamiana leczenia apixabanem na pozajelitowe leki przeciwkrzepliwe (PLP) i odwrotnie Apixaban PLP Apixaban PLP Zmianę przeprowadzić po kolejnej planowanej dawce. Charakterystyka produktu leczniczego Kardiol Pol 2012;70:979-988
Zamiana leczenia VKA na apixaban i odwrotnie odstawić VKA włączyć apixaban gdy INR < 2,0 VKA Apixaban podawać łącznie z VKA, co najmniej 2 dni, aż INR 2 (pierwsze 2 dni dawki standardowe, a kolejne według INR) VKA Charakterystyka produktu leczniczego Kardiol Pol 2012;70:979-988
Podsumowanie zasad postępowania w przypadku krwawienia u pacjentów przyjmujących NOACs Eur Heart J 2012;33:2719-2747 Kardiol Pol 2012;70:979-988
Kardiowersja 1983 kardiowersje u 1270 chorych z badania RE-LY stroke and systematic embolic events NS NS Circulation 2011;123:131-136
Kardiowersja zalecenia ESC W przypadku czasu trwania AF > 48 h lub o nieznanym czasie trwania zaleca się leczenie doustnym antykoagulantem (INR 2,0-3,0 lub dabigatranem) przez co najmniej 3 tygodnie przed kardiowersją oraz przez co najmniej 4 tygodnie po kardiowersji, niezależnie od metody przywrócenia rytmu zatokowego (kardiowersja elektryczna lub farmakologiczna). I B w przypadku pobierania leku przed kardiowersją krócej niż 3 tygodnie wykonać TEE nie zaleca się NOAC do 3 miesięcy po ablacji AF Eur Heart J 2012;33:2719-2747 Kardiol Pol 2012;70:979-988
Znieczulenie podpajęczynówkowe/ zewnątrzoponowe/nakłucie lędźwiowe a NOACs Dabigatran podać co najmniej 2 h po usunięciu cewnika zewnątrzoponowego Rivaroxaban- cewnik usunąć nie wcześniej niż 18 h od ostatniej dawki, podać dawkę kolejną nie wcześniej niż 6 h od usunięcia cewnika, jeżeli nakłucie było urazowe opóźnić dawkę do 24 h Apixaban podać co najmniej 5 h od usunięcia cewnika Charakterystyki produktu leczniczego
Posumowanie NOACs to grupa nowych doustnych antykoagulantów o korzystnym profilu farmakologiczym, w tym co najmniej tak skutecznych jak VKA, lecz bezpieczniejszych pod względem powikłań krwotocznych. Ze względu na dużą populację osób kwalifikujących się do takiego leczenie, w praktyce klinicznej będzie coraz więcej chorych pobierających NOACs. Standaryzacji dla NOACs wymagają badania układu krzepnięcia, jak również konieczna jest rejestracja preparatów, które mogą być stosowane w przypadku ciężkich krwawień w przebiegu ich stosowania.