Wykład sponsorowany przez firmę Bristol-Myers Squibb

Wykład sponsorowany przez firmę Bristol-Myers Squibb

Co oznacza skuteczna terapia antyretrowirusowa z perspektywy 2012 roku Alicja Wiercińska-Drapało Klinika Hepatologii i Nabytych Niedoborów Immunologicznych WUM Wojewowdzki Szpital Zakaźny Warszawa

Cele terapii arv w 2012 roku Kliniczny: przedłużenie życia i poprawa jego jakości Wirusologiczny: jak największe obniżenie wiremii na jak najdłuższy czas w celu: zahamowania progresji choroby zapobiegania tworzeniu się mutacji Immunologiczny: uzyskanie odbudowy układu immunologicznego Ilościowe - liczba CD4 jakościowe -układ immunologiczny zdolny do ochrony przed występowaniem chorób oportunistycznych Terapeutyczny: racjonalny dobór opcji terapeutycznych, tak aby uzyskać cel immunologiczny ale: jak najdłużej zachować opcje terapeutyczne możliwe do zastosowania w przyszłości opcje terapeutyczne relatywnie o jak najmniejszych działaniach niepożądanych zestawy terapeutyczne realistyczne w utrzymaniu adherencji Epidemiologiczny: redukcja transmisji HIV

Cele terapii arv w 2012 roku Kliniczny: przedłużenie życia i poprawa jego jakości Wirusologiczny: jak największe obniżenie wiremii na jak najdłuższy czas w celu: zahamowania progresji choroby zapobiegania tworzeniu się mutacji Immunologiczny: uzyskanie odbudowy układu immunologicznego Ilościowe - liczba CD4 jakościowe układ immunologiczny zdolny do ochrony przed występowaniem chorób oportunistycznych) Terapeutyczny: racjonalny dobór opcji terapeutycznych, tak aby uzyskać cel immunologiczny ale: jak najdłużej zachować opcje terapeutyczne możliwe do zastosowania w przyszłości opcje terapeutyczne relatywnie o jak najmniejszych działaniach niepożądanych zestawy terapeutyczne realistyczne w utrzymaniu adherencji Epidemiologiczny: redukcja transmisji HIV

Badanie 5202 RNA HIV-1 1000 k./ml Dowolna liczba CD4+ Wiek 16 lat Grupa A TDF/FTC 1x/d ABC/placebo 3TC 1x/d EFV 1x/d Uprzednio nieleczeni ART 1857 pacjentów B ABC/3TC 1x/d TDF/placebo FTC 1x/d EFV 1x/d Randomizacja 1:1:1:1 Stratyfikacja według poziomu RNA wirusa HIV-1 w ocenie przesiewowej (< albo 100 000 kopii/ml) C TDF/FTC 1x/d ABC/placebo 3TC 1x/d ATV/r 1x/d Rekrutacja w latach 2005 2007 Obserwacja do września 2009 r., 96 tyg. od włączenia ostatniego pacjenta D ABC/3TC 1x/d TDF/placebo FTC 1x/d ATV/r 1x/d Daar i wsp. Ann Int Med 2011 (publikacja elektroniczna). Daar i wsp. CROI 2010, prezentacja 59LB

Charakterystyka wyjściowa ABC/3TC TDF/FTC Razem (n=1857) EFV (n=465) ATV/r (n=463) EFV (n=464) ATV/r (n=465) Wiek (lata życia), mediana 37 38 39 39 38 Mężczyźni (%) 79 84 85 83 83 Rasa/pochodzenie etniczne (%) Rasa biała, inne niż latynoamerykańskie Rasa czarna, inne niż latynoamerykańskie Latynoamerykańskie 38 35 23 41 33 23 43 33 22 40 32 24 40 33 23 RNA HIV (log 10 k./ml) Mediana 4,7 4,6 4,7 4,7 4,7 Liczba CD4, komórki/mm 3, mediana 225 236 234 224 230 AIDS w wywiadzie (%) 19 18 15 15 17 Zakażenie HCV (%) 6 7 9 7 7 Daar i wsp. Ann Int Med 2011 (publikacja elektroniczna). Daar E. i wsp. 17. konferencja CROI, San Francisco, CA, 2010, prezentacja 59LB.

ACTG 5202: czas do niepowodzenia wirusologicznego w grupach ATV/r i EFV przy dwóch różnych schematach podstawowych ATV/r albo EFV w skojarzeniu z 0,71 1,4 ABC/3TC TDF/FTC HR 1,13 (95% CI 0,82 to 1,56) Prawdopodobieństwo niewystąpienia VF w tyg. 96: 83,4% vs 85,3%, różnica 1,9% (95% CI 6,8 do 2,6) HR 1,01 (95% CI 0,7, 1,46) Prawdopodobieństwo niewystąpienia VF w tyg. 96: 89% vs 89,8%, różnica 0,8% (95% CI 4,9 do 3,3) Daar i wsp. Ann Int Med 2011 (publikacja elektroniczna). Daar i wsp. CROI 2010, prezentacja 59LB 0 Na korzyść ATV/r 1 Na korzyść EFV 2 Współczynnik ryzyka

ACTG 5202: ATV/r tak samo skuteczny jak EFV % pacjentów bez niepowodzenia wirusologicznego po 96 tygodniach 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 83% 85% 89% 90% ATV/r EFV ATV/r EFV + ABC/3TC +TDF/FTC U około 90% pacjentów przyjmujących ATV/r lub EFV w skojarzeniu z TDF/FTC nie wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne, zdefiniowane jako poziom RNA HIV 1000 kopii/ml w tygodniach 16 24 lub 200 kopii/ml w tygodniu 24 Daar i wsp. CROI 2010, prezentacja 59LB Daar i wsp. Ann Int Med 2011 (publikacja elektroniczna).

Większa odpowiedź CD4 w grupie ATV/r w skojarzeniu z TDF/FTC niż w grupie EFV CD4 (komórki/mm 3 ) 300 250 200 150 100 50 178 M edia na z m ian C D4 (kom/m órki m 3 ) 250 251 252 188 175 Tydz. 48 96 163 221 ATV/r EFV 0 N = 413 374 402 360 381 414 377 415 AT V/r EFV ATV/r EFV ABC/3TC TDF/FTC Wartości p: ATV/r vs EFV Daar i wsp. CROI 2010, prezentacja 59LB Tydz. 48: p=0,94 Tydz. 96: p=0,89 Tydz. 48: p=0,04 Tydz. 96: p=0,002 Daar i wsp. Ann Int Med 2011 (publikacja elektroniczna).

ACTG 5202 odsetek niepowodzeń z pojawieniem się istotnych mutacji warunkujących oporność ABC/3TC p=0,0003 SCHEMAT PODSTAWOWY TDF/FTC p=0,046 Odsetek DOWOLNE ISTOTNE NNRTI p<0,0001 NRTI PI/r DOWOLNE ISTOTNE NNRTI NRTI PI/r DOWOLNE ISTOTNE NNRTI p<0,0001 NRTI PI/r DOWOLNE ISTOTNE NNRTI Wartości p: ATV/r vs EFV (wśród niepowodzeń) NRTI PI/r ATV/r EFV ATV/r Niepowodzenia wirusologiczne Bez wyjściowej oporności N = 76 63 54 48 EFV Daar i wsp. CROI 2010, prezentacja 59LB Daar i wsp. Ann Int Med 2011 (publikacja elektroniczna).

Cele terapii arv w 2012 roku Kliniczny: przedłużenie życia i poprawa jego jakości Wirusologiczny: jak największe obniżenie wiremii na jak najdłuższy czas w celu: zahamowania progresji choroby zapobiegania tworzeniu się mutacji Immunologiczny: uzyskanie odbudowy układu immunologicznego Ilościowe - liczba CD4 jakościowe układ immunologiczny zdolny do ochrony przed występowaniem chorób oportunistycznych) Terapeutyczny: racjonalny dobór opcji terapeutycznych, tak aby uzyskać cel immunologiczny ale: jak najdłużej zachować opcje terapeutyczne możliwe do zastosowania w przyszłości opcje terapeutyczne relatywnie o jak najmniejszych działaniach niepożądanych zestawy terapeutyczne realistyczne w utrzymaniu adherencji Epidemiologiczny: redukcja transmisji HIV

Długotrwałe stosowanie schematu leczenia: kontynuacja Kontynuacja jest ilościowym wskaźnikiem adherencji Kontynuacja leczenia HAART 1. rzutu nie wykazywała różnic zależnych od schematu podstawowego (mediana w oszacowaniu Kaplana-Meiera 503 dni, 95% CI: 472 635) lub 3. lek (510, 95% CI: 441 578) Określone leki stosowane w ramach schematu podstawowego, jak również 3TC oraz określone 3. leki z danego schematu nie miały wpływu na kontynuację leczenia Schematy leczenia przyjmowanego raz na dobę są skorelowane z dłuższą kontynuacją Odsetek pacjentów kontynuujących stosowanie danego schematu 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Kontynuacja leczenia HAART pierwszego rzutu jest uzależniona od schematu dawkowania 0 P<0,0001 180 360 540 720 900 1080 1260 1440 1620 1800 Obserwacja 5-letnia 1 2 3 4 5 6 7 ATV EFV IDV LPV NFV NVP SQV Kontynuacja leczenia HAART pierwszego rzutu jest uzależniona od schematu dawkowania Maggiolo F i wsp. IAC 2010. Plakat TUPE0178

Czas trwania leczenia ARV badanie kohortowe Nieporównawcze, retrospektywne, obserwacyjne badanie, w którym gromadzono dane z trzech europejskich baz danych dotyczących HIV (Francja DatAids; Niemcy KompNet, Szwecja InfCare) W badaniu tym wygenerowano zintegrowaną bazę danych i użyto jej do przeprowadzenia analizy końcowej, przy czym dane uzyskiwano w odstępach co 6 miesięcy Pacjentów dorosłych po uprzednim leczeniu ARV, którzy rozpoczęli stosowanie schematu opartego na ATV/r w okresie od października 2004 r. do marca 2007 r., obserwowano do października 2009 r. (okres obserwacji trwający do 5 lat) Ocena kryteriów udziału N = 1325 Wykluczeni N = 31 Wiek <18 lat(n = 3) Bez wcześniejszego leczenia ARV (n = 28) Pacjenci włączeni do populacji wszystkich pacjentów N = 1294* Wyjściowy poziom RNA HIV-1 <500 kopii/ml N = 722 Jansen i wsp. HIV10, plakat P31 Brak danych N = 32 Wyjściowy poziom RNA HIV- 1 500 kopii/ml N = 540 *1130 pacjentów z wyjściowym wynikiem oznaczenia poziomu RNA HIV-1 przy użyciu testu o precyzji co najmniej 50 kopii/ml: Wyjściowy poziom RNA HIV-1 < 50 kopii/ml (n=413) Wyjściowy poziom RNA HIV-1 50 kopii/ml (n=717)

Kohorta uprzednio leczona ATV/r: Charakterystyka wyjściowa Wyjściowy poziom RNA HIV-1 a <500 kopii/ml (n = 722) 500 kopii/ml (n = 540) Ogółem (n = 1294) Wiek (lata), mediana (min-maks) 44 (18 85) 42 (20 77) 43 (18 85) Kobiety, n (%) 182 (25) 149 (28) 336 (26) Osoby przyjmujące narkotyki dożylnie, n (%) 77 (11) 68 (13) 145 (11) AIDS klasy C wg CDC, b n (%) 152 (29) 119 (29) 272 (29) Schemat podstawowy NRTI obejmujący TDF, c n (%) 403 (56) 335 (62) 761 (59) Czas ekspozycji na ARV (lata), średnia (SD) 5,90 (3,97) 5,46 (3,97) 5,64 (3,97) Wcześniejsza ekspozycja na PI, n (%) 586 (81) Ekspozycja na LPV/r d 256 (36) 362 (67) 145 (27) 964 (75) 412 (32) Czas ekspozycji na PI (lata), średnia (SD) 3,11 (2,99) 2,10 (2,66) 2,64 (2,89) a 32 pacjentów bez wyjściowego oznaczenia poziomu RNA HIV-1 przy użyciu testu o precyzji wynoszącej co najmniej 500 kopii/ml b Dostępne u 941 pacjentów; c Dostępne u 1287 pacjentów; d Dostępne u 1280 pacjentów Jansen i wsp. HIV10, plakat P31

Główny punkt końcowy: odsetek pacjentów kontynuujących leczenie Odsetek pacjentów kontynuujących leczenie 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Wyjściowy poziom RNA HIV-1 < 500 kopii/ml = 722 Wyjściowy poziom RNA HIV-1 500 kopii/ml = 540 Ogółem = 1294 Ocena wyjściowa 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 Liczba narażonych na ryzyko Czas od rozpoczęcia leczenia (lata) 4 4,5 5 < 500: 722622 500: 540457 Ogółem: 12941107 56% [95% CI: 52% 60%] pacjentów z wyjściową supresją wiremii (<500 kopii/ml) i 53% [95% CI: 49% 58%] osób z wykrywalną wiremią ( 500 kopii/ml) kontynuowało leczenie po 3 latach Mediana czasu do przerwania leczenia wynosiła odpowiednio 4 [95% CI: 3,3 4,3) i 3,6 [95 CI: 3 4,2] roku. Jansen i wsp. HIV10, plakat P31 531 400 955 455 331 807 387 294 694 290 235 537 213 162 384 133 83 222 88 51 142 6 4 10 0

Badanie obserwacyjne: Długotrwała skuteczność i bezpieczeństwo ATV/r u uprzednio leczonych pacjentów zakażonych HIV Dane dotyczące pacjentów (n=1294), którzy rozpoczęli stosowanie schematu opartego na ARV/r pomiędzy październikiem 2004 r. i marcem 2007 r., gromadzono co 6 miesięcy (przez okres obserwacji trwający do 5 lat) Główny punkt końcowy: odsetek pacjentów kontynuujących leczenie schematem ATV/r w zależności od wyjściowego poziomu RNA wirusa HIV-1 (<500 albo 500 kopii/ml) Mediana czasu stosowania leczenia w okresie obserwacji wynosiła 3,7 roku Prawdopodobieństwo niewystąpienia niepowodzenia wirusologicznego 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 Ocena wyjściowa 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 Czas od rozpoczęcia leczenia (lata) Wyjściowy poziom RNA HIV-1 < 50 k./ml = 413 Wyjściowy poziom RNA HIV-1 50 k./ml = 717 Wszyscy (niezależnie od wyjściowego RNA HIV-1) = 1294 U 75% [95%CI: 69% 80%] pacjentów z wyjściowym poziomem RNA wirusa HIV-1 <50 kopii/ml utrzymywała się supresja po 3 latach leczenia U 51% [95%CI: 47% 55%] pacjentów z wyjściowym poziomem RNA wirusa HIV-1 50 kopii/ml osiągnięto supresję wirusologiczną, przy czym supresja ta utrzymywała się po 3 latach leczenia Jansen i wsp. HIV10 2010, Glasgow, Wielka Brytania. Plakat nr 31

Podsumowanie: czas trwania leczenia ( schemat z ATV) badania kohortowe W badaniach klinicznych wykazano, że schemat ATV/r pozwala uzyskać trwałą supresję 1,2,3,4 Schemat z ATV/r charakteryzuje się niską częstością przerywania leczenia, jak też pozwala uzyskać trwałą supresję wirusologiczną w kohortach pochodzących z rzeczywistej praktyki 6,7 Schemat ATV/r wykazuje również długookresowy profil bezpieczeństwa zgodny z wcześniejszymi obserwacjami z badań klinicznych 7 : Częstość przerywania leczenia z powodu hiperbilirubinemii była nieduza (ok 10%) Nie zaobserwowano nowych ani nieoczekiwanych AE 1. Rubio R i wsp. IAC 2008. Plakat TUPE0111 2. Mallolas J i wsp. JAIDS 2009; 51:29-36 3. Molina J i wsp. JAIDS 2010; 53:323-32 4. Daar E i wsp. 17. konferencja CROI, San Francisco, CA, 2010, prezentacja 59LB 5. Maggiolo F i wsp. IAC 2010. Plakat TUPE0178 6. Elzi L i wsp. Arch Intern Med 2010; 170:57 65 7. Jansen K i wsp. HIV10 2010, Glasgow, Wielka Brytania. Plakat nr 31

Cele terapii arv w 2012 roku Kliniczny: przedłużenie życia i poprawa jego jakości Wirusologiczny: jak największe obniżenie wiremii na jak najdłuższy czas w celu: zahamowania progresji choroby zapobiegania tworzeniu się mutacji Immunologiczny: uzyskanie odbudowy układu immunologicznego Ilościowe - liczba CD4 jakościowe układ immunologiczny zdolny do ochrony przed występowaniem chorób oportunistycznych) Terapeutyczny: racjonalny dobór opcji terapeutycznych, tak aby uzyskać cel immunologiczny ale: jak najdłużej zachować opcje terapeutyczne możliwe do zastosowania w przyszłości opcje terapeutyczne relatywnie o jak najmniejszych działaniach niepożądanych (krótko i długotermionowe) zestawy terapeutyczne realistyczne w utrzymaniu adherencji Epidemiologiczny: redukcja transmisji HIV

Atazanavir (ATV)-containing Antiretroviral Treatment Is Not Associated with an Increased Risk of Cardio- or Cerebro- Vascular Events (CVE) in the D:A:D Study d Arminio Monforte A, Reiss P, Ryom L, et al. CROI 2012 Poster 823

Cel badania: Czy leczenie arv z ATV zwiększa ryzyko zdarzen sercowonaczyniowych I mózgowych definiowanych jako wystapienie zawału lub udaru. Badano także inne czynniki ryzyka wystapienia zawału I udaru takie jak możliwy związek pomiędzy stężeniem bilirubiny a występowaniem zawału ( w zwiazku z wykazaniem takiej zależnosci u pacjentów niezakazonych HIV) 2-4 1. Tunstall-Pedoe H, et al. Circulation. 1994;90:583-612. 2. Hopkins PN, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1996;16:250-255. 3. Tanaka M, et al. Atherosclerosis. 2009;206:287-291. 4. Kimm H, et al. Stroke. 2009;40:3422-3427.

Zdarzenia sercowo-naczyniowe I udary mózgu w badaniu D:A:D Rozpoznanie Liczba (%) Zawał 844 (61.3) Potwierdzony 502 (59.4) Prawdopodobny 200 (23.7) Brak danych 143 (16.9) Zgon czasie 31 dni 172 (20.4) Udar 532 (38.7) Zgon wczasie 31 dni 83 (15.6) Ogółem 1376 (100) A Ogółem analizowano 37,005 PYFU. Stosowanie ATV wzrosło z 0.2% of PYFU w latach 1999/2000 do 16.5% PYFU w 2010/11. 31,502 PYFU otrzymywało ATV/r a 9611 ATV

Ryzyko zawału u osób otrzymujących ATV/r Częstość/100 PYRS (95% CI) Czas trwania leczenia ATV ATV/ r PYFU 31232 Ogłem zgłoszono 844 zawałów Czestosc zawałów wynosiła od 2.80 (95% CI: 2.6, 23.0)/1000 PYFU u nie leczonych ATV do 2.0 (1.2, 3.2)/1000 PYFU w leczonych >3 lat d Arminio Monforte A, Reiss P, Ryom L, et al.croi 2012Poster 823

Ryzyko udaru u osób otrzymujących ATV/r Częstość/100 PYRS (95% CI) Lata ekspozycji ATV/r PYFU 31,558 Odnotowano 532 udary mózgu Czestość udarów 1.7 (95% CI: 1.6, 1.9)/1000 PYFU u nie otrzymujacych ATV I 1.7 (1.0, 2.7)/1000 PYFU u leczonych > 3 lat d Arminio Monforte A, Reiss P, Ryom L, et al.croi 2012Poster 823

Zależnosc pomiedzy przyjmowaniem ATV/r ( w zalażności od czasu przyjmowania) a częstościa wystepowania zawału serca I udaru mózgu Dłuższe przyjmowanie ATV nie zwiększało ryzyka zawału I udaru zarowno w analizie jednoczynnikowej jak I wieloczynnikowej Po wykluczeniu pacjentów, którzy nie mieli wykonywanego badania stężenia bilirubuny czas obserwacji (pacjentolat) wynosił 278,845 PTFU Zawał Udar RR 95%CI P RR 95%CI P Ogółem Cała kohortai 0.96 0.88, 1.04 0.32 1.02 0.98, 1.05 0.74 Stratyfikacja w zależności od stosowania leków 0.95 0.87, 1.05 0.30 0.90 0.81, 1.01 0.07 arv, czynników demograficnych I klinicznych s a Kohorty w których oznaczano stez. bilirubiny Ogółem 0.95 0.87, 1.04 0.28 1.02 0.92, 1.14 0.65 Z uwzględnieniem stosowania ARV, czynnikow 0.94 0.86, 1.04 0.24 0.92 0.82, 1.03 0.14 demograficznych I klinicznych b Z uwzglednieniem stęzenia bilirubinyl 0.95 0.86, 1.05 0.34 0.94 0.83, 1.05 0.27 apłeć, wiek, czynniki ryzyka, rasay, BMI, wywiad rodzinnyy, palenie papierosówpoprzednie zdarzenia sercowo-naczyniowe,

Zawał m. sercowego a stężenie bilirubiny częstość/100 PYRS (95% CI) <6 Stęzenie bilirubiny (ostatni pomiar) (μmol/l) PYFU 24,739 PYFU 19,257 PYFU 28,329 PYFU 21,682 PYFU 24,953 PYFU 160,997 Dalsza analiza zaleznosci pomiedzy stęzeniem bilirubniny a wystepowaniem zawału m. sercowego nie wykazała żadnej zależnosci

Wyniki Stosowanie ATV nie zwiększa ryzyka chorób sercowo-naczyniowych Nie wykazano związku pomiedzy stężeniem bilirubiny w ostatnim badaniu a ryzykiem wystapienia zdarzeń sercowo-naczyniowych (do analizy włączono niewiele danych)

Biologiczne właściwości bilirubiny Jest bardzo silnym antyoksydantem (potwierdzone w badaniach in vivo i in vitro) hamuje oksydacje lipidów i lipoprotein, zwłaszcza LDL cholesterolu i spowalniać w ten sposób rozwój płytek miażdżycowych wykazuje wyższe od α-tokoferolu własności antyoksydacyjne w ochronie lipidów błonowych przed peroksydacją. bilirubina lipofilna jest bardziej efektywna w ochronie lipidów przed oksydacja niż rozpuszczalne w wodzie inne antyoksydanty (np.glutation), które pierwotnie chronią lipidy przed oksydacja I.

Bilirubina- własności przeciwzapalne Jest bardzo silnym endogennym inhibitorem odpowiedzi zapalnej Hamuje indukowanie przez TNF-alfa pobudzanie E- selektyny, cząsteczek adhezyjnych VCAM-1, ICAM-1 Hamuje toksyczność endotoksyn (potwierdzone na modelu zwierzęcym) Wykazano ze bilirubina ma ochronne właściwości w ostrych stanach takich jak sepsa i zmniejsza stres oksydacyjny po zabiegach chirurgicznych co sprzyja gojeniu się ran Paine A i wsp. Biochem. Pharmacol. 2010

Ponieważ bilirubina ma własności antyoksydacyjne, przeciwzapalneprawdopodobnie bierze udział w zapobieganiu formowania blaszek miażdżycowych i rozwoju miażdżycy.

Bilirubina CVD W Badaniu kohorty Framingham 4276 mężczyzn i kobiet wykazano, że wyższe stężenie bilirubiny korelowało z niższym ryzykiem zawału, zgonu z powodu choroby wieńcowej, i jakiemukolwiek zdarzeniu sercowonaczyniowemu u mężczyzn, (u kobiet bez istotności statystycznej Metaanaliza 11 badan u mężczyzn każdy wzrost stężenia bilirubiny o 0.1mg/dl - mniejsza ryzyko CVD o 6.5% Djouse i wsp. Am J Cardiol Internal Use 2001, Only. Not For Novotny Distribu V Exp Bio Med. 2003

Bilirubina- naczynia obwodowe, udar mózgu Wykazano, że u mężczyzn z wyższym stężeniem bilirubiny ryzyko udaru jest znacznie nizsze (nawet po uwzględnieniu innych czynników ryzyka) w porównaniu z osobami z niższą bilirubina Duże badanie kohortowe NHANES- 7075 badanych - każde 0.1 mg/dl (1.7umol/l) zmniejsza o 6% ryzyko choroby naczyń obwodowych Badanie kohortowe mężczyzn z chromaniem przestankowym wyższe o każde 0.1 mg/dl stężenia bilirubiny zmniejsza ryzyko o 11% Kimm i wsp. Stroke 2009; Perlsein i wsp. Arteriosclerosis Thrombosis Vasc Biol 2008; Raner i wsp. Clin Chem. 2008

Bilirubina a nadciśnienie Wykazano niższe stężenia bilirubiny u osób z nadciśnieniem, nieleczonych U młodych dorosłych stężenie bilirubiny korelowało dodatnio z kurczliwością dużych i małych tętnic a odwrotnie korelowało z BMI, RR, stężeniem TG, insulinoopornością U osób zdrowych stężenie bilirubiny korelowało z prędkościa fali tętna w aorcie (PVV) znany czynnik ryzyka nadciśnienia Papadakis i wsp. Am J Hypertension 1999, Gollu i wsp. Arterioscl Tromb Vasc Biol 1996,

Zespół Gilberta (ZG) Występuje u 3-10% populacji 1 Osoby z ZG mają stosunek HDL/LDL wyższy niż w grupie kontrolnej 2 Profil lipidowy oraz zwiększenie stężenia bilirubiny wolnej może być wyjaśnieniem dlaczego osoby z ZG maja mniejsze ryzyko sercowo-naczyniowe 2 1.Gilbert Syndromand the Development of Antiretroviral Tharapy-Associated Hyperbilirubinemia.M.Rotgeret al. JID 2005:192(15October)1381-1386 2.Gilbert syndrome and ischemic heart disease: a protective effect ofelevated bilirubinlevels, Libor Vıteket all.atherosclerosis160 (2002) 449 456

Changes in Inflammation and Endothelial Activation Markers in Antiretroviral-naïve Subjects Randomized to Abacavir/Lamivudine (ABC/3TC) or Tenofovir Disoproxil Fumarate/Emtricitabine (TDF/FTC) Along with Efavirenz or Atazanavir/ritonavir (ATV/r): AIDS Clinical Trials Group A5224s, a Substudy of ACTG A5202 McComsey GA, Kitch D, Daar ES, et al. CROI 2012 Poster 835

Cel McComsey G, et al. Poster 835 Główny Porównanie stosowanego NRTI (ABC/3TC vs TDF/FTC vs ATV lub EFV) na zmiany stęzenia svcam-1 and stnfr-ii w 24 tyg. leczenia drugorzędowy Porównanie zmian stęzenia stnfr-i, TNF-α, hscrp, IL-6, oraz sicam-1 w 24 tyg. leczenia Porówanie zmian stężenia w/w markerów w 96 tyg. Porównanie tych parametrów w zależności od stosowanego 3-go leku (ATV vs EFV)

Srednie zmiany w stęzeniu sicam, svcam, TNF-α, stnfr-i, i stnfr-ii w tyg. 24 I 96 w 4 badanych ramionach ( badanie ACTG 5202 McComsey G, et al. Poster 835 EFV + TDF/FTC EFV + ABC/3TC Fold Change 0.6 0.8 1.0 sicam-1 stnfr-i stnfr-ii svcam-1 TNF-α Fold Change 0.6 0.8 1.0 sicam-1 stnfr-i stnfr-ii svcam-1 TNF-α 0.4 0.4 0 24 Study Week 96 0 24 Study Week 96 Fold Change 0.6 0.8 1.0 ATV/r + TDF/FTC sicam-1 stnfr-i stnfr-ii svcam-1 TNF-α Fold Change 0.6 0.8 1.0 ATV/r + ABC/3TC sicam-1 stnfr-i stnfr-ii svcam-1 TNF-α 0.4 0.4 0 24 96 0 Study Week 24 Study Week 96

Srednie zmiany w stęzeniu hscrp i IL-6w tyg. 24 i 96 w 4 badanych ramionach ( badanie ACTG 5202 McComsey G, et al. Poster 835 hscrp, All Arms hscrp, NRTI Components hscrp, NNRTI/PI Components Fold Change 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 EFV + TDF/FTC EFV + ABC/3TC ATV/r + TDF/FTC ATV/r + ABC/3TC Fold Change 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 TDF/FTC ABC/3TC Fold Change 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 EFV ATV/r 0 24 96 0 24 96 0 24 96 Study Week Study Week Study Week IL-6, All Arms IL-6, NRTI Components IL-6, NNRTI/PI Components Fold Change 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 EFV + TDF/FTC EFV + ABC/3TC ATV/r + TDF/FTC ATV/r + ABC/3TC Fold Change 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 TDF/FTC ABC/3TC 0 24 96 0 24 96 0 24 96 Study Week Study Week Study Week Fold Change 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 EFV ATV/r

Wnioski z badania McComsey G, et al. Poster 835 Włączenie ART powodowało obniżenie stę enia badanych parametrów zapalnych poza hscrp, które pozostawało niezmienne Wykazano większe zmiany w obniżaniu stężenia parametrow zapalnych w ramieniu z ATV/r W erze HAART, skuteczne hamowanie procesów zapalnych jest ważnym celem terapii arv, jako zmniejszanie ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych

Podsumowanie: 1. Skuteczna terapia arv to taka terapia, która przywraca prawidłowe funkcjonowanie układu odpornościowego ale i zapobiega powikłaniom odległym 2. Hamowanie aktywności zapalnej przez leki arv ma istotny związek ze zmniejszaniem ryzyka odległych powikłań narządowych i ten aspekt, powinien być brany pod uwagę w doborze zestawu terapeutycznego 3. Atazanawir jest lekiem o udowodnionej skuteczności klinicznej w wielu badaniach (CASTLE, ACTG 5202) a jednocześnie wykazuje duża aktywność p/zapalną.