Pseudonim: Rekus Ciąża u kobiet po przeszczepieniu: poradnictwo prokreacyjne i przygotowanie biorczyni przeszczepu do ciąży w opiece potransplantacyjnej Przeszczepienie narządu stanowi nie tylko metodę leczenia wydłużającą przeżycie chorych cierpiących z powodu ciężkiej nieodwracalnej niewydolności narządu, ale również w wielu wypadkach pozwala na znaczną poprawę jakości ich życia, której istotnym elementem jest przywrócenie płodności i możliwości posiadania biologicznego potomstwa. Poprawa w tym aspekcie dotyczy zarówno mężczyzn jak i kobiet. Zapoznanie się z literaturą dotyczącą tego tematu pozwala jednak zauważyć znaczącą dysproporcję w liczbie pozycji poświęconych męskiej i kobiecej płodności po przeszczepieniu - większość z nich skupia się na odpowiednim przygotowaniu biorczyni przeszczepu do ciąży i opieki nad nią przez interdyscyplinarny zespół złożony z transplantologa, ginekologa-położnika i neonatologa. Ciąża u kobiet po przeszczepieniu wiąże się z ponadstandardowym ryzykiem powikłań dla matki i dziecka, w związku z czym grupa ta wymaga objęcia szczególną formą opieki potransplantacyjnej, której istotną część stanowi poradnictwo prokreacyjne, umożliwiające chorej zrozumienie i akceptację wynikających z jej stanu zdrowia trudności w realizacji jej planów reprodukcyjnych, a tym samym podejmowanie przez pacjentkę świadomych decyzji w tym istotnym aspekcie życia osobistego. Liczbę mieszkających w Polsce kobiet w wieku reprodukcyjnym po przeszczepieniu narządu unaczynionego szacuje się na 4890 osób, co stanowi ok. 40% grupy biorców przeszczepu z zachowaną jego zadowalającą czynnością (dane z 2011 roku) [9]. Dane te wskazują na to, że poradnictwo prokreacyjne powinno stanowić standardowy element opieki potranslantacyjnej. Ciąże u kobiet po przeszczepieniu - zarys Pierwszy opisany w piśmiennictwie przypadek zakończonej powodzeniem ciąży u kobiety po przeszczepieniu miał miejsce w 1958 roku, matką została chora, która dwa lata wcześniej otrzymała nerkę od swojej siostry bliźniaczki [4]. Ponad pięćdziesięcioletnie obserwacje losów pacjentek i ich dzieci stanowią podstawę, na której opierane są zalecenia dotyczące wyboru warunków sprzyjających prawidłowemu rozwojowi płodu i minimalizujących ryzyko pogorszenia funkcji lub utraty przeszczepionego narządu. Najczęściej cytowanymi źródłami są Narodowy Rejestr Ciąż u Biorczyń Narządów (NTPR), 1
The UK Transplant Registry (dane z lat 1994-2002) i okresowe raporty The European Renal Assocation Renal Dialysis and Transplant Assocation. Utworzony w 1991 roku Narodowy Rejestr Ciąż u Biorczyń Narządów, opierający się na dobrowolnych zgłoszeniach kobiet i mężczyzn po przeszczepieniu, którzy spodziewają się dziecka, stanowi jedyną bazę dedykowaną wyłącznie badaniu tego zagadnienia, znajduje się w niej 3300 przypadków z Ameryki Północnej. Warto zauważyć, że wyżej wymienione trzy największe rejestry przybliżają jedynie niewielką część wszystkich opisanych przypadków, w tym względzie przeważają doniesienia jednoośrodkowe. Szacuje się, że w piśmiennictwie odnotowano łącznie ponad 20 tysiące ciąż u biorczyń narządów unaczynionych [6], jednak ogólnie podzielane jest przez badaczy przekonanie, że dane te są niedoszacowane, co wynika m.in. z rodzaju zbieranych przez nie informacji czy dobrowolności zgłaszania przypadków ciąż po przeszczepieniu. Wśród nich reprezentowane są ciąże u biorczyń każdego narządu unaczynionego, jednak dominują badania i zalecenia zdecydowanie częściej zdarzających się ciąż u kobiet po przeszczepieniu nerki lub wątroby. Zaburzenia płodności wynikające z niewydolności narządu Schyłkowa niewydolność narządu związana jest z licznymi nieprawidłowościami metabolicznymi i endokrynologicznymi, przyczyniającymi się do zaburzenia płodności chorych. Dializowani pacjenci obydwóch płci najczęściej skarżą się na spadek libido, którego powodu najczęściej upatrują w zmęczeniu [12]. Wśród mężczyzn ze względu na obniżenie stężenia testosteronu i podwyższenia stężeń FSH, LH, prolaktyny i estrogenów częściej niż w populacji ogólnej dochodzi do zaburzeń erekcji i w spermatogenezie [3]. Natomiast u kobiet może dochodzić do zaburzeń cyklu miesięcznego, w tym w szczególności do wystąpienia cyklów bezowulacyjnych, co w rezultacie uniemożliwia zapłodnienie, oraz innych zaburzeń hormonalnych niepozwalających na utrzymanie ciąży i prawidłowy rozwój płodu [2]. Koncepcja u dializowanych kobiet zdarza się rzadko, nie częściej niż u 1:200 pacjentek [7]. Po udanym zabiegu przeszczepienia narządu prawidłowa płodność powraca szybko, najczęściej w okresie do roku od zabiegu: u biorczyń wątroby ustępowanie zaburzeń hormonalnych trwa średnio od 3-10 miesięcy, u kobiet po przeszczepieniu nerki cykle owulacyjne pojawiają się średnio w piątym miesiącu, chociaż zdarza się, że koncepcja może zajść już pierwszym miesiącu od zabiegu, na co należy uczulić pacjentkę, by ta mogła świadomie zdecydować o koncepcji w najbardziej w jej sytuacji korzystnych warunkach. 2
Powikłania ciąży po przeszczepieniu Lekarz zobowiązany jest do analizy sytuacji zdrowotnej pacjentki planującej lub będącej w ciąży w dwóch kluczowych aspektach: po pierwsze, jakie oddziaływanie będzie miała choroba podstawowa, jej powikłania i stosowane leki na przebieg ciąży oraz stan płodu; po drugie, jak ciąża wpłynie na czynność przeszczepionego narządu i jego odległe przeżycie, a tym samym odległe przeżycie chorej. Najistotniejszym czynnikiem oddziaływującym na rozwój płodu jest stan zdrowia ciężarnej, zależny od czynności przeszczepionego narządu, współwystępowania innych chorób przewlekłych oraz zakażeń, które mogą przenosić się wertykalnie na płód i go uszkadzać. Zachowanie dobrostanu matki wymaga stosowania farmakoterapii (leczenia immunosupresyjnego, hipotensyjnego, przeciwbakteryjnego, przeciwwirusowego), nie będącej jednak w wielu przypadkach obojętną dla rozwoju płodu. Najczęściej odnotowywane w tej grupie powikłania położnicze to upośledzenie rozwoju wewnątrzmacicznego i porody przedwczesne. Odsetek martwych urodzeń i zgonów okołoporodowych nie przekracza 2%. Połowa noworodków rodzi się przed 37. tygodniem ciąży, z masą urodzeniową poniżej 2500 g, połowa dzieci cierpi z powodu powikłań wymagających przedłużonej hospitalizacji [6]. Częstość występowania wrodzonych wad rozwojowych u potomstwa biorczyń otrzymujących najmniej niekorzystne dla płodu leczenie immunosupresyjne nie jest podwyższona, np. u kobiet po przeszczepieniu nerki szacuje się ją na 2,8 4%, czyli podobnie jak w populacji ogólnej [6]. Przeszczepiony narząd Porody przedwczesne Mała masa urodzeniowa (<37 tygodnia ciąży) (%) dziecka (%) Nerka 50 40 Trzustka (nerka i trzustka) 15 14 Wątroba 8 10 Serce 14 14 Płuco (serce i płuco) 50 40 Tab.1. Częstość występowania powikłań położniczych u biorczyń przeszczepionych narządów (wg Primer in Transplantation) [14]. 3
Ciąża u biorczyni przeszczepionych narządu obarczona jest szczególnym ryzykiem powikłań, wśród których wymienia się: nadciśnienie tętnicze, rzucawkę, cukrzycę ciężarnych (9-18% ciężarnych biorczyń), niedokrwistość, zakażenia układu moczowego [14] Częstość występowania przewlekłego nadciśnienia tętniczego u ciężarnych biorczyń narządów unaczynionych wynosi ok. 60% u kobiet po przeszczepieniu nerki leczonych cyklosporyną A i ok. 50% leczonych takrolimusem, po przeszczepieniu nerki i trzustki - 82%, wątroby, serca, płuca - ok. 47%. Ryzyko wystąpienia rzucawki w zależności od przeszczepionego narządu wynosi odpowiednio 27-38% (nerka), 48% (nerka i trzustka) i 10% (wątroba, serce, płuco) [14]. Niedokrwistość w ciąży nasilana jest poprzez mielotoksyczne działanie leków immunosupresyjnych, a także - w przypadku biorczyń nerki - niedobór erytropoetyny. Rokowanie w zakresie utrzymania prawidłowej funkcji przeszczepu jest różne w zależności od tego, po transplantacji jakiego narządu jest pacjentka, np. zgodnie z wynikami wieloośrodkowych badań u biorczyń nerki z prawidłową czynnością przeszczepu i normotensją ciąża nie wpływa niekorzystnie na jego długoletnie przeżycie [6]. W przypadku biorczyń serca częstość rozpoznania ostrego odrzucania w ciąży wynosi 18% [11]. Farmakoterapia w ciąży Podstawowym warunkiem zachowania dobrego stanu zdrowia ciężarnej i płodu jest utrzymanie zadowalającej czynności przeszczepionego narządu, a tym samym kontynuowanie podtrzymującego leczenia immunosupresyjnego. Zazwyczaj stosowany trzylekowy schemat immunosupresji podtrzymującej, opierający się na małej dawce glikokortykosteroidu, inhibitora kalcyneuryny i leku antyproliferacyjnego (azotiopryny lub preparatu kwasu mykofenolowego) - powinien być zmodyfikowany w okresie przed rozpoczęciem starań pacjentki o poczęcie. Ze względu na ograniczoną liczbę badań doświadczalnych na zwierzętach, których przedmiotem była ocena teratogennego działania leków immunosupresyjnych, i obserwacyjny charakter badań na ludziach, większość z leków immunosupresyjnych należy do kategorii C według Food and Drug Administration (FDA), jeżeli chodzi o bezpieczeństwo ich stosowania w ciąży, co oznacza, że mogą być podawane ciężarnym w tych przypadkach, gdy korzyści z zastosowania ich w terapii są wyższe niż ryzyko dla płodu. W wypadku kobiet po przeszczepieniu bezwzględnie przeciwwskazane jest stosowanie preparatów kwasu 4
mykofenolowego i leków z grupy inhibitorów m-tor, ze względu na ich udowodnione działanie teratogenne należy odstawić je co najmniej 6 tygodni przed koncepcją. Lek Stosowanie Stosowanie Klasa Obserwowane powikłania w czasie w czasie wg FDA w ciąży ciąży karmienia Kortykosteroidy B przedwczesne odpłynięcie płynu owodniowego zahamowanie wzrostu tak tak wewnątrzmacicznego cukrzyca ciążowa Cyklosporyna A C poród przedwczesny względnie pogorszenie się czynności nerek bezpieczne nie Azotiopryna D leukopenia względnie niedokrwistość bezpieczne nie Takrolimus C nadciśnienie tętnicze pogorszenie się czynności nerek względnie neurotoksyczność bezpieczne nie cukrzyca Mykofenlan poronienia samoistne D mofetylu wady płodu nie nie Mykofenolan poronienia samoistne D sodu wady płodu nie nie Syrolimus C poronienia samoistne nie nie Ewerolimus C poronienia samoistne nie nie Tab.2. Najczęściej stosowane leki immunosupresyjne wraz z oceną ich bezpieczeństwa w czasie ciąży i karmienia piersią wg Food and Drug Administration [13]. Optymalne warunki do planowanej ciąży Zalecenia towarzystw naukowych dotyczą przede wszystkim planowania ciąży przez kobiety po przeszczepieniu nerki, jednak wiele z ich propozycji uznaje się za optymalne również w przypadku biorczyń innych narządów [11, 13]. Przede wszystkim istotna wydaje 5
się, zalecana przez American Society of Transplantation, jednoroczna karencja w staraniu się o poczęcie ze względu na stosowanie w tym okresie wyższych dawek leków immunosupresyjnych i wyższe ryzyko wystąpienia wielu czynników mogących uszkadzać płód (ostre odrzucanie, powikłania infekcyjne). W raporcie European Renal Assocation Renal Dialysis and Transplant Assocation z 2002 roku proponowany okres odłożenia koncepcji wynosi dwa lata. Wśród innych kryteriów bezpiecznej ciąży wymienia się: brak rozpoznania ostrego odrzucania (zalecane wykonanie biopsji protokolarnej przed koncepcją), brak czynnej infekcji, zadowalającą czynność przeszczepu, stosowanie dozwolonych leków immunosupresyjnych w dawkach podtrzymujących, brak konieczności podawania leków, które mogą uszkadzać płód [6]. Zapobieganie ciąży Zgodnie z wytycznymi WHO i rekomendacjami uwzględniającymi warunki i potrzeby kobiet po przeszczepieniu narządu, wydanymi przez Amerykańskie Centrum Zwalczania i Zapobiegania Chorobom w Stanach Zjednoczonych chore po przeszczepieniu narządu, u których nie ma powikłań medycznych, należą do drugiej kategorii wykorzystania środków antykoncepcyjnych, co oznacza, że w tym wypadku korzyści ze stosowanej antykoncepcji przeważają nad potencjalnym ryzykiem stosowania. Współżyjącym pacjentkom po przeszczepieniu w celu uniknięcia nieplanowanego zajścia w ciążę zaleca się stosowanie metod antykoncepcyjnych o wysokim stopniu skuteczności; spośród dostępnych w Polsce, najskuteczniejsze są hormonalne środki antykoncepcyjne i wkładki antykoncepcyjne. W wypadku stosowania pierwszych należy rozważyć możliwość ich interakcji z lekami immunosupresyjnymi z grupy inhibitorów kalcyneuryny i sprawdzić, czy u biorczyni nie występują częste dolegliwości, będące przeciwwskazaniami do stosowania dwuskładnikowych preparatów hormonalnych, by móc wybrać najbardziej odpowiedni dla pacjentki środek. Stosowanie naturalnych metod planowania rodziny może być utrudnione ze względu na przewlekłe leczenie immunosupresyjne i częstsze infekcje, w tym zmiany w biocenozie pochwy [13]. Liczba badań dotyczących zapobieganiu ciąży przez kobiety po przeszczepieniu jest ograniczona, jednak wszystkie dostępne wskazują na to, że najczęściej stosowane są środki mechaniczne lub stosunek przerywany. Warto zauważyć, że często podawaną przyczyną braku stosowania jakichkolwiek środków antykoncepcyjnych był brak świadomości odzyskania przez kobietę płodności i możliwości poczęcia [9]. Nieplanowane zajście w ciąże, 6
mimo że jednoznacznie niewskazane w przypadku kobiet po przeszczepieniu, nie stanowi rzadkości - w badaniu, przeprowadzonym na grupie polskich biorczyń, częstość nieplanowanych poczęć wyniosła ok. 33% [9]. Dane te wskazują na to, że poradnictwo prokreacyjne oferowane kobietom po przeszczepieniu w Polsce można uznać za niewystarczające. Słusznym wydaje się jego promowanie jako istotnego elementu opieki transplantacyjnej. Należy również dążyć do możliwie najpełniejszego zbierania danych na temat przebiegu ciąż wśród biorczyń narządów, np. w formie scentralizowanego rejestru, co przyczyni się do poszerzenia wiedzy na temat specyfiki ciąży po transplantacji, a tym samym pozwoli na objęcie pacjentek po przeszczepieniu najlepszą możliwą opieką i zwiększy ich szanse na jednoczesne posiadanie biologicznego potomstwa i zachowanie zdrowia. 1. Deshpande N.A., Coscia L. A., Gomez-Lobo V., Moritz M.J., Pregnancy after solid organ transplantation: A guide for Obstetric Management, Reviews in Obstetrics & Gynecology 2013, tom 6 nr 3/4, s. 116-125. 2. Lessan-Pezeshki M., Pregnancy after renal transplantation: points to consider, Nephrology Dialysis Transplantation 2002, tom 17 nr 5, s. 703-707. 3. McKay D.B., Josephson M.A., Pregnancy after Kidney Transplantation, Clinical Journal of the American Society of Nephrology 2008, nr 3 (2), s. 117 125. 4. Murray J.E., Reid D.E., Harrison J.H., Merrill J.P., Successful pregnancies after human renal transplantation, The New English Journal of Medicine 1963, nr 269, s. 341-343. 5. Pazik J, Durlik M., Planowanie ciąży u biorczyni nerki przeszczepionej, Forum Nefrologiczne 2008, tom 1 nr 1, s. 22-26. 6. Pazik J, Durlik M., Postępowanie przygotowawcze i przebieg ciąży u biorczyni nerki przeszczepionej - opis przypadku, Forum Nefrologiczne 2008, tom 1 nr 1, s. 42-44. 7. Rizzoni G., Ehrich J.H.H., Broyer M., Successful pregnancies in women on renal replacement therapy: report from the EDTA registry, Nephrology, Dialysis, Transplantation 1992, nr 7, s.279 287. 8. Songin T., Pietrzak B., Brawura Biskupski-Samaha R., Kociszewska-Najman B., Jabiry- Zieniewicz Z., Cyganek A., Pazik J., Wielgoś M., Pregnancy after kidney and liver transplantation: its outcome and effect on the graft, mother, and neonate, Annals of Transplantation 2014 nr 19, s. 660-666. 7
9. Szymusik I., Szpotańska-Sikorska M., Mazanowska N., Ciszek M., Wielgoś M., Pietrzak B., Contraception in woman after organ transplantation., Transplantation Proceedings 2014, tom 46 nr 10, s. 3268-72. 10. Toorians A. W. F. T., Janssen E., Laan E., Gooren L.J.G., Giltay E.J., Oe P.L., Donker A.J.M., Everaerd W., Chronic renal failure and sexual functioning: clinical status versus objectively assessed sexual response, Nephrology, Dialysis, Transplantation 1997, nr 12 (12), s. 2654-63. 11. Zaliczyński M., Ciąża u kobiety po przeszczepieniu serca, [w:] Ciąża. Problemy internisty i kardiologa, Dłużniewski M., Grzywanowska-Łaniewska I., Wielgoś M. (red.), Lublin 2012, s. 97-102. 12. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Transplant Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the care of kidney transplant recipients. American Journal of Transplantation 2009, nr 9 (dodatek 3). 13. Pielęgniarstwo transplantacyjne, Czerwiński J., Małkowski P. (red.), Warszawa 2014. 14. Transplantologia kliniczna, Rowiński W., Wałaszewski J., Pączek L (red.)., Warszawa 2004. 8