Zasady prowadzenia badań klinicznych

Ocena skuteczności i bezpieczeństwa leku X u chorych z samoistnym łagodnym Zasady prowadzenia badań klinicznych nadciśnieniem tętniczym. Badanie randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, wieloośrodkowe, 1 w dwóch grupach równoległych. Przydzielenie kodu substancji Badania podstwowe Proces badawczo-rozwojowy produktu leczniczego Pierwsza dawka w badaniach toksykologicznych Badania przedkliniczne Dowód skuteczności koncepcji Pierwsze podanie u ludzi Badania kliniczne Pierwsze podanie u chorych Ustalenie podstawowej Badania kliniczne. Organizacja, nadzór, monitorowanie. Walter M. red., 2004 dawki Pierwszy wniosek rejestracyjny Proces rejestracji Wprowadzenie na ostatni główny rynek Program wprowadzenia do obrotu Wprowadzenie na pierwszy rynek 3 Badania kliniczne -koszty całkowity koszt wprowadzenia na rynek leku innowacyjnego średnio 803 mln dolarów 1 na 5 nowych związków przechodzi pomyślnie wszystkie fazy badań i zostaje dopuszczona do obrotu prawdopodobieństwo sukcesu powstania nowego leku 10-15% Badania kliniczne. Organizacja, nadzór, monitorowanie. Walter M. red., 2004 4 Badania kliniczne-niepowodzenia przyczyny niepowodzenia wytworzenia nowego leku: zastrzeżenia dotyczące bezpieczeństwa (50% niepowodzeń) brak dostatecznej skuteczności (25% niepowodzeń) względy biznesowo-strategiczne (25% niepowodzeń) Dyrektywy Europejskie dotyczące badań klinicznych 2001/20/EC z dnia 4 kwietnia 2001 2003/94/EC dotycząca zasad Dobrej Praktyki Wytwarzania GMP 2003/63/WE dotycząca kodeksu odnoszącego się do produktów leczniczych 95/46/EC dotycząca ochrony danych osobowych Pozostałe wytyczne http://pharmacos.eudrs.org Badania kliniczne. Organizacja, nadzór, monitorowanie. Walter M. red., 2004 5 6

Dyrektywy Europejskie dotyczące badań klinicznych Rozpoczęcie badania klinicznego Sponsor lub badacz Dyrektywa Europejskiego Parlamentu i Rady omawiająca uregulowania prawne i administracyjne zabezpieczenie Państw Członkowskich dotyczące wprowadzenia zasad Dobrej Praktyki Klinicznej do bada klinicznych produktów medycznych na człowieku obowiązuje w Polsce od 01.05.2004 Komiska Bioetyki (60 dni +30 lub 90) Wniosek + dokumentacja Prezes Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych (60 dni) 7 Centralna Ewidencja Badań Klinicznych 8 Rozpoczęcie badania klinicznego - dokumentacja Dane dotyczące badanego produktu (opis) Broszura Badacza Protokół badania klinicznego informacja dla pacjenta i formularz świadomej zgody (IC) Dokument stwierdzający zawarcie umowy ubezpieczenia Karta obserwacji klinicznej (CRF) Dane dotyczące badaczy i ośrodków uczestniczących Rozpoczęcie badania klinicznego dokumentacja c.d. Potwierdzenie uiszczenia opłaty za złożenie wniosku Podpisany i opatrzony datą opis działalności naukowej i zawodowej badacza Umowy dotyczące badania klinicznego zawierane między stronami biorącymi udział w badaniu Certyfikaty podjednostek zaangażowanych w badanie (laboratorium, pracownie itd..) w badaniu klinicznym 9 10 Rozpoczęcie badania klinicznego dokumentacja c.d. Dokumentacja niekompletna: wyznaczony jest termin na uzupełnienie niekompletnej dokumentacji w trakcie postępowania o wydanie pozwolenia na prowadzenie badania klinicznego, możliwość jednokrotnego uzupełnienia dokumentacji 11 Badanie kliniczne można rozpocząć jeżeli Komisja Bioetyki wydała pozytywną opinię w sprawie prowadzenia badania oraz Minister właściwy do spraw zdrowia wydał stosowne pozwolenie Brak pozwolenia Ministra właściwego do spraw zdrowia, w przewidzianym terminie oznacza domniemanie zgody-rozpoczęcie badania 12

Rodzaje badań klinicznych Przed rejestracją leku Badania I fazy Badania II fazy Badania III fazy Po rejestracji leku Badania IV fazy Czym jest badanie kliniczne? - eksperyment - eksperyment medyczny - eksperyment medyczny na ludziach 13 14 Badanie kliniczne (Clinical Trial Study) Badanie kliniczne produktu leczniczego jest eksperymentem medycznym z użyciem produktu leczniczego przeprowadzonym na ludziach w rozumieniu przepisów ustawy Badania kliniczne- regulacje prawne z dnia 05.grudnia 1996 (rozdz. 2a art.37a) Prawo farmaceutycznefarmakologia kliniczna. Znaczenie w praktyce medycznej. K. Orzechowska- 15 Juzwenko red., 2006 16 GCP Zasady Prawidłowego Prowadzenia Badań Klinicznych Good Clinical Practice for trials on medicinal products in the European Community. The rules governing medicinal products in the European Community opracowane przez Komisję Wspólnot Europejskich w 1990r. ICH GCP Od 1997 roku zalecane są dla krajów Unii Europejskiej, Stanów Zjednoczonych i Japonii trójstronne wskazówki ICH GCP (Tripartite International Conference of Harmonisation Guideline for Good Clinical Practice). 17 18

ICH GCP Celem opracowania tych wskazówek było ustalenie: - zunifikowanego standardu dla wszystkich uprzednio wymienionych krajów, wymaganych do rejestracji leku - wspólnego standardu oceny jakości, bezpieczeństwa i skuteczności leków Good Clinical Practice jest to Międzynarodowy standard etyczny i naukowy prowadzenia badań klinicznych z udziałem ludzi zapewniający: ochronę praw i bezpieczeństwo, jakość i wiarygodność danych 19 20 Good Clinical Practice - Dobra Praktyka Kliniczna w Polsce GCP określa odpowiedzialność i obowiązki 2004 - Zasady GCP zostały wprowadzone do Prawa Farmaceutycznegoobowiązujące zasady postępowania Badacza (lekarz) Sponsora Komisji Bioetyki Odpowiedzialnych władz i instytucji 21 22 Przepisy ICH GCP w Europiepodsumowanie obowiązują w krajach EU od 1997 roku jako lokalne prawo poszczególnych państw obowiązują w krajach EU od 01.05.2004 (Dyrektywa 2001/20/EC z 04.04.2001) jako prawo europejskie obowiązują w Polsce od 20.04.2004 jako prawo, wcześniej jako rekomendacja Badanie kliniczne (Clinical Trial Study) to każde badanie produktu medycznego z udziałem ludzi prowadzone w celu odkrycia lub weryfikacji działań farmakologicznych tego produktu. Celem badania klinicznego może być także: identyfikacja działań niepożądanych badanego produktu lub ocena jego wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania dla sprawdzenia skuteczności lub bezpieczeństwa stosowanego produktu. 23 24

Badania kliniczne I fazy lek po raz pierwszy jest zastosowany u ludzi prowadzone są u zdrowych ochotników badana grupa: kilkadziesiąt osób substancja lecznicza podawana jest w dawce pojedynczej w kilku stężeniach lub w dawkach wielokrotnych w różnych odstępach czasu cel: ustalenie reakcji całego organizmu na nową substancję leczniczą Badania kliniczne I fazy c.d. Zdrowy ochotnik: w badaniu fizykalnym nie stwierdza siężadnych oznak lub objawów klinicznych choroby oraz żadne inne parametry nie wskazują na dysfunkcję narządu. 25 26 Badania kliniczne I fazy c.d. badania farmakokinetyki nowej substancji: wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu, wydalania ustalenie zależności pomiędzy dawką, stężeniem leku a odpowiedzią kliniczną (PK/PD), modelowanie PK/PD wstępne ustalenie tolerancji i bezpieczeństwa osób badanych na zastosowaną substancję leczniczą badania interakcji lekowych badania biorównoważności obserwacja ewentualnych działań niepożądanych Badania mogą by wykonywane w czasie całego okresu procesu badawczo-rozwojowego leku Badania kliniczne I fazy c.d. Szczególne rodzaje badań I fazy: chorzy w niewydolnością wątroby chorzy z niewydolnością nerek badania substancji leczniczych o potencjalnym działaniu toksycznym (cytostatyki - chorzy z chorobą nowotworową, leki przeciwpadaczkowe) 27 28 Badania kliniczne II fazy Badania kliniczne II fazy c.d. po raz pierwszy badany produkt podawany jest ludziom chorym cel: potwierdzenie danych zebranych w badaniach I fazy uzyskanie podstawowych informacji dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności u chorych sprawdzanie działania kilku dawek badanego produktu ustalenie optymalnego dawkowania produktu leczniczego układ badania obejmuje wiele grup porównawczych różne dawki produktu badanego kontrolowane placebo lub lekiem standardowym (komparator) uczestniczą wyselekcjonowane, homogenne grupy chorych Badania kliniczne. Organizacja, nadzór, monitorowanie. Walter M. red. 29 30

Badania kliniczne II fazy c.d. rygorystyczne kryteria włączenia i wyłączenia liczba badanych osób kilkaset do 1000 faza II a: badania wstępne np. ustalenie dawki w porównaniu z placebo faza II b: potwierdzenie skuteczności i bezpieczeństwa w porównaniu do standardowego leczenia Badania kliniczne III fazy cel: potwierdzenie skuteczności i bezpieczeństwa badanego produktu w większej populacji chorych wieloośrokowe badana grupa: chorzy ze wskazaniami do farmakoterapii, które później będzie przedmiotem aplikacji o rejestrację bardziej zróżnicowane grupy chorych ścisłe kryteria włączenia i wyłączenia 31 32 Badania kliniczne III fazy c.d. do celów rejestracji potrzebne są dwa podobne badania fazy III po kilka tysięcy uczestników faza III a: badania bezpośrednio służące do zbierania badań do rejestracji faza III b badania mające również cele marketingowe typowe badanie trwa około (średnio) 2 lat Badania kliniczne III fazy c.d. zakończenie badań fazy III przygotowanie wniosku o dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego Rejestracja 33 34 Sposoby prowadzenia klinicznych badań kontrolowanych nowych leków (2 i 3 faza) parami metoda krzyżowa porównanie dwóch grup chorych Jeden chory otrzymuje nowy lek, a drugi w tym samym czasie lek standardowy lub placebo Ten sam chory otrzymuje najpierw nowy lek, a następnie lub placebo Jedna grupa chorych otrzymuje nowy lek, druga grupa standardowy lub placebo 35 Badania kliniczne IV fazy obejmuje badania wykonane po rejestracji produktu leczniczego Cel: poszerzenie wiedzy na temat zastosowania leku w już zaakceptowanych wskazaniach badania dotyczące nowych wskazań, nowych postaci zarejestrowanego produktu leczniczego to badania I-III fazy 36

Fazy badań klinicznych nowych leków Badania czwartej fazy Cel - dokładniejsza ocena wskazań i przeciwwskazań do stosowania nowego leku Obserwacja niezarejestrowanych dotąd działań niepożądanych Farmakologia kliniczna. Znaczenie w praktyce medycznej. K. Orzechowska-Juzwenko red., 2006 Ocena objawów przedawkowania leku i leczenia przedawkowania Badanie interakcji z innymi lekami Badanie działania u: dzieci, osób starszych, kobiet w ciąży, osób z niewydolnością 37 wątroby i nerek Pojedyncza ślepa próba (singleblind-study): badanie, w którym jedna ze stron, albo badacz albo uczestnik, nie wie czy uczestnikowi podawane jest placebo czy aktywne leczenie 38 Podwójnie ślepa próba (doubleblind-study): badanie, w którym ani uczestnik ani badacz, ani zespół badawczy nie wiedzą, który ze stosowanych sposobów leczenia otrzymuje uczestnik badania 39 Screening: ocena przesiewowa potencjalnych uczestników rozpatrywanie włączenia potencjalnych uczestników do badania. Screening failures są potencjalnymi uczestnikami, którzy nie spełnili jednego lub więcej kryteriów włączenia wymaganych do zakwalifikowania 40 Randomizacja: proces przydzielenia uczestników badania do jednej z grup terapeutycznych (leczonej lub kontrolnej), używając doboru losowego do ustalenia przydziału Podpisanie przez pacjenta formularza świadomej zgody jest podstawowym warunkiem rozpoczęcia badania klinicznego 41 42

Placebo kamienie milowe 1747 r. - pierwsze zastosowanie placebo - James Lindt (400 marynarzy) 1787 r.- pierwsze pojawienie się słowa placebo w angielskim słowniku lekarskim XX-wiek zastosowanie placebo jako narzędzia farmakologicznego w randomizowanych badaniach klinicznych Z punktu widzenia prawnego i etycznomoralnego stosowanie placebo jest obecnie krytykowane, ponieważ: pozbawia chorego korzyści standardowego leczenia nie jest używane w codziennej praktyce klinicznej 43 44 Warunki dopuszczające stosowanie placebo: 1. Brak powszechnie uznanej standardowej farmakoterapii danej choroby. 2. Skuteczność standardowej farmakoterapii nie przewyższa skuteczności placebo. 3. Placebo jest standardową farmakoterapią. Warunki dopuszczające stosowanie placebo c.d.: 4. Skuteczność standardowej farmakoterapii jest wątpliwa. 5. Skuteczna standardowa farmakoterapia nie jest dostępna (lub jest zbyt kosztowna). 6. Standardowa farmakoterapia i farmakoterapia drugiego wyboru nie jest skuteczna. 7. Placebo jest dodatkiem do standardowej farmakoterapii. 45 46 Eksperyment medyczny może być Proces oceny etycznej badania Komisja Bioetyki przeprowadzony wyłącznie po wyrażeniu pozytywnej opinii o projekcie przez niezależną Komisję Bioetyki. Ustawa o zawodzie lekarza, 5 grudnia 1996, rozdział ł4 47 48

Niezależna Komisja Bioetyki (Independent Ethics Committee -IEC) to niezależne ciało instytucjonalne, regionalne, państwowe, międzynarodowe składające się z osób związanych zawodowo z medycyną/nauką oraz osób nie związanych z tymi dziedzinami, odpowiedzialne za to, by dobro i prawa osób uczestniczących w badaniu były chronione, tym samym dające rękojmię kontroli społecznej. Komisje Etyki Badań Naukowych Komisje Bioetyki powoływane przy Okręgowej Izbie Lekarskiej przez Okręgową Radę Lekarską, przy wyższej uczelni lub przy medycznej jednostce badawczo-rozwojowej przez rektora lub dyrektora jednostki badawczo-rozwojowej na podstawie rozporządzenia Ministra Zdrowia z 1999r. od 1999r. 49 50 Skład Komisji Bioetyki zalecenia prawo polskie 11-15 członków Lekarze specjaliści i nie-lekarze z przynajmniej 10-letnim stażem w zawodzie ( po jednym ilu?) Nie-lekarz nie może być zatrudniony przez podmiot powołujący Komisję Bioetyczną Przedstawiciel właściwej okręgowej rady lekarskiej Osoby posiadające wysoki autorytet moralny i wysokie kwalifikacje specjalistyczne 51 Badanie kliniczne można rozpocząć jeżeli Komisja Bioetyki wydała pozytywną opinię (60 dni na piśmie+ imienna lista ) w sprawie prowadzenia badania oraz minister właściwy do spraw zdrowia wydał stosowne pozwolenie (60 dni) Brak pozwolenia ministra właściwego do spraw zdrowia, w przewidzianym terminie oznacza domniemanie zgody 52 Świadoma zgoda na udział w badaniu Zasady GCP Świadoma zgoda pacjenta (Informed Consent) to proces, w którym uczestnik badania dobrowolnie potwierdza swoją wolę wzięcia udziału w badaniu, będąc świadomym wszystkich aspektów badania istotnych dla podjęcia decyzji. 53 54

Formularz Świadomej Zgody - wymagania Czas na przeczytanie informacji, konsultacje i podjęcie decyzji Aktualna wersja zatwierdzona przez Komisję Bioetyki Napisany przystępnym i zrozumiałym językiem Podpisany przez uczestnika badania bez jakiegokolwiek przymusu/nacisku Podpisany przez uczestnika przed rozpoczęciem procedur badania Podpisany i datowany przez uczestnika badania własnoręcznie Podpisany i datowany własnoręcznie przez osobę prowadzącą rozmowę na udział w badaniu Formularz świadomej zgody niezbędne informacje Cele badania Charakterystyka produktu badanego Dostępne metody leczenia Schemat wizyt, procedur w badaniu i czas badania Obowiązki osoby uczestniczącej Potencjalne korzyści Ryzyko i działania niepożądane Zasady dobrowolności i rezygnacji Ubezpieczenie Poufność Prawa pacjenta Kopia dla pacjenta 55 56 Nazwisko badacza, telefon Formularz Świadomej Zgody -wymagania protokołu Zgoda pacjenta powinna być wyrażona przed jakąkolwiek procedurą badawczą! UWAGA! Jakakolwiek czynność w związku z planowanym włączeniem pacjenta do badania to np.. Odstawienie leków dotychczas przyjmowanych, a zabronionych w badaniu, czyli jest to procedura badawcza Zatem: zgodę pisemną należy uzyskać PRZED taką czynnością (odstawienie leków) 57