Ocena złożonych zaburzeń układu hemostazy w ciąży powikłanej stanem przedrzucawkowym tromboelastografia i tromboelastometria

Perinatologia, Neonatologia i Ginekologia, tom 7, zeszyt 3, 125-135, 2014 Ocena złożonych zaburzeń układu hemostazy w ciąży powikłanej stanem przedrzucawkowym tromboelastografia i tromboelastometria JOANNA ŚWIDER-MUSIELAK 1 Streszczenie Niejednokrotnie udowodniono, że w czasie ciąży zachodzi wiele fizjologicznych zmian w organizmie kobiety, w tym także w zakresie układu hemostazy. Prawidłowo przebiegająca ciąża jest stanem wzmożonej krzepliwości krwi o szczególnym nasileniu w okresie okołoporodowym, co ma na celu zapobieganie nadmiernej utracie krwi podczas i po porodzie. Jednak zmiany w układzie krzepnięcia i fibrynolizy stanowić mogą podstawę do rozwoju powikłań ciąży, takich jak stan przedrzucawkowy. Stan przedrzucawkowy jest zaburzeniem wieloukładowym, swoistym dla ciąży, należącym do grupy chorób nadciśnieniowych wikłających ciążę. Charakteryzuje się znacznie nasiloną krzepliwością krwi. Wiąże się z dużym ryzykiem powikłań matczynych i płodowych. W artykule przytoczono teorie patogenetyczne stanu przedrzucawkowego oraz przybliżono problem złożonych zaburzeń układu hemostazy związanych z tą chorobą. Niezwykle istotną w aspekcie profilaktyki, diagnostyki i leczenia w położnictwie wydaje się wiedza na temat stanu układu hemostazy w ciążach przebiegających prawidłowo oraz powikłanych. W związku z powyższym, w artykule przedstawiono dwie przyłóżkowe metody oceny układu hemostazy o podobnej zasadzie działania: tromboelastografię (TEG) i tromboelastometrię (ROTEM). Są to testy oceniające właściwości lepkosprężyste krwi pełnej w czasie rzeczywistym, umożliwiające całościową analizę przebiegu procesu krzepnięcia i fibrynolizy. Urządzenia te są więc potencjalnie niezwykle przydatnymi narzędziami diagnostycznymi. TEG i ROTEM są obecnie szeroko wykorzystywane w takich dziedzinach medycyny, jak kardiochirurgia, transplantologia i anestezjologia. Coraz częściej stosuje się je także w położnictwie, zarówno w praktyce, jak i nauce. Niezbędne są jednak dalsze badania nad wykorzystaniem tromboelastometrii i tromboelastografii w ciąży i jej powikłaniach, w tym nadciśnieniowych. Słowa kluczowe: tromboelastografia, tromboelastometria, hemostaza, stan przedrzucawkowy Wstęp Niejednokrotnie wykazano, że w ciąży zachodzą liczne fizjologiczne zmiany w układzie hemostazy. Nie ma wątpliwości, że prawidłowo przebiegająca ciąża jest stanem wzmożonej krzepliwości krwi. Obserwuje się wzrost poziomu większości czynników krzepnięcia, obniżenie stężenia czynników przeciwkrzepliwych oraz spadek aktywności fibrynolitycznej osocza. Zmiany te nasilają się dodatkowo w okresie przedporodowym, co ma na celu zmniejszenie ryzyka wystąpienia krwotoku okołoporodowego [1, 2]. Zmiany w układzie hemostazy obserwuje się również w przebiegu specyficznych dla ciąży chorób, takich jak stan przedrzucawkowy. Artykuł ten przybliża problem złożonych zaburzeń układu hemostazy w ciąży powikłanej stanem przedrzucawkowym, opisuje zasadę działania tromboelastografii i tromboelastometrii oraz omawia zastosowanie tych przyłóżkowych metod oceny układu krzepnięcia i fibrynolizy w położnictwie, ze szczególnym uwzględnieniem stanu przedrzucawkowego. Stan przedrzucawkowy należy do grupy powikłań nadciśnieniowych występujących w ciąży. Jest chorobą wieloukładową, swoistą dla ciąży i charakteryzuje się nowopowstałym nadciśnieniem tętniczym oraz białkomoczem lub, w przypadku braku proteinurii, objawami zaburzenia funkcji innych układów i narządów organizmu po 20. tygodniu ciąży [Tabela 1] [3]. Preeklampsja wikła, w zależności między innymi od różnic w wieku kobiet ciężarnych i proporcji pierworódek do wieloródek w danym regionie świata, do 7,5% wszystkich ciąż [4, 5]. Obecność stanu przedrzucawkowego kwalifikuje ciążę do grupy ciąż wysokiego ryzyka. Wśród mogących rozwinąć się powikłań zagrażających zdrowiu i życiu matki znajdują się przedwczesne oddzielenie łożyska, ostra niewydolność nerek, krwotok śródmózgowy, niewydolność 1 Klinika Perinatologii i Ginekologii, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

126 J. Świder-Musielak lub pęknięcie wątroby, obrzęk płuc, zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego czy też rzucawka. W świecie aż 10-15% zgonów kobiet ciężarnych lub w połogu związanych jest z rozwojem stanu przedrzucawkowego lub rzucawki [6]. Stan przedrzucawkowy/rzucawka jest jedną z wiodących przyczyn wzrostu umieralności matek, obok krwotoków, zakażeń, powikłań sercowo-naczyniowych i zakrzepowozatorowych. Stan przedrzucawkowy ma również negatywny wpływ na stan zdrowia płodu i noworodka, głównie ze względu na często współistniejące ograniczenie wzrastania wewnątrzmacicznego oraz wcześniactwo wynikające w dużej mierze z konieczności rozwiązania ciąży przed terminem w celu ratowania zdrowia matki. Patofizjologia i układ hemostazy w ciąży powikłanej stanem przedrzucawkowym Choć położnicy mają do czynienia ze stanem przedrzucawkowym/rzucawką od wieków, patofizjologia tego schorzenia wciąż nie jest do końca poznana. Szczególnie w czasie ostatnich kilkunastu lat przeprowadzono ogromną liczbę badań mających na celu wyjaśnienie mechanizmów prowadzących do rozwoju stanu przedrzucawkowego. Niestety wiedza w tym temacie nadal nie jest pełna. Wysuwane są różne teorie, z których większość wymaga jeszcze potwierdzenia. Z istniejących wciąż wątpliwości i braku wiedzy wynika fakt, że jedyną definitywną metodą wyleczenia stanu przedrzucawkowego jest ukończenie ciąży. Dlatego w każdej ciąży powikłanej stanem przedrzucawkowym największym wyzwaniem, po wyważeniu ryzyka wystąpienia powikłań matczynych i płodowych, jest wybór najbardziej optymalnego momentu na ukończenie ciąży, aby to ryzyko zminimalizować. W patomechanizmie rozwoju stanu przedrzucawkowego udział biorą prawdopodobnie czynniki zarówno matczyne, jak i płodowe. Wiadomo, że już na wiele tygodni przed pojawieniem się objawów klinicznych choroby dochodzi do pewnych zaburzeń w rozwoju naczyń łożyska. Najbardziej obecnie popularna teoria dotycząca patomechanizmów rozwoju stanu przedrzucawkowego mówi, że nieprawidłowy rozwój naczyń łożyska prowadzi do jego niedotlenienia i następowej reperfuzji. Tabela 1. Kryteria rozpoznania stanu przedrzucawkowego Kryteria rozpoznania stanu przedrzucawkowego (wg American College of Obstetricians and Gynecologists, Task Force on Hypertension in Pregnancy, 2013 ) Ciśnienie tętnicze krwi oraz Białkomocz SBP $ 140 mm Hg lub DBP $ 90 mm Hg (stwierdzone dwukrotnie po co najmniej 4-godzinnej przerwie między pomiarami) pojawiające się po raz pierwszy po 20. tygodniu ciąży SBP $ 160 mm Hg lub DBP $ 110 mm Hg (stwierdzone dwukrotnie nawet po kilkuminutowej przerwie między pomiarami) $ 300 mg w DZM (lub wyliczone odpowiednio ze zbiórki krótszej) lub wskaźnik białko [mg/dl]/kreatynina [mg/dl] $ 0,3 białko (+) w ogólnym badaniu moczu lub, w przypadku braku białkomoczu, nowopowstałe nadciśnienie tętnicze (wg powyższych kryteriów) oraz co najmniej jedno z poniższych powikłań (wcześniej niewystępujące): Małopłytkowość PLT < 100 000/μl Niewydolność nerek stężenie kreatyniny w surowicy krwi > 1,1 mg/dl lub 2-krotny zrost stężenia przy nieobecności innej choroby nerek Zaburzenia funkcji wątroby wzrost stężenia aminotransferaz wątrobowych (ALT, AST) 2 powyżej ggn Obrzęk płuc Objawy zaburzenia funkcji OUN lub zaburzenia widzenia SBP skurczowe ciśnienie krwi (ang. systolic blood pressure); DBP rozkurczowe ciśnienie krwi (ang. diastolic blood pressure); DZM dobowa zbiórka moczu; PLT stężenie płytek krwi; ALT aminotransferaza alaninowa; AST aminotransferaza asparaginianowa; ggn górna granica normy; OUN ośrodkowy układ nerwowy Źródło: American College of Obstetricians and Gynecologists, Task Force on Hypertension in Pregnancy. Hypertension in pregnancy. Report of the American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet. Gynecol. 2013; 122:1122.

Ocena złożonych zaburzeń układu hemostazy w ciąży powikłanej stanem przedrzucawkowym 127 To niedokrwienie i/lub niedotlenienie skutkuje uwolnieniem do krążenia czynników antyangiogennych (w tym m.in. rozpuszczalnej formy receptora naczyniowego czynnika wzrostu śródbłonka typu 1 sflt1 i rozpuszczalnej endogliny seng) oraz innych substancji, które na drodze różnych mechanizmów powodują uogólnione zaburzenia funkcji śródbłonka. Ta dysfunkcja wiąże się ze wzrostem przepuszczalności śródbłonków, skurczem naczyń, aktywacją układu krzepnięcia i hemolizą mikroangiopatyczną. W końcu dochodzi do ujawnienia się objawów stanu przedrzucawkowego, takich jak nadciśnienie tętnicze, białkomocz i inne [7]. Jasnym jest, że cały proces jest o wiele bardziej złożony. Z pewnością zależny jest od współdziałania wielu czynników, w tym wspomnianej już funkcji śródbłonka, płytek krwi, poszczególnych elementów odpowiedzi zapalnej, składowych układu krzepnięcia i fibrynolizy czy czynników immunologicznych. Pomimo coraz większej wiedzy na ten temat, z klinicznego punktu widzenia nadal brakuje specyficznych metod diagnostycznych, istnieją duże trudności w zakresie różnicowania i zapobiegania rozwojowi stanu przedrzucawkowego oraz predykcji wystąpienia ciężkich powikłań choroby. Problem dotyczy również monitorowania przebiegu choroby i postępowania terapeutycznego, które polega obecnie głównie na leczeniu objawowym (farmakologiczna kontrola ciśnienia krwi i zapobieganie wystąpieniu rzucawki za pomocą siarczanu magnezu), a jedynym sposobem wyleczenia stanu przedrzucawkowego jest ukończenie ciąży i urodzenie łożyska. Znaleźć można liczne doniesienia mówiące o istotnej roli zaburzeń aktywacji układu hemostazy i nieprawidłowości w zakresie odpowiedzi zapalnej w patomechanizmie stanu przedrzucawkowego. W porównaniu z ciążą o przebiegu prawidłowym, u kobiet ze stanem przedrzucawkowym stwierdza się wzmożoną krzepliwość krwi. Obserwowane nieprawidłowa aktywacja układu krzepnięcia i nasilona reakcja zapalna wynikają najprawdopodobniej z dysfunkcji śródbłonków naczyń i wiążą się z powstawaniem mikrozakrzepów i odkładaniem złogów fibryny w naczyniach. Procesami tymi objęte są praktycznie wszystkie, szczególnie małe, naczynia organizmu matki, co skutkuje zaburzeniem funkcji różnych narządów oraz naczynia jednostki maciczno-łożyskowej, co z kolei prowadzi do niedokrwienia łożyska i następowego nieprawidłowego wzrastania płodu. Aktywacja układu krzepnięcia u kobiet ze stanem przedrzucawkowym pojawia się już na wczesnych etapach rozwoju choroby, przed pojawieniem się objawów klinicznych i zmian w badaniach laboratoryjnych. Zmiany w układzie krzepnięcia w przebiegu stanu przedrzucawkowego dotyczą funkcji płytek krwi oraz pozostałych elementów układu krzepnięcia i fibrynolizy [8-10]. Stwierdzono wzrost stężenia takich substancji i ich kompleksów jak czynnik tkankowy, czynnik krzepnięcia VIII, czynnik von Willebranda, kompleks trombina-antytrombina, D-dimery, rozpuszczalna fibryna, fibrynogen czy trombomodulina. Obserwuje się z kolei spadek poziomu czynników hamujących krzepnięcie, w tym antytrombiny i inhibitora zależnej od czynnika tkankowego drogi krzepnięcia typu 2 (TFPI-2). Zmiany zachodzące w układzie fibrynolizy charakteryzują się natomiast głównie znaczącym wzrostem inhibitora aktywatora plazminogenu typu 1 (PAI-1) [8, 9]. Procesów zachodzących w stanie przedrzucawkowym nie można analizować pomijając udział płytek krwi. W preeklampsji dochodzi do zmian ilościowych i jakościowych w ich zakresie. Małopłytkowość jest najczęściej stwierdzanym zaburzeniem hematologicznym w przebiegu stanu przedrzucawkowego. Występuje w około 30-50% ciężkich przypadków choroby [11, 12]. Warto dodać, że w przypadku spadku poziomu płytek poniżej 100000/μl mówimy już o ciężkim przebiegu choroby. Bardzo ogólnie, trombocytopenia wynika tu ze zużycia płytek krwi, które w przebiegu stanu przedrzucawkowego podlegają nadmiernej aktywacji w wyniku nieprawidłowej funkcji śródbłonków. Płytki krwi w organizmie człowieka mają działanie wielokierunkowe. Wchodzą w interakcje z komórkami takimi jak monocyty, neutrofile, komórki śródbłonka czy komórki mięśni gładkich, biorąc w ten sposób udział w przeróżnych procesach zachodzących w ustroju człowieka. Są głównymi czynnikami odpowiedzialnymi za krzepnięcie, biorą udział w mechanizmach odpornościowych i w odpowiedzi zapalnej, będąc elementem łączącym te układy. W stanie przedrzucawkowym obserwuje się nadmierną aktywację płytek krwi, jak również nasiloną produkcję prozapalnych cytokin i zaburzenia funkcji śródbłonka, które to procesy są od siebie nawzajem zależne [13]. Wzmożoną aktywację płytek krwi wykazano niejednokrotnie poprzez potwierdzenie wzrostu stężenia rozpuszczalnych markerów ich aktywacji i cząsteczek adhezyjnych, takich jak beta-tromboglobulina czy czynnik tkankowy 4 oraz przez stwierdzenie zwiększonej ekspresji markerów aktywacji płytek, takich jak CD62P (P-selektyna), CD63 (glikoprotei-

128 J. Świder-Musielak na 53), CD61 (receptor dla fibrynogenu), CD42a (receptor dla czynnika von Willebranda) czy CD31 (PE- CAM-1) na powierzchni płytek [14-17]. Zdolność agregacji płytek krwi w obecności różnych agonistów (kolagen, ADP, adrenalina, kwas arachidonowy) jest natomiast w przebiegu stanu przedrzucawkowego obniżona w stosunku do wartości uzyskanych w trzecim trymestrze ciąży o przebiegu prawidłowym [18, 19]. Wynikać to może z wyczerpania płytek krwi i ich nadmiernej aktywacji in vivo. Przeprowadzono znacznie więcej badań dotyczących ilości, jakości i funkcji płytek krwi w przebiegu stanu przedrzucawkowego. Niestety mimo coraz większej ilości doniesień naukowych na ten temat, nadal trudno informacje te przełożyć na praktykę kliniczną, tym bardziej, że wyniki badań nie zawsze są ze sobą zgodne. Procesy pierwotne i wtórne zachodzące w różnych układach w przebiegu preeklampsji, w tym w omawianym układzie hemostazy, są niezwykle skomplikowane. Ponadto metody, którymi bada się poziom aktywacji, reaktywność czy agregację płytek krwi, w tym między innymi cystometria przepływowa i agregometria, nie są szeroko dostępne, uzyskanie wyników zajmuje względnie dużo czasu, a ich przeprowadzenie wymaga odpowiednich warunków laboratoryjnych, sprzętowych oraz personelu wykwalifikowanego w zakresie diagnostyki laboratoryjnej. Wydaje się, że korzystniej byłoby, pod względem ekonomicznym, dostępności i poziomu trudności przeprowadzania badań, oznaczać standardowe parametry układu hemostazy w procesie diagnostycznym, terapeutycznym czy w profilaktyce stanu przedrzucawkowego. Niestety nie wykazano, aby parametry takie jak czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT), czas protrombinowy (PT) czy poziom fibrynogenu korelowały ze stężeniem płytek krwi i ciężkością stanu przedrzucawkowego [20]. Tabela 2. Główne parametry numeryczne w tromboelastometrii ROTEM I tromboelastografii TEG Parametr krzywej Definicja Skrót ROTEM Skrót TEG Znaczenie kliniczne Czas krzepnięcia [s] mierzony od momentu rozpoczęcia badania do początku tworzenia się skrzepu (amplituda krzywej 2 mm) CT (Clotting time) R (Reaction time) pozwala na ocenę procesu aktywacji krzepnięcia wpływ czynników krzepnięcia oraz antykoagulantów na szybkość powstawania fibryny Czas tworzenia się skrzepu [s] mierzony od momentu początku tworzenia się skrzepu do amplitudy krzywej 20 mm CFT (Clot formation time) K (Clot kinetics) pozwala na ocenę wpływu liczby i funkcji płytek krwi, stężenia fibrynogenu i jego zdolności do polimeryzacji na kinetykę tworzenia się trwałego skrzepu Kąt alfa [E] (alpha angle) kąt zawarty między linią odniesienia i styczną krzywej krzepnięcia α (kąt stycznej przy amplitudzie 2 mm) α (kąt nachylenia między R i K) wskazuje na szybkość tworzenia się skrzepu i zależy, od ilości i funkcji płytek krwi, stężenia fibrynogenu i jego zdolności do polimeryzacji Maksymalna spójność skrzepu [mm] maksymalna amplituda krzywej krzepnięcia osiągnięta podczas badania MCF (Maximum clot firmness) MA (Maximum amplitude) wskazuje na jakość powstałego skrzepu i zależy od liczby i funkcji płytek krwi, stężenia fibrynogenu i jego zdolności do polimeryzacji, stężenia czynnika XIII oraz od aktywacji procesu fibrynolizy Amplituda spójności skrzepu w określonym czasie (Amplitude at a specific time) [mm] silność skrzepu osiągnięta po upływie danej jednostki czasu (np. 5 lub 10 minutach) A5, A10, A30, A60 Wskaźnik maksymalnej lizy skrzepu [%] określany jako spadek spójności skrzepu (% MCF) ML (Maximum lysis) wskazuje na nasilenie procesu fibrynolizy

Ocena złożonych zaburzeń układu hemostazy w ciąży powikłanej stanem przedrzucawkowym 129 Ponadto wiadomo, że wartości podstawowych parametrów krzepnięcia rzadko wykraczają poza zakresy norm w przebiegu stanu przedrzucawkowego, do tego jedynie w przypadku współistnienia małopłytkowości [12]. Nie potwierdzono również, czy i na ile wartości te korelują z funkcją płytek. Ograniczeniem parametrów takich jak APTT czy PT jest także fakt, że oceniają one funkcjonowanie układu krzepnięcia jedynie fragmentarycznie, nie dając całościowego obrazu stanu układu hemostazy, który jest procesem dynamicznym zależnym od interakcji ściany naczyń krwionośnych, płytek krwi, czynników krzepnięcia i innych elementów. Prawidłowy przebieg procesu krzepnięcia zależy od zachowania zmiennej w czasie równowagi między procesami prowadzącymi do powstawania skrzepu a fibrynolizą. Niestety wskaźniki takie jak APTT czy PT nie dają możliwości prześledzenia kinetyki powstawania skrzepu, nie umożliwiają oceny stabilności skrzepu, funkcji płytek czy interakcji między poszczególnymi elementami układu krzepnięcia. Ponadto czas oczekiwania na wyniki jest względnie długi. Dlatego poszukuje się testu, najlepiej tzw. przyłóżkowego, który odznacza się dużą czułością i swoistością w ocenie układu hemostazy oraz daje globalny obraz stanu układu krzepnięcia i fibrynolizy. Dostępne są różne metody badania funkcji płytek i złożonych zaburzeń krzepnięcia i fibrynolizy, od bardziej skomplikowanych do szybszych i łatwiejszych do przeprowadzenia. Niestety w przypadku wielu z nich nadal brakuje standaryzacji i ratyfikacji. Wśród nielicznych metod umożliwiających całościową ocenę procesu tworzenia się skrzepu, następnie jego stabilizacji i ostatecznie lizy, są tromboelastografia i jej udoskonalona forma, tromboelastometria. Tromboelastografia (TEG )/Tromboelastometria rotacyjna (ROTEM ) Po raz pierwszy tromboelastografię opisał w 1948 roku Hartert jako metodę oceniającą in vitro zmiany właściwości lepkosprężystych krwi zachodzące w krwi pełnej w wyniku procesu krzepnięcia i fibrynolizy w czasie rzeczywistym [21]. Stalowy pojemnik wypełniony badaną krwią wprawiano w ruch oscylacyjny o niewielkiej amplitudzie. W pojemniku zawieszony był trzpień połączony ze wskaźnikiem świetlnym. W trakcie procesu krzepnięcia i fibrynolizy elementy tworzącego się i rozpuszczanego skrzepu, przylegając do trzpienia, powodowały zmiany w jego oscylacji, które, po przekazaniu przez wskaźnik, rejestrowane były na papierze termoczułym w formie graficznej. Wadą ówczesnych aparatów był długi czas pomiaru i mała powtarzalność wyników. W związku z tym tromboelastografia nie została uznana za badanie przydatne w diagnozowaniu zaburzeń krzepnięcia w praktyce klinicznej. Dopiero pełna automatyzacja urządzenia i zastosowanie różnych, w zależności od systemu, standardowych aktywatorów krzepnięcia krwi umożliwiły znaczne skrócenie czasu do otrzymania wyników i poprawę ich wiarygodności [22]. Obecnie możliwa jest identyfikacja zaburzeń hemostazy występujących w poszczególnych szlakach układu krzepnięcia oraz fibrynolizy. Ryc. 1. Wynik tromboelastometrii w formie wykresu. " kąt alfa; CT czas krzepnięcia; CFT czas tworzenia się skrzepu; MCF maksymalna spójność skrzepu; ML maksymalna liza skrzepu; LI indeks lizy. Źródło: Trzebicki J., Flakiewicz E., Kosieradzki M. et al. (2010) The use of thromboelastometry in the assessment of hemostasis during orthotopic liver transplantation reduces the demand for blood products. Ann.Transplant. 15(3): 9-24.

130 J. Świder-Musielak Ryc. 2. Schemat przedstawiający zasadę działanie tromboelastometru Dostępne w dzisiejszych czasach systemy to TEG (Haemoscope, Corporation, IL, USA) i ROTEG (Pentapharm, Niemcy). W 2003 roku system rotacyjnej tromboelastografii ROTEG zmienił nazwę handlową na ROTEM rotacyjna tromboelastometria. Tromboelastometr jest udoskonaloną formą tromoelastografu. Oba systemy dają wyniki w postaci danych graficznych krzywa reakcji oraz parametrów numerycznych, które wstępnie otrzymywane są już po 10 minutach (Rycina 1, tabela 2). TEG/ROTEM umożliwiają różnicowanie między krwawieniem chirurgicznym a krwawieniem wynikającym z zaburzeń w układzie hemostazy, pozwalają na stwierdzenie hiperfibrynolizy, określenie nasilenia koagulopatii ze zużycia i oszacowanie zapotrzebowania na preparaty krwiopochodne zawierające fibrynogen i płytki krwi oraz dają możliwość monitorowanie leczenia heparyną i ewentualnie siarczanem protaminy [23]. Metody te wykorzystuje się również do oceny wpływu leków na różne elementy układy krzepnięcia. Aparaty do tromboelastografii/tromboelastometrii są urządzeniami typu przyłóżkowego. Materiał do badań stanowi krew pełna świeża lub pobrana na antykoagulant cytrynian sodu. Jeśli materiałem jest krew świeża, badanie trzeba przeprowadzić w krótkim czasie, zanim zacznie tworzyć się skrzep, lecz zaletą jest tu znacznie skrócony czas badania. Próbkę krwi umieszcza się w odpowiedniej cylindrycznej kuwecie w komorze grzewczej (w temperaturze 37 C). W kuwecie zawieszony jest trzpień połączony z układem odbiorczym (w przypadku TEG jest nim drut skrętny, a ROTEM- układ optyczny). Kuweta (w przypadku TEG) lub trzpień (w przypadku ROTEM) wprawiane są w ruch oscylacyjny pod kątem 4 45 w stosunku do siebie. W miarę jak formuje się skrzep, zmiany w rotacji przekazywane od kuwety do trzpienia (TEG) lub zmiany w oporze (ROTEM) rejestrowane są przez układ odbiorczy aparatu [24]. Pierwotne dane przetwarzane są oraz analizowane komputerowo i ostatecznie przedstawiane na ekranie aparatu w formie wykresów i danych liczbowych, które dostarczają informacji na temat czasu krzepnięcia, czasu tworzenia się skrzepu, stabilności skrzepu i czasu jego rozpadu. Ważne jest, że obecnie przeprowadzanie tych badań nie wymaga specjalistycznego wykształcenia laboratoryjnego. Tromboelastometria i tromboelastografia znajdują swoje zastosowanie w wielu dziedzinach medycyny. Najczęściej wykorzystuje się je w kardiochirurgii i transplantologii (głównie dotyczącej przeszczepów wątroby), a następnie w traumatologii, chirurgii naczyniowej, położnictwie oraz intensywnej terapii i anestezjologii [25-29]. Tym samym najwięcej badań naukowych prowadzonych jest w aspekcie TEG i RO- TEM w wyżej wymienionych dziedzinach. Tromboelastografia/ tromboelastometria w położnictwie Tromboelastografię wykorzystano do oceny układu hemostazy u kobiet ciężarnych już ponad 50 lat temu [30]. Do niedawna tę metodę oceny stanu układu krzepnięcia stosowano głównie w warunkach laboratoryjnych, do badań naukowych. Dopiero niedawno zaczęto wykorzystywać ją w praktyce położniczej, choć nadal nieczęsto, do tego zazwyczaj jedynie w okresie okołoporodowym lub okołooperacyjnym. Nasuwa się tu pytanie, dlaczego warto stosować testy służące całościowej ocenie układu hemostazy u kobiet w ciąży. Jak wcześniej podkreślano,

Ocena złożonych zaburzeń układu hemostazy w ciąży powikłanej stanem przedrzucawkowym 131 ciąża jest stanem, w którym zachodzą liczne zmiany w układzie krzepnięcia i fibrynolizy w kierunku wzmożonej krzepliwości. Choć jest to stan fizjologiczny, niestety kobiety ciężarne już od pierwszego trymestru ciąży narażone są na zwiększone ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej, a standardowe testy koagulologiczne nie są niestety w stanie wykazać nadmiernej krzepliwości. Zaburzenia w układzie hemostazy są również stwierdzane w takich powikłaniach ciąży, jak stan przedrzucawkowy, zator płynem owodniowym, zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC), poronienia, przedwczesne oddzielenie łożyska, poród przedwczesny czy wewnątrzmaciczne ograniczenie wzrastania płodu (IUGR). Ponadto od równowagi pomiędzy czynnikami pro- i przeciwzakrzepowymi zależy prawidłowy przebieg rozwoju ciąży, w tym implantacji zarodka, placentacji i rozwoju łożyska. Nie można też pominąć faktu, że poród, zarówno siłami natury, jak i poprzez cięcie cesarskie, wiąże się ze znaczną utratą krwi i zwiększonym ryzykiem wystąpienia krwotoku, co również ma wpływ na stan układu hemostazy. Z uwagi na powyższe oraz na fakt, że TEG/ ROTEM są metodami coraz częściej wykorzystywanymi w innych dziedzinach medycyny, ze szczególnym uwzględnieniem opieki okołooperacyjnej, wydaje się zasadne, aby prowadzić badania w kierunku zastosowania tromboelastometrii w położnictwie. Tym bardziej, że na ten moment nie ma jednoznacznie określonych wartości referencyjnych dla poszczególnych parametrów TEG i ROTEM dla kobiet ciężarnych. Spośród badań prowadzonych obecnie nad zastosowaniem TEG/ROTEM w położnictwie najwięcej dotyczy postępowania diagnostycznego i terapeutycznego w krwotokach okołoporodowych [31-33]. Grupy badaczy starają się także określić stan układu hemostazy w ciąży prawidłowej i stworzyć normy dla poszczególnych parametrów tromboelastometrii dla kolejnych trymestrów ciąży, okresu okołoporodowego i połogu, aby móc się do nich odnosić zarówno w praktyce klinicznej, jak i w kolejnych badaniach naukowych, również dotyczących ciąż powikłanych [31, 34-38]. Wydaje się, że tromboelastometria ma duży potencjał jako narzędzie diagnostyczne w podejmowaniu decyzji dotyczących znieczulenia przewodowego, podpajęczynówkowego i nadoponowego, u kobiet ciężarnych z małopłytkowością, wskazując, u których z nich mamy rzeczywiście do czynienia z koagulopatią, a u których blokadę centralną można zastosować bez dużego ryzyka powikłań [39, 40]. Oznaczanie parametrów TEG okazywało się również przydatne dla oceny stanu układu hemostazy u ciężarnych z zespołem HELLP [41]. W literaturze znajdują się też doniesienia na temat zastosowania tromboelastografii w diagnostyce nawracających poronień. Stwierdzono, że wśród kobiet, u których diagnozuje się zaburzenia o charakterze nadkrzepliwości, istnieje większe ryzyko poronienia [42]. Bada się również stan układu hemostazy u kobiet po zapłodnieniu in vitro [43]. Zastosowanie tromboelastografii i tromboelastometrii w stanie przedrzucawkowym perspektywy Wydaje się, że najwięcej badań nad złożonymi zaburzeniami krzepnięcia w ciążach powikłanych dotyczy stanu przedrzucawkowego. Dlaczego zaczęto i nadal prowadzi się badania nad zastosowaniem tromboelastografii lub tromboelastometrii w stanie przedrzucawkowym? Preeklampsja ewidentnie wiąże się ze zmianami w układzie krzepnięcia i fibrynolizy, które prowadzą do stanu nadkrzepliwości. Współoddziaływanie elementów tych układów odbywa się na różnych poziomach i zmienia się w czasie. Z uwagi na powyższe, tromboelastografia, w której bada się krew pełną, a nie osocze i która ocenia zachodzące zmiany w czasie rzeczywistym oraz pozwala na analizę nie jednego, lecz wielu elementów układu hemostazy i ich współzależności, góruje nad standardowymi testami krzepnięcia. Ponadto w przypadku preeklampsji, która może stać się stanem zagrożenia życia matki oraz płodu i może wymagać podejmowania szybkich i trafnych decyzji, tromboelastometria wydaje się bardziej przydatna. W tym przypadku jej zaletami są krótki czas trwania badania, nieskomplikowana technika wykonywania badania niewymagająca specjalistycznych umiejętności oraz możliwość całościowej oceny układu krzepnięcia. Badania nad TEG/ROTEM mogą dać również odpowiedź na pewne nurtujące pytania dotyczące udziału elementów układy hemostazy w patofizjologii stanu przedrzucawkowego. Dąży się do określenia, z jakiego rodzaju zmianami w układzie krzepnięcia i fibrynolizy mamy do czynienia oraz czy są to zmiany pierwotne, przyczyniające się do rozwoju choroby, czy wtórne, będące jej efektem, powikłaniem. Tromboelastometria powinna również znaleźć zastosowanie w diagnostyce różnicowej stanu przedrzucawkowego oraz w przewidywaniu powikłań i cięż-

132 J. Świder-Musielak kiego przebiegu choroby. Wiadomo, że zmiany patologiczne (w tym obejmujące zaburzenia funkcji śródbłonka naczyń, nieprawidłowości w układzie hemostazy i w odpowiedzi zapalnej organizmu) zachodzą w ustroju matki oraz w formującym się łożysku już na długo przed ujawnieniem się objawów stanu przedrzucawkowego. W związku z tym tromboelastometria może okazać się narzędziem przydatnym również w profilaktyce w wyłanianiu kobiet z grupy ryzyka zachorowania. Jak dotąd postępowanie terapeutyczne w stanie przedrzucawkowym opiera się na leczeniu objawowym. Dopiero poród powoduje ustąpienie dolegliwości i umożliwia wyleczenie. Uzyskana dzięki tromboelastometrii wiedza na temat stanu układu hemostazy u chorych ciężarnych może znaleźć zastosowanie w badaniach nad nowymi formami terapii celowanej, przyczynowej, nakierowanej na konkretny element układu krzepnięcia lub fibrynolizy. Dzięki tromboelastometrii można też monitorować przebieg leczenia stanu przedrzucawkowego, np. za pomocą siarczanu magnezu. Niezwykle ważnym aspektem w prowadzeniu pacjentki ze stanem przedrzucawkowym, który wymaga podjęcia przemyślanych, trafnych decyzji i działań, jest przebieg samego porodu. Dylematy dotyczą przede wszystkim wybrania optymalnego momentu zakończenia ciąży z uwzględnieniem prognozy dla zdrowia matki i płodu oraz podjęcia decyzji o drodze porodu (poród drogami natury czy przez cięcie cesarskie). Problemem jest również określenie minimalnego poziomu płytek krwi, przy którym można bezpiecznie zastosować u pacjentki ze stanem przedrzucawkowym blokadę centralną. W tej kwestii prowadzonych jest najwięcej badań. Tromboelastometria wydaje się mieć duże potencjalne znaczenie w rozwiązaniu powyżej wymienionych problemów. Zastosowanie tromboelastografii i tromboelastometrii w stanie przedrzucawkowym przegląd literatury Najwięcej prac dotyczących wartości parametrów TEG w stanie przedrzucawkowym przeprowadzono w latach 90. XX wieku. Zmiany w układzie hemostazy stwierdzane przy zastosowaniu tej przyłóżkowej metody opisało kilka grup badawczych [44, 45]. Chadwick et al. donieśli o zmianach w kierunku nadkrzepliwości w grupie pacjentek z ciężkim stanem przedrzucawkowym, obniżoną ilością płytek krwi oraz zwiększonymi stężeniami aminotransferazy asparaginianowej (AST) [44]. Inni badacze doszli do wniosku, że u pacjentek z lekkim stanem przedrzucawkowym występuje nadkrzepliwość, jednak wraz na nasileniem choroby i spadkiem poziomu płytek krwi < 100 10 9 /l może pojawić się zjawisko obniżonej krzepliwości krwi [45, 46]. Tromboelastometrię wykorzystano do oceny i określenia zaleceń dotyczących stężenia płytek krwi, przy których bezpieczne jest zastosowanie znieczulenia przewodowego u pacjentek ze stanem przedrzucawkowym [12, 47]. Orlikowski et al. stwierdzili, że można stosować tromboelastografię jako marker pojedynczy lub w połączeniu z oznaczeniem poziomu płytek we krwi w ocenie koagulopatii [47]. Davies et al., mając na celu zbadanie funkcji płytek u ciężarnych ze stanem przedrzucawkowym, zastosowali poza tromboelastografią inny aparat, również typu przyłóżkowego, tzw. PFA-100 (Platelet Function Analyzer) [48]. Stwierdzili oni, że w przebiegu preeklampsji, wraz z nasileniem choroby, dochodzi nie tylko do obniżenia liczby płytek, ale przede wszystkim zaburzenia ich funkcji. Dlatego samo zdiagnozowanie trombocytopenii i określenie jej nasilenia nie daje podstaw do podejmowania decyzji dotyczących znieczulenia przewodowego. Choć nie udało im się określić tzw. bezpiecznych wartości dla liczby płytek, to badacze donieśli, że wyniki tromboelastometrii, w przeciwieństwie do PFA-100, nie odzwierciedlają pogarszającej się funkcji płytek wraz z rozwojem stanu przedrzucawkowego. W temacie tym doniesienia bywają sprzeczne, dlatego potrzebnych jest więcej badań mających na celu stwierdzenie, czy nasilenie objawów klinicznych i laboratoryjnych, w tym małopłytkowości, w przebiegu stanu przedrzucawkowego, ma swoje odzwierciedlenie w wartościach parametrów TEG lub ROTEM. Dla przykładu: Hawthorne et al. wykazali znaczącą zależność między zmianami w TEG a nasileniem proteinurii [49], a Sharma et al. stwierdzili silną korelację między niskim poziomem płytek krwi a parametrem MA (Maximum amplitude; parametr TEG odzwierciedlający wytrzymałość skrzepu), którego to wartości nie obniżają się dopóki stężenie płytek krwi nie spadnie poniżej 70 10 9 /l [46]. Wydaje się, że TEG bądź ROTEM mogłyby znaleźć zastosowanie w diagnostyce lub później także terapii nie tylko małopłytkowości związanej ze stanem przedrzucawkowym, ale też innych małopłytkowości występujących w ciąży. Tromboelastografię wykorzystano już na przykład do oceny ryzyka krwawienia podczas znieczulenia zewnątrzoponowego zasto-

Ocena złożonych zaburzeń układu hemostazy w ciąży powikłanej stanem przedrzucawkowym 133 sowanego u kobiety ciężarnej z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (ITP, dawniej nazywaną m.in. idiopatyczną plamicą małopłytkową) [50]. Wracając do stanu przedrzucawkowego, badano również wpływ leczenia siarczanem magnezu na stan układu hemostazy w aspekcie znieczulenia przewodowego. Harnett et al. stwierdzili, że zastosowanie tego leku w obecnie zalecanych dawkach nie powoduje zmian w układzie hemostazy, a co za tym idzie, nie powinno wpływać na podejmowanie decyzji odnośnie zastosowania blokady centralnej [51]. Choć badań nad wykorzystaniem tromboelastografii, a tym bardziej tromboelastometrii w ocenie układu hemostazy u ciężarnych ze stanem przedrzucawkowym jest niewiele i ich jakość bywa niska, to są one na tyle obiecujące, że wydaje się, że te przyłóżkowe metody badawcze mogłyby znaleźć swoje miejsce w profilaktyce, diagnostyce i leczeniu preeklampsji. Szczególnie, że coraz więcej badań, prawidłowo skonstruowanych metodologicznie, z innych dziedzin medycyny wykazuje, że TEG, a obecnie głównie ROTEM, są niezwykle obiecującymi metodami badania złożonych zaburzeń układu hemostazy w różnego rodzaju chorobach i powikłaniach związanych z nieprawidłowościami w zakresie układu krzepnięcia i fibrynolizy. Podsumowanie Pomimo intensywnie prowadzonych badań, stan przedrzucawkowy nadal pozostaje jedną z głównych przyczyn umieralności kobiet ciężarnych. Nadal definitywnie nie stwierdzono, jaki jest wkład zjawisk takich jak dysfunkcja śródbłonków, zaburzenia w zakresie układu hemostazy i uogólniona odpowiedź zapalna w rozwój stanu przedrzucawkowego oraz czy są to zdarzenia pierwotne czy wtórne w patomechanizmie tej choroby. Wątpliwości te zdecydowanie wymagają wyjaśnienia, aby można było z czasem wprowadzić nowe skuteczne metody zapobiegania, wykrywania i leczenia stanu przedrzucawkowego. Wydaje się, że ocena stanu układu hemostazy za pomocą metod takich jak tromboelastografia czy jej udoskonalona forma, tromboelastometria, może mieć duże znaczenie w określeniu nieprawidłowości w układzie krzepnięcia i fibrynolizy w przebiegu stanu przedrzucawkowego. Od kilku lat, od czasu wprowadzenia nowego systemu ROTEM, coraz częściej wykorzystuje się tromboelastometrię zarówno na polu badań naukowych w obrębie laboratorium, jak i w klinice. Niezwykle zachęcające są doniesienia z takich dziedzin medycyny jak kardiochirurgia, transplantologia, traumatologia czy anestezjologia, które to mogą stanowić punkt odniesienia dla badań prowadzonych nad wykorzystaniem tromboelastometrii w położnictwie. Najczęściej tromboelastometrię stosuje się w okresie okołoporodowym (m.in. w trakcie kwalifikacji do znieczulenia przewodowego czy podczas podejmowania decyzji dotyczących postępowania w krwotokach okołoporodowych). Jednakże prowadzi się również badania nad uogólnionymi zaburzeniami układu hemostazy przy wykorzystaniu tromboelastografii i tromboelastometrii w przebiegu stanu przedrzucawkowego. Określenie konkretnych nieprawidłowości w zakresie parametrów TEG lub ROTEM w stanie przedrzucawkowym może przyczynić się nie tylko do pogłębienia wiedzy dotyczącej patomechanizmów choroby, ale również może pomóc w określeniu nowych celów terapeutycznych, a co za tym idzie, metod farmakologicznego leczenia. Tromboelastografia i tromboelastometria mają wiele zalet w porównaniu ze standardowymi testami koagulologicznymi. Dają całościowy obraz przebiegu procesów krzepnięcia i fibrynolizy, pozwalają na ocenę ich poszczególnych elementów. Ponadto bada się krew pełną, a nie osocze. Dodatkowo są to metody przyłóżkowe, aparaty są względnie łatwe w obsłudze, a czas oczekiwania na wyniki jest relatywnie krótki. Niestety zwraca się w literaturze uwagę również na ujemne strony tromboelastografii i tromboelastometrii. Po pierwsze, nie ma jednoznacznie określonych norm dla poszczególnych parametrów oceny układu hemostazy, szczególnie dla okresu ciąży. Wynika z tego dalsza konieczność prowadzenia badań w tym zakresie i potrzeba ustalenia zakresów wartości prawidłowych, co obecnie, ze względu na podejmowane środki w zakresie standaryzacji i kontroli jakości, wydaje się osiągalne. Nie są również dookreślone konkretne czynniki, w tym laboratoryjne, środowiskowe i osobnicze, mogące mieć wpływ na uzyskiwane wyniki. Dodatkowo, chociaż w tromboelastometrii wykorzystuje się krew pełną, warunki prowadzenia badania nadal odbiegają od tych istniejących in vivo. Pomimo tych niedociągnięć, szczególnie tromboelastometria, wydaje się obiecującym narzędziem do badania stanu układu hemostazy w przebiegu stanu przedrzucawkowego, mogącym mieć znaczący pozytywny wpływ na model postępowania profilaktycznego, diagnostycznego i terapeutycznego w zakresie tej enigmatycznej i obarczonej ogromnym ryzykiem powikłań choroby.

134 J. Świder-Musielak Piśmiennictwo [1] Thornton P., Douglas J. (2010) Coagulation in pregnancy. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynecol. 24: 339-52. [2] O Riordan M., Higgins J.R. (2003) Haemostasis in normal and abnormal pregnancy. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 17: 385-396. [3] American College of Obstetricians and Gynecologists, (2013) Task Force on Hypertension in Pregnancy. Hypertension in pregnancy. Report of the American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet. Gynecol. 122: 1122. [4] Hutcheon J.A., Lisonkova S., Joseph K.S. (2011) Epidemiology of pre-eclampsia and the other hypertensive disorders of pregnancy. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 25: 391. [5] Wallis A.B., Saftlas A.F., Hsia J., Atrash H.K. (2008) Secular trends in the rates of preeclampsia, eclampsia, and gestational hypertension, United States, 1987-2004. Am. J. Hypertens. 21: 521. [6] Duley L. (2009) The global impact of pre-eclampsia and eclampsia. Semin. Perinatol. 33: 130. [7] Maynard S.E., Karumanchi S.A. (2011) Angiogenic factors and preeclampsia. Semin. Nephrol. 31: 33. [8] Dusse L.M., Rios D.R., Pinheiro M.B. et al. (2011) Preeclampsia: relationship between coagulation, fibrinolysis and inflammation. Clin. Chim. Acta 412: 17-21. [9] Ismail S.K., Higgins J.R. (2011) Hemostasis in preeclampsia. Semin. Thromb. Hemost. 37(2): 111-7. [10]Freitas L.G., Sathler-Avelar R., Vitelli-Avelar D.M. et al. (2014) Preeclampsia: Integrated network model of platelet biomarkers interaction as a tool to evaluate the hemostatic/immunological interface. Clin. Chim. Acta 436: 193-201. [11]Sharma S.K., Philip J., Whitten C.W. et al. (1999) Assessment of changes in coagulation in parturients with preeclampsia using thromboelastography. Anesthesiology 90: 385-90. [12]Leduc L., Wheeler J.M., Kirshon B. et al. (1992) Coagulation profile in severe preeclampsia. Obstet. Gynecol. 79: 14-18. [13]Steegers E.A., von Dadelszen P., Duvekot J.J., Pijnenborg R. (2010) Pre-eclampsia. Lancet 376: 631-644. [14]Sahin S., Ozakpinar O.B., Eroglu M. et al. (2014) The impact of platelet functions and inflammatory status on the severity of preeclampsia. J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 20:1-6. [15]Heilmann L., Rath W., Pollow K. (2007) Hemostatic abnormalities in patients with severe preeclampsia. Clin. Appl. Thromb. Hemost. 13(3): 285-291. [16]Janes S.L., Goodall A.H. (1994) Flow cytometric detection of circulating activated platelets and platelet hyper-responsiveness in pre-eclampsia and pregnancy. Clin. Sci. 86(6): 731-739. [17]Holthe M.R., Staff A.C., Berge L.N., Lyberg T. (2004) Different levels of platelet activation in preeclamptic, normotensive pregnant, and nonpregnant women. Am. J. Obstet. Gynecol. 190(4): 1128-1134. [18]O Brien W.F., Saba H.J.. Knuppel R.A., Scerbo J.C. Cohen G.K. (1986) Alterations in platelet concentration and aggregation in normal pregnancy and pre-eclampsia. Am. J. Obstet. Gynecol. 155(3): 486-90. [19]Sahin S., Ozakpinar O.B., Eroglu M. et al. (2014) Platelets in preeclampsia: function and role in the inflammation. Müsbed. 4(2): 111-16. [20]Prieto J.A., Mastrobattista J.M., Blanco J.D. (1995) Coagulation studies in patients with marked thrombocytopenia due to severe preeclampsia. Am. J. Perinatol. 12: 220. [21]Hartert H. (1948) Blutgerinnung Studien mit der Thromboelastographie, einen Neuen Untersuchingsverfahren. Wien Klin. Wochenschr. 26: 577-83. [22]Benedetto P., Baciarello M., Cabetti L., Martucci M., Chiaschi A., Bertini L. (2003) Thrombelastography. Present and future perspectives in clinical practice. Minerva Anesthesiol. 69: 501-15. [23]Trzebicki J., Kuźmińska G., Domagała P. (2009) Tromboelastometria nowa metoda wspomagająca decyzje terapeutyczne w zaburzeniach hemostazy, oparta na tromboelastografii Harteta. Pol. Merk. Lek. 27: 85-91. [24]Luddington R.J. (2005) Thromboelastography/thromboelastometry. Clin. Lab. Haem. 27: 81-90. [25]Kang Y., Marquez D., Lewis J. et al. (1985) Intraoperative changes in blood coagulation and thrombelastographic monitoring in liver transplantation. Anesthesia and Analgesia 64: 888-96. [26]Müller M.C., Meijers J.C., Vroom M.B. et al. (2014) Utility of thromboelastography and/or thromboelastometry in adults with sepsis: a systematic review. Crit. Care 18(1): R30. [27]Piangatelli C., Faloia L., Cristiani C. et al. (2014) Point of care perioperative coagulation management in liver transplantation and complete portal vein thrombosis. Case Rep. Transplant. 487364. [28]Sartorius D., Waeber J.L., Pavlovic G. et al. (2014) Goaldirected hemostatic therapy using the rotational thromboelastometry in patients requiring emergent cardiovascular surgery. Ann. Card. Anaesth. 17(2): 100-8. [29]Haas T.I., Görlinger K., Grassetto A. et al. (2014) Thromboelastometry for guiding bleeding management of the critically ill patient: A systematic review of the literature. Minerva Anestesiol. 11. [30]Jamain B., Leroux M.E., Lambert G. et al. (1958) Thrombodynamography (thromboelastography) in obstetrics and gynecology. 2. Characteristics of thrombodynamograms and hemostasis in normal pregnant women during labor. Rev. Fr. Gynecol. Obstet. 53: 741-68. [31]de Lange N.M., van Rheenen-Flach L.E., Lancé M.D. et al. (2014) Peri-partum reference ranges for ROTEM(R) thromboelastometry. Br. J. Anaesth.112(5): 852-9. [32]Solomon C., Collis R.E., Collins P.W. (2012) Haemostatic monitoring during postpartum haemorrhage and implications for management. Br. J. Anaesth. 109(6): 851-63. [33]de Lange N.M., Lancé M.D., de Groot R. et al. (2012) Obstetric hemorrhage and coagulation: an update. Thromboelastography, thromboelastometry, and conventional coagulation tests in the diagnosis and prediction of postpartum hemorrhage. Obstet. Gynecol. Surv. 67(7): 426-35.

Ocena złożonych zaburzeń układu hemostazy w ciąży powikłanej stanem przedrzucawkowym 135 [34]Huissoud C., Carrabin N., Benchaib M. et al. (2009) Coagulation assessment by rotation thrombelastometry in normal pregnancy. Thromb. Haemost. 101(4): 755-761. [35]van Rheenen-Flach L.E., Zweegman S., Boersma F. et al. (2013) A prospective longitudinal study on rotation thromboelastometry in women with uncomplicated pregnancies and postpartum. Aust. N.Z.J. Obstet. Gynaecol. 53(1): 32-6. [36]Della Rocca G.I., Dogareschi T., Cecconet T. et al. (2012) Coagulation assessment in normal pregnancy: thrombelastography with citrated non activated samples. Minerva Anestesiol. 78(12): 1357-64. [37]Karlsson O.I., Sporrong T., Hillarp A. et al. (2012) Prospective longitudinal study of thromboelastography and standard hemostatic laboratory tests in healthy women during normal pregnancy. Anesth. Analg. 115 (4): 890-8. [38]Polak F., Kolnikova I., Lips M. et al. (2011) New recommendations for thromboelastography reference ranges for pregnant women. Thromb. Res. 28(4): e14-7. [39]Huang J., McKenna N., Babins N. (2014) Utility of thromboelastography during neuraxial blockade in the parturient with thrombocytopenia. AANA J. 82(2): 127-30. [40]Lowenwirt I., Dadic P., Krishnamurthy V. (1996) Essential thrombocythemia and epidural analgesia in the parturient. Does thromboelastography help? Reg. Anesth. Pain Med. 21(6): 525-8. [41]Whitta R.K., Cox D.J., Mallett S.V. et al. (1995) Thrombelastography reveals two causes of haemorrhage in HELLP syndrome. Br. J. Anaesth. 74(4): 464-8. [42]Rai R., Tuddenham E., Backos M. et al. (2003) Thromboelastography, whole-blood haemostasis and recurrent miscarriage. Hum. Reprod. 18(12): 2540-3. [43]Harnett M.J., Bhavani-Shankar K., Datta S. et al. (2002) In vitro fertilization-induced alterations in coagulation and fibrinolysis as measured by thromboelastography. Anesth. Analg. 95(4): 1063-6. [44]Chadwick H.S., Wall M.H., Chandler W. et al. (1993) Thromboelastography in mild and severe preeclampsia. Anesthesiology 79: A992. [45]Sharma S., Wallace D., Sidawi E. et al. (1995) Thromboelastography: assessment of coagulation abnormalities in preeclamptic patients. Anesthesia and Analgesia 80: S433. [46]Sharma S.K., Philip J., Whitten C.W. et al. (1999) Assessment of changes in coagulation in parturients with preeclampsia using thromboelastography. Anesthesiology 90(2): 385-90. [47]Orlikowski C.E., Rocke D.A., Murray W.B. et al. (1996) Thrombelastography changes in pre-eclampsia and eclampsia. Br. J. Anaesth. 77(2): 157-61. [48]Davies J.R., Fernando R., Hallworth S.P. (2007) Hemostatic function in healthy pregnant and preeclamptic women: an assessment using the platelet function analyzer (PFA-100) and thromboelastograph. Anesth. Analg. 104(2): 416-20. [49]Hawthorne L.L.G., Columb M. (1996) Thromboelastography and preeclampsia. Br. J. Anaesth. 76: A320. [50]Steer P.L. (1993) Anaesthetic management of a parturient with thrombocytopenia using thrombelastography and sonoclot analysis. Canadian Journal of Anaesthesia 40: 84-85. [51]Harnett M.J., Datta S., Bhavani-Shankar K. (2001) The effect of magnesium on coagulation in parturients with preeclampsia. Anesth. Analg. 92(5): 1257-60. J Joanna Świder-Musielak Klinika Perinatologii i Ginekologii Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego 60-535 Poznań, ul. Polna 33 e-mail: swider.asia@gmail.com The complex abnormalities of hemostasis associated with preeclampsia It has been widely proven that pregnancy is associated with unique physiological changes in virtually every system of maternal organism, including hemostasis. Normal pregnancy is a state of hypercoagulability. It is particularly prominent near term, preventing excessive blood loss during delivery. But changes in coagulation and fibrinolysis can be the basis for the development of pregnancy-associated complications such as preeclampsia. Preeclampsia is a multisystem disease specific to pregnancy, classified as one of the hypertensive disorders of pregnancy, characterized by profound hypercoagulability. It imposes high risk of severe complications for both mother and the fetus. The article shortly describes theories of pathophysiology of preeclampsia and introduces the problem of complex abnormalities of hemostasis associated with the disease. It seems essential for prophylaxis, early diagnosis and therapy within obstetric ward to assess hemostatic status of normal pregnancy and its complications. Consequently, the article presents two point-of-care tests of global hemostasis based on similar principles: thromboelastography (TEG) and rotational thromboelastometry (ROTEM). They both provide a real-time assessment of viscoelastic properties of whole blood samples and can analyze the whole process of coagulation and fibrinolysis, thus being a potentially valuable diagnostic and monitoring device. TEG and ROTEM are widely used in such fields of medicine as transplantation, heart surgery or anesthesiology and they are definitely attractive for obstetricians and other clinicians and researchers dealing with pregnancy complications including hypertensive disorders and preeclampsia. Further research is definitely needful in the field. Key words: thromboelastography, thromboelastometry, hemostasis, preeclampsia