Zespół rozsianego krzepnięcia wewnątrznaczyniowego

Zespół rozsianego krzepnięcia wewnątrznaczyniowego Disseminated Intravascular Coagulation lek. wet. Hieronim Borowicz*, dr n. wet. Artur Niedźwiedź*, lek. wet. Katarzyna Michlik**, Weronika Gierczak***, Luiza Osiaczyk*** *Katedra Chorób Wewnętrznych z Kliniką Koni, Psów i Kotów Wydziału Medycyny Weterynaryjnej Uniwersytetu Przyrodniczego we Wrocławiu **Klinika dla Koni Equi Salus w Nowym Tomyślu ***studentki V roku Wydziału Medycyny Weterynaryjnej Uniwersytetu Przyrodniczego we Wrocławiu Streszczenie Zespół rozsianego krzepnięcia wewnątrznaczyniowego jest zaburzeniem w procesie hemostazy. Jego istotą jest równoczesna, patologiczna aktywacja procesów krzepnięcia i fibrynolizy. Najczęściej jako przyczynę wymienia się endotoksyny bakteryjne uwalniane podczas schorzeń morzyskowych oraz posocznic. Słowa kluczowe konie, DIC, hemostaza, leczenie Abstract Disseminated Intravascular Coagulation is a hemostasis disturbance caused by a simultaneous pathologic activation of blood clotting and fibrinolisis. The most common etiologic factors are bacterial endotoxin release in the course of colic disease and sepsis. Keywords horses, DIC, hemostasis, treatment Zespół rozsianego krzepnięcia wewnątrznaczyniowego (ang. disseminated intravascular coagulation, DIC) jest wtórną skazą krwotoczną powstałą w wyniku zużycia osoczowych czynników krzepnięcia (koagulopatia ze zużycia lub zespół odwłóknienia). Jako zaburzenie nabyte wynika z patologicznej aktywacji procesów krzepnięcia i fibrynolizy (1-3). Charakteryzuje się trombogennością śródbłonków, obniżonym stężeniem składników hemostazy oraz małopłytkowością. Konsekwencją DIC jest tworzenie się mikrozakrzepów w drobnych naczyniach krwionośnych, co wtórnie prowadzi do zaburzenia funkcjonowania narządu z powodu jego niedokrwienia (4, 5). Ze względu na szybkość rozwijania się objawów zespół można sklasyfikować jako ostry lub przewlekły, a ze względu na zasięg na postać miejscową lub ogólnoustrojową. U wielu pacjentów z posocznicą, obok zespołu DIC, stwierdza się również zespół niewydolności wielonarządowej MODS (ang. multiple organ dysfunction syndrome) (6, 7). DIC stwierdzono w przebiegu wielu jednostek chorobowych w medycynie ludzkiej, m.in. w bakteriemiach, wiremiach, procesach nowotworowych, chorobach immunologicznych, rozpadzie gnilnym płodu w macicy, ciężkich urazach tkanek, oparzeniach, chorobach nerek i wątroby u pacjentów będących w stanie krytycznym (8). Koagulopatia ta w medycynie weterynaryjnej powiązana jest z występowaniem podobnych jednostek chorobowych. Do tej pory w patologii małych zwierząt stwierdzono jej występowanie w przebiegu nowotworów, chorób zakaźnych oraz urazów (9). W praktyce klinicznej związanej z końmi istotny problem stanowią przede wszystkim choroby kolkowe oraz posocznice (10, 11). Dodatkowo występowanie DIC u koni potwierdzono w przebiegu takich chorób, jak: śródmiąższowe zapalenie płuc, nowotwory rozsiane czy zapalenie opon mózgowych (12-14). Wydaje się, że lista ta cały czas pozostaje otwarta i zespół rozsianego krzepnięcia wewnątrznaczyniowego może występować w przebiegu wielu patologicznych procesów u koni. Etiologia i patogeneza W warunkach fizjologicznych układ hemostatyczny zapewnia płynność krwi w nienaruszonym łożysku naczyniowym oraz hamuje krwawienie przy naruszeniu ciągłości ściany naczyniowej. Do układu hemostatycznego należą: krew, naczynia krwionośne, narządy krwiotwórcze i krwiogubne oraz nadrzędne układy regulacyjne. Prawidłowa hemostaza stanowi mechanizm obronny ustroju, mający na celu utrzymanie integralności naczyń krwionośnych i krążenia krwi. Uszkodzenie ściany naczynia uruchamia dwie reakcje: wewnątrz- oraz zewnątrzpochodny proces krzepnięcia krwi. Reakcje procesu zewnętrznego, zainicjowane W e t e r y n a r i a w T e r e n i e 3/2015 10

przez kontakt czynnika tkankowego i fosfolipidów tkankowych oraz czynnika osoczowego VII i jonów wapnia z czynnikiem X, przebiegają wybuchowo i prowadzą w ciągu ok. 10 sekund do powstania aktywnego czynnika X. Wolno przebiegający proces wewnątrzpochodny trwa 2-5 minut i obejmuje płytki krwi oraz czynniki osoczowe. Proces krzepnięcia krwi składa się z trzech faz: 1 wytworzenia aktywnego czynnika X (Xa), 2 przekształcenia protrombiny (czynnik II) w trombinę (IIa) i 3 przekształcenia fibrynogenu (czynnik I) w fibrynę stabilną (Ib). Przeciwstawnym procesem wobec krzepnięcia jest fibrynoliza. Jej istotą jest fibrynolityczny rozpad fibryny i fibrynogenu, czyli jego trawienie. Enzymem odpowiedzialnym za tę reakcję jest plazmina, która w formie nieaktywnej stale występuje we krwi. Za przejście proenzymu w aktywny enzym odpowiedzialny jest plazminogen (15). Istotą zespołu rozsianego krzepnięcia wewnątrznaczyniowego jest równoczesna patologiczna aktywacja procesów krzepnięcia i fibrynolizy. Uważa się, że głównym czynnikiem mogącym wpływać na wystąpienie DIC są endotoksyny bakteryjne. Mogą one zostać uwalniane w wyniku zaburzeń krążenia, do którego najczęściej dochodzi podczas chorób kolkowych związanych z niedrożnością jelit oraz w przebiegu posocznicy. Rola endotoksyn w rozwoju DIC ma charakter bardzo złożony. Endotoksyny bakterii Gram-ujemnych są lipopolisacharydami (LPS), które stanowią integralny składnik ściany komórkowej. LPS odpowiada za aktywację licznych komórek oraz wydzielanie przez nie szeregu cytokin. Na metabolity, tj. LPS, uwalniane z uszkodzonych tkanek odpowiadają przede wszystkim komórki śródbłonka, płytki krwi, monocyty, makrofagi, neutrofile, limfocyty oraz fibroblasty. Komórki śródbłonka oraz monocyty w wyniku pobudzenia uwalniają czynnik tkankowy TF (ang. tissue factor) który w kompleksie TF-VIIa uruchamia krzepnięcie w szlaku zewnątrzpochodnym. Makrofagi tkankowe produkują m.in. czynnik martwicy nowotworów TNF (ang. tumor necrosis factor) oraz interleukiny IL-1, IL-6, IL-8. Uszkodzenie śródbłonka naczyń prowadzi do powstania aktywnego czynnika XII XIIa (uczynnienie wewnątrzpochodnej drogi układu krzepnięcia). Konsekwencją aktywacji procesu krzepnięcia w obrębie mikrokrążenia jest odkładanie się włóknika, czego następstwem jest tworzenie się kompleksów fibryny i zaczopowanie naczyń krwionośnych (16). Jednocześnie, poza wystąpieniem procesu krzepnięcia, następuje zapoczątkowanie przeciwstawnego procesu, tj. fibrynolizy. Konsekwencją patologicznego nasilenia tego zjawiska jest przede wszystkim zużycie inhibitorów krzepnięcia (antytrombina III i białko C), co prowadzi do dalszego formowania się zakrzepów w wyniku wzrostu aktywności trombiny. Pod wpływem fibrynokinaz aktywacji ulega plazmina główny czynnik fibrynolityczny. Działanie plazminy polega na rozpuszczaniu fibryny i pojawieniu się znacznej ilości produktów jej rozpadu, m.in. D-dimerów oraz FDP-s (ang. fibryn/ fibrynogen degradation products) (17, 18). Te z kolei, hamując działanie trombiny, upośledzają krzepnięcie krwi, wywierają działanie antykoagulacyjne oraz przeciwpłytkowe, zwiększają przepuszczalność śródbłonka oraz obniżają napięcie r e k l a m a Wysokiej jakości, lekkie fartuchy marki PROS z materiału Plavitex: odporne na działanie soków trawiennych, enzymów i środków dezynfekujących, wytrzymałe na uszkodzenia mechaniczne, wielokrotnego użytku, z troski o środowisko naturalne. AJ Group Sp. z o.o., ul. Działkowa 19, 65-767 Zielona Góra, tel. +48 63 242 70 84, tel. kom. 502 664 846, e-mail: rb@ajgroup.pl, www.ajgroup.pl

miocytów ścian naczyń. Konsekwencją tych procesów jest zaburzenie równowagi między krzepnięciem a fibrynolizą. W wyniku wzmożonego krzepnięcia, zwłaszcza w pierwszej fazie występowania DIC, następuje jeszcze silniejsza aktywacja procesu fibrynolizy i zużycie osoczowych czynników krzepnięcia. W rozsianym krzepnięciu wewnątrznaczyniowym rozległość i rozmieszczenie obszarów występowania skazy krwotocznej oraz stan układu sercowo-naczyniowego warunkują przebieg choroby oraz stan kliniczny pacjenta. Do objawów towarzyszących ostremu zespołowi DIC możemy zaliczyć: trudne do opanowania krwawienia z błon śluzowych oraz ran, liczne wylewy krwawe, obniżoną krzepliwość krwi lub tworzenie się skrzepów i ich natychmiastowe rozpuszczenie, niedokrwienie otaczających tkanek i małopłytkowość. Abstrahując od negatywnego wpływu DIC na organizm, należy również wspomnieć o najnowszych doniesieniach, które podkreślają korzystną rolę tego zjawiska. Naukowcy z Uniwersytetu Kalifornijskiego (USA) (19) odkryli, że tworzące się skrzepy na powierzchni rany lub w naczyniach krwionośnych stanowią nie tylko barierę chroniącą ciało przed utratą ważnych płynów ustrojowych i przedostaniem się bakterii do wnętrza organizmu, ale biorą też aktywny udział w pochłanianiu toksyn lipopolisacharydowych, wytwarzanych przez bakterie Gram-ujemne. Badacze zastosowali znacznik fluorescencyjny, który pozwolił im zaobserwować, jak skrzepy pokrywają się endotoksyną, a kompleksy lipopolisacharydowe są przyłączane do powierzchni włókien fibrynowych. Proces udało się ponadto sfilmować podczas doświadczenia z wykorzystaniem myszy. W ten sposób potwierdzono hipotezę, która mówi o tym, iż częste i groźne dla życia następstwo wstrząsu septycznego rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe może w początkowej fazie i ograniczonym zakresie stanowić mechanizm obronny, który ma na celu redukowanie ilości endotoksyn przez skrzepy wewnątrz naczyń krwionośnych (19). Diagnostyka Diagnostyka DIC jest skomplikowana. Umiejętna interpretacja wyników badań laboratoryjnych może okazać się jedyną możliwością szybkiego i trafnego rozpoznania toczącego się procesu i podjęcia prawidłowego leczenia. Do podstawowych badań pozwalających określić rokowanie oraz ogólny stan pacjenta należą: badania hematologiczne (hematokryt, stężenie hemoglobiny, liczba erytrocytów, leukocytów i leukogram), ocena równowagi kwasowo-zasadowej (ph, ciśnienie parcjalne tlenu po 2, stężenie jonów wodorowęglanowych HCO 3 -), stężenia elektrolitów (Na, Cl, K, Ca), mleczanów, mocznika, bilirubiny i glukozy oraz aktywności transaminazy asparaginowej w surowicy krwi. Dalsza ocena stanu zwierzęcia powinna opierać się na diagnostyce zaburzeń układu krzepnięcia, która jest możliwa na podstawie wyników badań przesiewowych (czasy krzepnięcia, a także morfologia, liczba i funkcja płytek krwi). Otrzymane wyniki pozwolą nam zdecydować o dalszym postępowaniu i zasadności wykonywania kolejnych, szczegółowych badań diagnostycznych, tj. oceny aktywności osoczowych czynników krzepnięcia. Ważnym czynnikiem wpływającym na jakość oznaczeń jest prawidłowe pobranie próbki krwi, odpowiednie jej zabezpieczenie i w jak najkrótszym czasie dostarczenie do laboratorium (20, 21). Pobieranie krwi Chcąc uzyskać jak najbardziej miarodajne wyniki, należy zwrócić szczególną uwagę na sposób pobierania krwi do badań koagulologicznych. Do tego celu najlepiej jest użyć igły o średnicy nie mniejszej niż 1,1 mm, w przeciwnym wypadku może dojść do hemolizy erytrocytów uniemożliwiającej prawidłowe przeprowadzenie badań. Podczas wkłucia dochodzi do uszkodzenia tkanek, a tym samym do uwolnienia tromboplastyny tkankowej, co może prowadzić do zafałszowania wyników. Można tego uniknąć, odrzucając pierwsze kilka mililitrów krwi zawierającej tromboplastynę lub przeznaczyć ją do innych badań, np. biochemicznych, umieszczając w probówce bez antykoagulantu. Do badań układu krzepnięcia używana jest pełna krew pobrana na 3,8-proc. cytrynian sodu (preferowany stosunek objętości krwi do cytrynianu wynosi 9:1). Nie należy przekraczać objętości krwi wskazanej na etykiecie probówki (większa ilość może spowodować uruchomienie kaskady krzepnięcia). Natychmiast po pobraniu krew należy starannie wymieszać z antykoagulantem, delikatnie obracając probówką. Do 30 minut od pobrania krew należy odwirować, a zebrane osocze umieścić w czystej probówce i jak najszybciej dostarczyć do laboratorium. Badanie próbki najlepiej rozpocząć w ciągu 2 godzin od pobrania. Gdy nie jest to możliwe, osocze powinno zostać umieszczone w lodówce w temperaturze 4 C (do 48 h) lub zamrożone. W temperaturze pokojowej (20 C) jest ono zdatne do badania przez ok. 6 godzin (22). Badania przesiewowe Do podstawowych badań umożliwiających wykrycie zaburzeń układu krzepnięcia należy ocena: liczby płytek krwi, ich morfologii i funkcji, czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji, czasu protrombinowego, czasu trombinowego, stężenia fibrynogenu. Liczba, morfologia i funkcja płytek krwi W celu oznaczenia podstawowych wartości dotyczących płytek krwi można posłużyć się metodami manualnymi lub analizatorem hematologicznym. Liczba płytek krwi może zostać określona przy użyciu komory Thoma, co wymaga wcześniejszego przygotowania próbki krwi do badania. Na rynku dostępne są probówki zawierające odpowiednią ilość odczynnika, który po dodaniu krwi powoduje hemolizę erytrocytów. Po kilku minutach od umieszczenia próbki w komorze następuje całkowita sedymentacja płytek i można przystąpić do ich liczenia. Inną metodą może być liczenie płytek w standardowo barwionym rozmazie krwi (hematoksylina eozyna, HE). Metody manualne W e t e r y n a r i a w T e r e n i e 3/2015 12

są pracochłonne i obarczone sporym błędem. Pozwalają natomiast na ocenę morfologii płytek, obecności płytek olbrzymich lub opłaszczenia przez płytki leukocytów we krwi pobranej na EDTA (co nie zdarza się we krwi pobranej na cytrynian) (21). Zróżnicowana wielkość płytek krwi (anizocytoza trombocytów) u koni jest cechą gatunkową, a ich prawidłowa liczba waha się w granicach od 100 do 600 10 9 /l (22). Urządzenia do badań hematologicznych działające na zasadzie cytometrii przepływowej klasyfikują krwinki do odpowiednich grup wyłącznie na podstawie ich wielkości. Może to powodować zaliczanie dużych płytek do erytrocytów i odwrotnie, dołączenie małych erytrocytów do puli płytek krwi. Spowodowane jest to różnicami gatunkowymi w budowie i wielkości krwinek, opłaszczaniem przez płytki krwi leukocytów lub złym przygotowaniem próbki do badania i tworzeniem się agregatów płytkowych. Podczas liczenia automatycznego zjawiska te mogą powodować pseudotrombocytopenię, czyli małopłytkowość rzekomą. Zaletą analizatorów hematologicznych jest szybkość wykonania oznaczenia i łatwość ich obsługi. Wiele z nich wykonuje także pomiary takich parametrów jak MPV (ang. mean platelet volume, średnia objętość płytki krwi) czy PDW (ang. platelet distribution width, współczynnik zmienności rozkładu objętości płytek krwi). PDW nie zawsze jest podawane przy standardowym badaniu krwi. Jest to wartość obliczana statystycznie, a jej miarodajność jest wątpliwa. Może to spowodować zafałszowanie wyników i utrudnić prawidłową diagnozę. Badania funkcji płytek opierają się na ocenie ich zdolności do adhezji i agregacji. BMBT (ang. Buccal Mucosal and Capillary Bleeding Time), to czas krwawienia po nacięciu błony śluzowej przedsionka jamy ustnej (23). Jego wydłużenie może wskazywać na trombopatię, czyli zaburzenia funkcji płytek przy ich prawidłowej liczbie. Metoda ta obarczona jest sporym błędem, a prawidłowe wykonanie testu może być problematyczne. Na tworzenie się czopu może mieć wpływ głębokość nacięcia, ukrwienie tkanki i obecna w ranie tromboplastyna. Bardziej miarodajne jest automatyczne oznaczenie czasu okluzji (ang. Closure- -Time, CT). Jest to czas zamknięcia światła kapilary przez formujący się czop płytkowy mierzony przez niektóre analizatory (24). Nie jest to jednak test wykonywany przy standardowym oznaczaniu parametrów krwi. Czas krzepnięcia po aktywacji (ang. Activated Coagulation Time, ACT) Oznaczenie ACT umożliwia ocenę wewnątrzpochodnego i wspólnego szlaku krzepnięcia. Do wykonania badania potrzebna jest specjalna probówka zawierająca aktywator krzepnięcia oraz łaźnia wodna utrzymująca probówki w 37 C aż do momentu powstania skrzepu. Jest to prosty i tani test, jednak jego wadą jest bardzo mała wrażliwość. ACT jest w stanie wykryć dopiero ciężkie zaburzenia w krzepnięciu. Aktywność czynników krzepnięcia musi spaść poniżej 5% ich normalnej wartości, aby nastąpił wzrost czasu krzepnięcia po aktywacji (25). Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (dawniej koalinowo- -kefalinowy, ang. Activated Partial Thromboplastin Time, APTT) Jest to test badający aktywność osoczowych czynników krzepnięcia należących do szlaku wewnątrzpochodnego (tj. XII, XI, IX i VIII), a także szlaku wspólnego (pozostałe czynniki z wyjątkiem VII). Mierzony jest czas od momentu aktywacji szlaku poprzez kontakt czynnika XII z kalikreiną, kolagenem lub wielkocząsteczkowym kininogenem do chwili wytworzenia fibryny. Jest on również wrażliwy na działanie inhibitorów krzepnięcia. Wydłużony czas APTT obserwuje się przy spadku aktywności czynników już poniżej 20-30% ich normalnej wartości. Czułość testu zależy w dużej mierze od jakości używanych odczynników. Oznaczenie APTT pomocne jest w diagnostyce takich zaburzeń, jak: DIC, hemofilia, niedobory witaminy K lub chorób wątroby. Kontrolę czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji stosuje się również podczas leczenia heparyną niefrakcjonowaną (26, 27). Czas protrombinowy (ang. Prothrombin Time, PT) Test ten ocenia aktywność czynników szlaku zewnątrzpochodnego, do których należą: czynnik VII, II, V, X, protrombina, trombina i fibrynogen. Jest to czas od momentu aktywacji czynnika VII przez tromboplastynę tkankową i jony wapnia do chwili wytworzenia fibryny. Oznaczenie czasu protrombinowego jest szczególnie przydatne w przypadku zatrucia antagonistami witaminy K. Czynnik VII ma najkrótszy czas półtrwania spośród wszystkich czynników, których stężenie zależne jest od witaminy K. Spadek aktywności czynnika VII jest natychmiast wykrywany poprzez znaczne wydłużenie się czasu protrombinowego. Wzrost PT następuje także podczas działania inhibitorów krzepnięcia, takich jak heparyna, podczas obecności w osoczu produktów rozpadu fibryny czy też w przebiegu DIC. W czasie leczenia heparyną należy kontrolować zarówno PT, jak i APTT. W celu porównywania wyników oznaczania r e k l a m a Ultrasonograf SIUI CTS-800 CENA 12 900 zł BRUTTO www.chs-medica.pl MONITOR: 7 LCD WAGA: 0,8 KG BATERIA: 4 godziny pracy CZUJNIK GRAWITACYJNY: wyświetlanie w pionie i poziomie OPROGRAMOWANIE: pomiarowe i kalkulacyjne 58 620 80 41 609 509 879 W e t e r y n a r i a w T e r e n i e 3/2015 13

czasu protrombinowego z różnych laboratoriów uzupełnia się go o wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego INR (ang. International Normalized Ratio). Oblicza się go na podstawie wzoru: INR = PT badane/pt wzorcowe (wartość podana w instrukcji). Pozwala to na porównanie otrzymanych wyników bez względu na rodzaj użytego odczynnika zawierającego tromboplastynę (26). Czas trombinowy (ang. Thrombin Time, TT) Jest to wskaźnik czasu przekształcania fibrynogenu w fibrynę pod wpływem trombiny. Jego długość zależy zarówno od stężenia i właściwości fibrynogenu, aktywności trombiny i jej inhibitorów (np. heparyna), sprawności polimeryzacji i stabilizacji fibryny, jak i obecności produktów jej degradacji. W przypadku DIC czas trombinowy wydłuża się z powodu wyczerpania zawartego w osoczu fibrynogenu. Wzrost TT obserwuje się także w przebiegu chorób wątroby i leczenia heparyną (28). Fibrynogen Stężenie fibrynogenu jest jedną z podstawowych wartości ocenianą w standardowym badaniu krwi. Fibrynogen jest rozpuszczalnym białkiem obecnym w osoczu, który pod wpływem trombiny przekształca się w fibrynę, która następnie stabilizując się, tworzy rusztowanie skrzepu. Jest to jeden z podstawowych mechanizmów hemostazy. Skrzep zapobiega wydostawaniu się krwi poza naczynie, ale może też spowodować jego zaczopowanie i poważne zaburzenia w krążeniu. Stężenie fibrynogenu ma dużą wartość diagnostyczną. Fibrynogen, jako białko ostrej fazy, wzrasta w przebiegu procesów zapalnych, po operacjach i fizjologicznie w czasie ciąży. Jego niedobór predysponuje do wystąpienia krwawień. Może być spowodowany zmniejszoną syntezą (np. w przebiegu chorób wątroby) lub nadmiernym zużyciem, jak w przypadku zespołu rozsianego krzepnięcia wewnątrznaczyniowego, czy też w stanach wzmożonej fibrynolizy (29, 30). Przebieg fibrynolizy Fibrynoliza jest fizjologicznym procesem rozkładu skrzepliny. Kluczowym enzymem dla tego mechanizmu jest plazmina powstająca z plazminogenu. Rozkłada ona fibrynę i fibrynogen, odczepiając wczesne (X i Y) i późne (D i E) fragmenty zwane produktami degradacji fibryny i fibrynogenu (FDPs). Fibryna stabilizowana przez czynnik XIIIa jest stopniowo degradowana do cząsteczek zwanych D-dimerami. Wzrost FDPs i D-dimerów świadczy o hiperfibrynolizie wtórnej, która przebiega ze wzmożonym powstawaniem skrzepu i jednoczesnym nasileniem procesów fibrynolizy, co ma miejsce w przebiegu DIC (31). Oznaczanie tych parametrów może okazać się bardzo pomoce w szybkiej diagnostyce DIC, nie jest jednak wystarczające do postawienia pewnej diagnozy i musi być poparte innymi, wcześniej wymienionymi testami. Nie ma wielu laboratoriów oferujących tego typu testy, wynika to jednak z mało rozpowszechnionej wiedzy na ten temat. Na rynku dostępne są małe, przenośne aparaty umożliwiające badanie stężenia FDPs, D-dimerów, czasów krzepnięcia, jak i innych parametrów. Tego typu analizatory mogą służyć lekarzowi w terenie i okazać się niezastąpioną pomocą w diagnostyce zaburzeń układu krzepnięciu u koni. Leczenie Jak najwcześniejsze rozpoznanie zaburzeń związanych z zespołem rozsianego krzepnięcia wewnątrznaczyniowego jest podstawą pozytywnego rokowania dla pacjenta. Ważne jest natychmiastowe wprowadzenie terapii. Leczenie powinno koncentrować się na eliminacji choroby pierwotnej, a także spowodować zahamowanie krzepnięcia i tworzenia mikrozakrzepów, uzupełniać brakujące czynniki krzepnięcia oraz usprawnić perfuzję narządową (32, 33). Choroba pierwotna związana z DIC ma najczęściej podłoże bakteryjne, dlatego też podstawą leczenia jest antybiotykoterapia. Można podawać penicylinę krystaliczną 20 000-44 000 j.m./kg m.c. i.v. co 6 h oraz gentamycynę w dawce 6,6 mg/kg m.c. co 24 h i.v. Jak zauważono, odpowiednio podana polimyksyna B (tj. w powolnym wlewie dożylnym, w dawce 6000 j.m./kg m.c., rozpuszczona w 5 l płynu fizjologicznego, co 8-12 h) daje pozytywne efekty leczenia i należy rozważyć jej zastosowanie pomimo możliwych efektów ubocznych u koni, tj. nefro- i neurotoksycznych (16, 32). Obok terapii antybiotykowej wskazane jest zastosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). Wykazują one działanie przeciwzapalne i silnie przeciwbólowe oraz efekt antyendotoksyczny. Zaleca się megluminian fluniksyny (0,25-1,1 mg/kg m.c., nie dłużej niż 5 kolejnych dni) lub meloksykam (0,6 mg/kg m.c., nie dłużej niż 14 dni). W przypadku chorób kolkowych należy zachować ostrożność, gdyż megluminian fluniksyny może maskować objawy diagnostyczne i z tego względu lek ten zarezerwowany jest dla pacjentów, u których przewidywany jest zabieg chirurgiczny. Ponadto należy on do grupy nieselektywnych NLPZ i w związku z tym może powodować uszkodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego. Meloksykam, jako wysoce selektywny inhibitor COX-2, nie powinien prowadzić do takich komplikacji (16, 32, 34). Kolejnym lekiem powszechnie wykorzystywanym w terapii DIC i endotoksemii u koni jest dimetylosulfotlenek (DMSO), mimo że w Polsce nie jest on zarejestrowany dla tej grupy zwierząt. Należy on do grupy antyoksydantów hamujących wytwarzanie wolnych rodników. Wykazuje również działanie antyagregacyjne w stosunku do płytek krwi. Zalecane dawkowanie DMSO to 0,25-1 g/kg m.c. w 10-20-proc. roztworze, w powolnym wlewie dożylnym, w odstępach 12-godzinnych (16, 32). W postępowaniu przeciwzakrzepowym istotnym lekiem jest heparyna, zapobiegająca tworzeniu nowych zakrzepów (27). W praktyce stosuje się heparynę niefrakcjonowaną. Podaje się ją co 4-6 h i.v. w dawce 80-100 j.m./kg. W przypadku słabszych objawów DIC sugerowana dawka to 25-40 j.m./kg s.c. 2-3 razy dziennie (16, 35). Efektami ubocznymi wynikającymi z nadwrażli- W e t e r y n a r i a w T e r e n i e 3/2015 14

wości na ten rodzaj heparyny mogą być: trombocytopenia, aglutynacja erytrocytów i w efekcie skłonność do krwawień. Dlatego bardziej pożądane wydaje się leczenie heparyną drobnocząsteczkową (dalteparyna, enoksaparyna). Jej zalety to większa skuteczność oraz brak efektów ubocznych takich jak przy heparynie niefrakcjonowanej. Zastosowanie tego rodzaju heparyny jest jednak mocno ograniczone ze względów ekonomicznych. Terapia heparyną powinna być monitorowana przy użyciu następujących badań laboratoryjnych: APTT, hematokryt, liczba płytek. Należy zauważyć, że przy niedoborze antytrombiny III, który może wystąpić w przebiegu DIC, działanie heparyny może być nieskuteczne. Dlatego też, gdy aktywność antytrombiny spadnie poniżej 60%, warto zastosować osocze, w którym zawartość tego czynnika jest stosunkowo wysoka. Stosowanie świeżego osocza bądź pełnej krwi zaleca się szczególnie w ostrych postaciach DIC. Transfuzja pełnej krwi jest istotna, gdy nastąpi gwałtowny spadek hematokrytu, tzn. w ciągu 12-24 h do ok. 12%. Do transfuzji krwi wybiera się odpowiednich dawców. Najlepiej, gdy są to młode lub w średnim wieku wałachy. Powinny to być konie zdrowe, odrobaczane, szczepione i ujemne w stosunku do niedokrwistości zakaźnej koni (36). Dawca powinien być wybrany na podstawie prób zgodności krwi. W tym celu wykonać można szybki test zgodności krzyżowej. Należy jednak mieć na uwadze, że dokładne dobranie dawcy jest praktycznie niemożliwe. Ryzyko nietolerancji i reakcji poprzetoczeniowych jest jednak znacznie mniejsze, gdy jest to pierwsza transfuzja dla danego pacjenta. Krew od dawcy pobiera się do odpowiednich pojemników z antykoagulantem: ACD lub heparyną (przy natychmiastowym przetaczaniu krwi). Ubytek objętości krwi można obliczyć na podstawie wzoru: (Ht prawidłowy Ht biorcy/ht prawidłowy) (fizjologiczna objętość krwi m.c. biorcy w kg). Powinno się przetoczyć 30-40% obliczonego ubytku. Natomiast w celu uzyskania osocza krew odstawia się na min. 2 h, a następnie zbiera się płyn znad osadu erytrocytów. W ostrym DIC rekomenduje się podanie przynajmniej 7 l osocza. W lżejszych przypadkach pomóc może już podanie 3,5 l osocza. Elementem terapii DIC, o którym nie można zapomnieć, jest odpowiednia płynoterapia, która zapewnia usprawnienie perfuzji narządowej oraz zachowanie równowagi kwasowo-zasadowej, niwelując niedobory w poziomie elektrolitów i glukozy. W tym celu stosuje się płyny izotoniczne w dawce 50-60 ml/kg m.c. na dobę. Mogą to być krystaloidy, tj. płyn fizjologiczny, roztwór Ringera, roztwór Ringera z mleczanami czy płyn wieloelektrolitowy. Drugą grupę płynów stanowią koloidy, np. dekstran. Każdorazowo sposób prowadzenia terapii nawadniającej oraz rodzaj i ilość podawanych płynów muszą być dostosowane do indywidualnych potrzeb pacjenta, w oparciu o dokładne badania kliniczne i laboratoryjne. Stopień odwodnienia wyrażany jest jako procentowy ubytek masy ciała. Ustala się go na podstawie określonych parametrów klinicznych: akcji serca, liczby oddechów, wyglądu błon śluzowych, stanu skóry, a także wybranych danych hematologicznych, takich jak: hematokryt, białko całkowite i kreatynina. Temperatura podawanych płynów powinna być zbliżona do temperatury ciała zwierzęcia. W szczególności należy o tym pamiętać u źrebiąt. Wskaźnikami sugerującymi powodzenie terapii są: częstotliwość uderzeń serca poniżej 80 na minutę, wartość hematokrytu poniżej 50% oraz poziom białka całkowitego 6,5-7,5 g/dl (37). Zespół rozsianego krzepnięcia wewnątrznaczyniowego jest wtórnym zjawiskiem do takich jednostek chorobowych, jak: kolki, posocznice czy syndrom ogólnej odpowiedzi zapalnej. Stanowi on poważne wyzwanie dla lekarza weterynarii. Najistotniejszym etapem postępowania u konia z podejrzeniem DIC jest właściwa i szybko postawiona diagnoza oraz umiejętna interpretacja wyników badań laboratoryjnych. Znajomość etiopatogenezy DIC oraz stosowanie odpowiednich grup leków zwiększa szanse na przeżycie, choć faktem jest, że rokowanie dla pacjenta z zespołem rozsianego krzepnięcia wewnątrznaczyniowego jest ostrożne. q Piśmiennictwo 1. Johnstone I.B.: Haemostatic abnormalities in horses with colic their prognostic value. Equine Vet J, 1986, vol. 18, s. 271-274. 2. Morris D.D.: Recognition and management of disseminated intravascular coagulation in horses. Vet Clin North Am Equine Pract., 1988, vol. 4, s. 115-143. 3. Welch R.D. i wsp.: Disseminated intravascular coagulation associated with colic in 23 horses (1984-1989). J Vet Intern Med, 1992, vol. 6, s. 29-35. 4. Aird W.C.: The role of the endothelium in severe sepsis and multiple organ dysfunction syndrome. Blood, 2003, vol. 101, s. 3765-3777. 5. Bakhtiari K. i wsp.: Prospective validation of the International Society of Thrombosis and Haemostasis scoring system for disseminated intravascular coagulation. Crit Care Med, 2004. vol. 12, s. 2416-21. r e k l a m a W e t e r y n a r i a w T e r e n i e 3/2015 15