Vol. 5/2006 Nr 4(7) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Występowanie wad rozwojowych u dzieci z trwałą i przejściową niedoczynnością tarczycy rozpoznawaną w wyniku badań przesiewowych na terenie Pomorza Zachodniego Incidence of congenital abnormalities in children with transient and persistent hypothyroidism diagnosed of West-Pomeranian region Elżbieta Petriczko, 2 Janusz Fydryk, 3 Elżbieta Bartkowiak, 4 Anhelli Syrenicz, Mieczysław Walczak Klinika Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii Wieku Rozwojowego Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie 2 Klinika Pediatrii Hematologii i Onkologii Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie 3 Zakład Medycyny Nuklearnej Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie 4 Klinika Endokrynologii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Przemiany Materii Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie Adres do korespondencji: Elżbieta Petriczko, Klinika Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii Wieku Rozwojowego Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie, 7-252 Szczecin, ul. Unii Lubelskiej, tel/fax 9425367, petrela@wp.pl Słowa kluczowe: wrodzona niedoczynność tarczycy, przejściowa niedoczynność tarczycy, badania przesiewowe Key words: congenital hypothyroidism, persistent hypothyroidism, screening programme STRESZCZENIE/ABSTRACT Celem pracy była analiza częstości występowania wad wrodzonych u dzieci z trwałą i przejściową niedoczynnością tarczycy z regionu Pomorza Zachodniego. Metodyka. Praca dotyczyła 3 dzieci z regionu Pomorza Zachodniego, ocenianych od I 992 do 3 XII 200, u których w badaniu neonatalnym stwierdzono stężenie TSH 20 miu/l. W okresie tym badaniami przesiewowymi objęto 23 83 noworodków. Pacjentów zakwalifikowano do trzech grup: dzieci z wrodzoną niedoczynnością tarczycy (WNT) (n=47), dzieci z przejściową niedoczynnością tarczycy (PNT) (n=3), dzieci z hipertyreotropinemią (hipertsh) (n=53).przeprowadzono analizę częstości i rodzaju wad wrodzonych występujących we wszystkich grupach dzieci. Wyniki. Najwięcej dodatkowych wad wrodzonych stwierdzono wśród dzieci z wrodzoną niedoczynnością tarczycy. Wystąpiły one u 0 dzieci z tym rozpoznaniem. W grupie dzieci z przejściową niedoczynnością tarczycy dodatkowe wady rozwojowe stwierdzano u pięciorga dzieci. Na szczególną uwagę zasługuje fakt, że nie stwierdzono w ogóle współistnienia wad wrodzonych w grupie dzieci z hipertyreotropinemią. Wnioski. U dzieci z zaburzeniami czynności tarczycy, szczególnie z rozpoznaniem WNT, stwierdzono wysoką częstość wad wrodzonych, w tym głównie wad serca. Endokrynol. Ped., 5/2006;4(7):35-40 The aim of the study was to assess the incidence of congenital abnormalities (CA) in children with perinatal thyroid disorders from West Pomeranian Region. Methods. The study group consisted of 3 patients whose TSH level was above 20 miu/l and forms 0.06% of all children that were screened (23 83 screening tests). Based on 35
Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 5/2006;4(7):35-40 neotsh, FT3 and FT4 collected at. visit, patients were qualified into 3 groups: congenital hypothyroidism (CH n=47), transient hypothyroidism (TH n=3), hyperthyreotropinaemia (hypertsh n=53). Results. The higher incidence of CA in a group of CH (0 children, 2.3%) was found. In a TH group CA were detected in 5 children (20%). The absence of CA in children from hypertsh group (is worth emphasizing). Conclusions. In children with perinatal thyroid disorders high incidence of congenital anomalies, especially congenital heart defects, was detected. Pediatr. Endocrinol., 5/2006;4(7):35-40 Wstęp Wrodzona niedoczynność tarczycy jest jedną z najczęstszych przyczyn upośledzenia intelektualnego, która dzięki wprowadzeniu w wielu krajach populacyjnych badań przesiewowych może zostać w porę wykryta i skutecznie leczona [ 4]. Większość przypadków trwałej niedoczynności tarczycy (80 85%) jest spowodowana dysgenezją gruczołu tarczowego, będącą wynikiem zaburzeń rozwoju tarczycy we wczesnym okresie organogenezy. Wiele doniesień opublikowanych w ostatnich latach wskazuje na możliwość występowania mutacji genetycznych w obrębie czynników transkrypcyjnych ( TTF, TTF2, PAX8) i receptora tyreotropowego (TSHR), które mogą zaburzać proces prawidłowego różnicowania tyreocytów [5, 6]. Zaburzenia genetyczne prowadzące do wadliwej produkcji niektórych czynników transkrypcyjnych mogą dotyczyć nie tylko czynników odgrywających rolę w prawidłowej organogenezie tarczycy, ale również innych narządów, w tym serca. Stwarza to sytuację, w której u dzieci z wrodzonymi zaburzeniami czynności tarczycy współwystępować mogą inne wady rozwojowe. Cel pracy Celem niniejszej pracy było określenie częstości występowania wad wrodzonych u dzieci z trwałą i przejściową niedoczynnością tarczycy z regionu Pomorza Zachodniego Materiał i metody Badaniami objęto 3 dzieci, u których w badaniu neonatalnym stwierdzono stężenie TSH 20 miu/l. Byli to pacjenci diagnozowani i leczeni w II Klinice Chorób Dzieci Katedry Chorób Dzieci PAM oraz w Przyklinicznej Przychodni Specjalistycznej w okresie od I 992 do 3 XII 200. W okresie tym w Pracowni Oznaczeń Hormonalnych i Przesiewowych Zakładu Medycyny Nuklearnej Pomorskiej Akademii Medycznej badaniami przesiewowymi w kierunku wrodzonej niedoczynności tarczycy objęto 23 83 noworodków. Objęta badaniami własnymi grupa 3 dzieci stanowiła 0,06 % wszystkich dzieci poddanych badaniom przesiewowym w analizowanym okresie. Badaną grupę stanowiło 69 dziewczynek (52,67%) i 62 chłopców (47,33%). Wiek pacjentów w czasie badania mieścił się w przedziale od 8 dni do 7,9 lat (średnia 839 dni, mediana 426 dni). W wyniku przeprowadzonych badań hormonalnych przed leczeniem (I weryfikacja), w trakcie i po odstawieniu leczenia (II weryfikacja) oraz w następstwie wykonywania badań dodatkowych podzielono pacjentów na trzy grupy [7, 8]:. dzieci z wrodzoną niedoczynnością tarczycy (WNT) pierwsze lub powtórne oznaczenie stężenia TSH 35 miu/l w pierwszej bibule lub TSH 20 miu/l w drugiej bibule oraz stężenie FT 4 poniżej dolnej granicy normy dla wieku i metody, tj. 2 pmol/l TSH > 0 miu/l w trakcie leczenia tyroksyną lub > 5 miu/l po 30-dniowej przerwie w leczeniu (II weryfikacja) nieprawidłowy wynik scyntygrafii gruczołu tarczowego, 2. dzieci z przejściową niedoczynnością tarczycy (PNT) TSH powyżej 20 miu/l z pierwszej bibuły i stężenie FT 4 poniżej normy dla wieku i metody, tj. 2 pmol/l, 3. dzieci z hipertyreotropinemią (hipertsh) TSH powyżej 20 miu/l z pierwszej bibuły i prawidłowe stężenia FT 4 (2 28 pmol/l). Po ustaleniu rozpoznania u pacjentów z WNT i PNT rozpoczynano leczenie tyroksyną. Kolejną weryfikację w naszym ośrodku przeprowadzano po ukończeniu trzeciego roku życia dziecka. Po uprzednim zaprzestaniu leczenia tyroksyną na 30 dni ponownie oznaczano stężenia TSH, FT 4, FT 3 oraz wykonywano badania obrazowe gruczołu tarczowego (USG i scyntygrafia). Stężenia TSH po odstawieniu leczenia wyższe niż 5 miu/l oraz nieprawidłowy wynik badania scyntygraficznego tarczycy potwierdzały rozpoznanie. Metody analizy statystycznej Rozkład zmiennych ciągłych testowano testem Shapiro-Wilka. Ponieważ rozkład większości 36
Petriczko E. i inni Występowanie wad rozwojowych u dzieci z trwałą i przejściową niedoczynnością tarczycy... zmiennych odbiegał od rozkładu normalnego, przy testowaniu różnic zastosowano metody nieparametryczne. Analizę różnic wartości średnich testowano testem U Manna-Whitneya. Jeżeli trzeba było porównywać więcej niż dwie grupy/klasy przypadków, obliczenia poprzedzano testem Kruskala- -Wallisa. Zależności między zmiennymi ciągłymi badano metodą analizy korelacji i regresji. Analizę zmiennych jakościowych prowadzono metodami stosowanymi dla tablic wielodzielczych, stosując testy niezależności zmiennych Chi 2 (przy niskich liczebnościach oczekiwanych stosowano dodatkowo poprawkę Yatesa), a przy liczebności ogólnej mniejszej od 40 stosowano test dokładny Fishera. Siłę związku między zmiennymi dla zmiennych binominalnych oceniano współczynnikiem korelacji tetrachorycznej, a dla pozostałych zmiennych stosowano współczynnik Cramera. W całej analizie statystycznej przyjęto graniczną wartość poziomu istotności p = 0,05. Wyniki W badanej grupie znalazło się pięcioro dzieci z zespołem Downa (czworo z trisomią 2 i jeden z kariotypem mozaikowym). U dwojga pacjentów obarczonych tym zespołem rozpoznano wrodzoną niedoczynność tarczycy, również u dwojga przejściową niedoczynność tarczycy, a u jednego hipertyreotropinemię. Nie stwierdzono istotnej zależności pomiędzy rodzajem obserwowanych zaburzeń czynności tarczycy a częstością występowania dzieci obciążonych zespołem Downa w danej grupie (p = 0,74). Wszystkie grupy pacjentów przeanalizowano pod kątem wad wrodzonych towarzyszących patologii gruczołu tarczowego. W tabeli wymieniono rodzaj wad stwierdzanych u dzieci. Najczęściej w badanej grupie stwierdzano wrodzone wady serca, wystąpiły one u ośmiu pacjentów. Troje dzieci było obciążonych rozpoznaniem ubytku w przegrodzie międzyprzedsionkowej, u dwojga stwierdzono ubytek w przegrodzie międzykomorowej, w pojedynczych przypadkach rozpoznano wspólny kanał przedsionkowo-komorowy (wada wystąpiła u pacjenta z zespołem Downa), przetrwały otwór owalny oraz złożoną siniczą wadę serca. Spośród nieprawidłowości pozasercowych rozpoznano w pojedynczych przypadkach wady rozwojowe palców, zarośnięcie odbytu (u dziecka z zespołem Downa), naczyniaki płaskie Tabela I. Częstość i rodzaj dodatkowych wad wrodzonych występujących u dzieci w badanej grupie Table I. Type and incidence of congenital anomalies in study grou Rodzaj wady twarzy. Dwoje dzieci było dodatkowo obciążonych wnętrostwem i spodziectwem. Najwięcej wad wrodzonych stwierdzono wśród dzieci z wrodzoną niedoczynnością tarczycy. Wystąpiły one u 0 dzieci z tym rozpoznaniem. W grupie dzieci z przejściową niedoczynnością tarczycy wady stwierdzono u pięciorga dzieci. Na szczególną uwagę zasługuje fakt, że nie stwierdzono w ogóle wad wrodzonych w grupie dzieci z hipertyreotropinemią. Stwierdzono istotną statystycznie zależność pomiędzy występowaniem wady wrodzonej u dziecka a rodzajem obserwowanych u niego zaburzeń czynności tarczycy (p = 0,007). Omówienie Liczebność Ubytek w przegrodzie międzykomorowej (VSD) 2 Przetrwały otwór owalny (FOA) Ubytek w przegrodzie międzyprzedsionkowej (ASD II) Wspólny kanał przedsionkowo-komorowy (CAVC) Złożona wada wrodzona serca (CAVC, PDA, Hypoplasio arteriae pulmonalis) Razem wady serca 8 Syndactylia, polydactylia Zarośnięcie odbytu Wnętrostwo 2 Spodziectwo 2 Naczyniaki płaskie twarzy Wszystkie wady razem 5 W piśmiennictwie z ostatnich kilku lat ukazało się szereg prac wskazujących na współwystępowanie wrodzonej niedoczynności tarczycy z dodatkowymi wadami wrodzonymi. Al-Jurayyan i wsp. [9] w grupie 8 pacjentów z wrodzoną niedoczynnością tarczycy opisali występowanie wad wrodzonych u 6 (9,8% ). Majeed-Saidan i wsp. [0] w grupie 2 dzieci z WNT wady wrodzone stwierdzili u pięciorga (23,8%). Mniejszą częstość wad wrodzonych opisywali Goujard i wsp. [], tj. u 22 spo- 3 37
Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 5/2006;4(7):35-40 śród 37 pacjentów z WNT, co stanowiło 6,9%. W badaniach Bamforth i wsp. [2] dotyczących powyższego zagadnienia dodatkowe wady wrodzone stwierdzano u 7 spośród 34 pacjentów z WNT (20,6%). Fernhoff i wsp. [3] ocenili grupę 00 dzieci z WNT, u których wady wrodzone występowały u 23 dzieci (23%). Wspólne doniesienie New England Collaborative Study [4], oparte na analizie 297 pacjentów z WNT, podaje występowanie wad dodatkowych w tej grupie u 22 pacjentów (7,4%). Rosenthal i wsp. [5] stwierdzili wady dodatkowe u 9 spośród 00 pacjentów z WNT (9%). Grant and Smith [6] obserwowali najliczniejszą grupę dzieci z WNT (493), w której częstość dodatkowych wad ocenili na 7,3% (36 dzieci). Siebner i wsp. [7] w populacji 243 pacjentów z WNT wady wrodzone opisali u 38 (5,6%), a Oakley i wsp. [8] w populacji 244 pacjentów z WNT u 2 (5,4%). W badaniach własnych wady wrodzone wystąpiły u 0 dzieci spośród 43 z wrodzoną niedoczynnością tarczycy, co stanowiło 23,3%. Uśrednione dane z 8 krajów europejskich, dotyczące występowania wad wrodzonych w populacji dziecięcej, podają częstość ich występowania na 3,2% [8]. W materiale własnym najliczniejszą grupę stanowiły wady wrodzone serca. Pozostaje to w zgodzie z doniesieniami innych autorów. Al.-Jurayyan i wsp. w grupie 8 dzieci z WNT u 8,8% stwierdzili obecność towarzyszących wad serca, w tym: ubytek w przegrodzie międzykomorowej (trzy przypadki), niedorozwój lewego serca (jedenprzypadek), ubytek w przegrodzie międzyprzedsionkowej ( przypadek) i przetrwały przewód tętniczy (jeden przypadek) [9]. W materiale własnym częstość występowania wad serca była większa (,6%), ale ich rodzaj podobny. W grupie dzieci z WNT stwierdzono wadę wrodzoną serca u pięciorga dzieci, każde z nich prezentowało inny rodzaj patologii. Były to: ubytek w przegrodzie międzykomorowej (VSD), ubytek w przegrodzie międzyprzedsionkowej (ASD), wspólny kanał przedsionkowo-komorowy (CAVC), (który wystąpił u dziecka z zespołem Downa), przetrwały otwór owalny (PFO), złożona wada serca (przerwały przewód tętniczy PDA, niedorozwój tętnicy płucnej hypoplasio arteriare pulmonalis). Większość badaczy, którzy analizują współwystępowanie trwałej i przejściowej niedoczynności tarczycy i wad wrodzonych serca, nie znajduje w chwili obecnej wytłumaczenia dla genezy tego zjawiska [9, 5, 8, 9]. Devos w swoich badaniach próbowała odpowiedzieć na pytanie, czy rodzaj wrodzonej wady serca u dzieci z WNT kojarzy się częściej z którymś z zaburzeń czynności gruczołu [9]. W badaniach swoich stwierdzała, że najczęściej wśród dzieci z trwałą i przejściową niedoczynnością tarczycy występują wady przeciekowe, w tym ubytek w przegrodzie międzykomorowej i międzyprzedsionkowej. Nie ma jednak izolowanej wady serca, która częściej kojarzyłaby się z zaburzeniami czynności tarczycy niż pozostałe [9, 8]. Devos i wsp. zwracają również uwagę na fakt, że wady przeciekowe występują częściej wśród dzieci z atyreozą i ektopią. Wysunięto zatem przypuszczenie, iż za współistnienie obu patologii może odpowiadać ten sam defekt genowy. Geny, których ekspresja jest niezbędna do embriogenezy zarówno serca jak i gruczołu tarczowego, to gen dla czynnika transkrypcyjnego Nkx2.5 (NK2 transcription factor related, locus 5) i gen dla czynnika transkrypcyjnego skojarzony z ttf-(thyroid transcription factor-) [9, 20]. Wśród pozasercowych wad nie odnotowano większej częstości żadnej z nich w skojarzeniu z wrodzoną niedoczynnością tarczycy [8, 20]. Niektórzy autorzy zwracają uwagę na dość częste współwystępowanie wrodzonej dysplazji stawu biodrowego w tej grupie chorych [8]. W badanych materiale wrodzona dysplazja stawu biodrowego nie wystąpiła u żadnego dziecka. Najczęściej z zaburzeniami czynności tarczycy współwystępują wady układu moczowego, drobne wady kośćca. W pojedynczych przypadkach opisywano rzadkie skojarzenia niedorozwoju móżdżku, wad twarzoczaszki, opóźnienia rozwoju intelektualnego i wrodzonej niedoczynności tarczycy lub przejściowego zespołu mieloproliferacyjnego skojarzonego z zespołem Downa i wrodzoną niedoczynnością tarczycy [2]. W materiale własnym stwierdzono istnienie wad dodatkowych pod postacią drobnych wad kośćca, wad układu moczowego oraz naczyniaków płaskich twarzy i zarośnięcia odbytu, które wystąpiło u dziecka z zespołem Downa. Związek pomiędzy zaburzeniami czynności tarczycy a zespołem Downa jest często podkreślany w piśmiennictwie. Selikowitz szacuje, że wrodzona niedoczynność tarczycy występuje u dzieci z zespołem Downa 28 razy częściej niż w zdrowej populacji [22, 23]. W badaniach własnych w grupie 27 dzieci z zaburzeniami czynności tarczycy znalazło się pięcioro dzieci obarczonych zespołem Downa. U dwojga spośród tych dzieci rozpoznano wrodzoną niedoczynność tarczycy, również u dwojga przejściową niedoczynność tarczycy, a u jednego hipertyreotropinemię. 38
Petriczko E. i inni Występowanie wad rozwojowych u dzieci z trwałą i przejściową niedoczynnością tarczycy... Wysoki odsetek wad wrodzonych, w tym wad wrodzonych serca, stwierdzany w materiale własnym, wskazuje na konieczność dokładniejszej diagnostyki i większej czujności lekarza w każdym przypadku noworodka z wrodzoną niedoczynnością tarczycy. Wprowadzenie neonatalnego przesiewu w kierunku wrodzonych zaburzeń czynności tarczycy doprowadziło nie tylko do lepszej diagnostyki i wczesnego leczenia tych chorób, ale umożliwiło też poszerzenie naszej wiedzy na temat współwystępowania wrodzonej niedoczynności tarczycy z innymi wadami wrodzonymi [22, 24]. Wnioski U dzieci z zaburzeniami czynności tarczycy stwierdzano wysoką częstość występowania wad wrodzonych, szczególnie wad serca. PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [] Lazarus J.H.: Congenital hypothyroidism. Arch. Dis. Child, 2005:90, 2 3. [2] De Groot L.J., Larsen P.R.., Hennemann G.: The thyroid and its diseases, Churchill Livingstone, New York 996. [3] Gruters A., Krude H., Biebermann H. et al.: Alterations of neonatal thyroid function. Acta Paediatr., 999:428, 7 22. [4] Oerbeck B., Sundet K., Kase B.F. et al.: Congenital Hypothyroidism: Influence of Disease Severity and L-Thyroxine Treatment on Intellectual, Motor, and School-Associated Outcomes in Young Adults. Pediatrics, 2003:2, 923 930. [5] Macchia P.E., De Felice M., Di Lauro R.: Molecular genetics of congenital hypothyroidism. Curr. Opin. Genet. Dev., 999: 289 294. [6] Macchia P.E.: Recent advances in understanding the molecular basis of primary congenital hypothyroidism. Mol. Med. Today, 2000:6, 36 42. [7] Ray M., Muir T.M., Murray G.D. et al.: Audit of screening programme for congenital hypothyroidism in Scotland 979 993. Arch. Dis. Child, 997:76, 4 45. [8] Rybakowa M., Tylek D., Ratajczak R.: Masowe badania przesiewowe noworodków jako metoda wczesnej diagnostyki wrodzonej niedomogi tarczycy oraz monitorowania profilaktyki jodowej w terenie endemii wola. Klinika, 993:2, 46 48. [9] [9] Al-Jurayyan N.A.M., Al-Herbish A.S., El-Desouki M. et al.: Congenital Anomalies in infants with congenital Hypothyroidism: Is it coincidental or an associated finding? Hum. Hered., 997:47, 33 37. [0] Majeed-Saidan M.A., Joyce B., Khan M. et al.: Congenital hypothyroidism: The Riyadh Military Hospital experience. Clin. Endocrinol., 993:38, 9 95. [] Goujard J., Safar A., Rolland, Job J.C.: Epidemiologie des hypothyroidies congenitales malformatives. Arch. Fr. Pediatr., 98:38, 875 879. [2] Bamforth J.S., Hughes I., Lazarus J. et al.: Congenital anomalies associated with hypothyroidism. Arch. Dis. Child, 986:6, 608 609. [3] Fernhoff P.M., Brown A.L., Elsas L.J.: Congenital hypothyroidism: Increased risk of neonatal morbidity results in delayed treatment. Lancet, 987:, 490 49. [4] New England congenital hypothyroidism collaborative: Congenital concomitants of infantile hypothyroidism. J. Pediatr., 988: 2, 244 247. [5] Rosenthal M., Addison G.M., Price D.A.: Congenital hypothyroidism: Increased incidence in Asian families. Arch. Dis. Child, 988:63, 790 793. [6] Grant D.B., Smith I.: Survey of neonatal screening for primary hypothyroidism in England, Wales, and Northern Ireland 982 984. Br. Med. J., 988:296, 355 358. [7] Siebner R., Merlob P., Kaiserman I. et al.: Congenital anomalies concomitant with persistent primary congenital hypothyroidism. Am. J. Med. Genet., 992:44, 57 60. [8] Oakley G., Muir T., Ray M. et al.: Increased incidence of congenital malformations in with transient thyroid stimulating hormone elevation on neonatal screening. J. Pediatr., 998:726 730. [9] Devos H., Rodd C., Gagne et al.: A search for the possible molecular mechanismus of thyroid dysgenesis: sex ratios and associated malformations. J. Clin. Endocrinol. Metab., 999:84, 2502 2506. [20] Niu D.M., Lin C.Y., Hwang B. et al.: Contribution of genetic factors to neonatal transient hypothyroidism. Arch. Dis. Child Fetal Neonatal., 2005:90, F69 F72. [2] Mehmet S., Atila T., Aytug A. et al.: Transient myeloproliferative disorder associated with Down syndrome and hypothyroidism. Pediatr. Hematol. Oncol., l995:2, 95 96. [22] Selikowitz M.: A five-year longitudinal study of thyroid function in children with Down syndrome. Dev. Med. Child Neurol., 993:35, 396 40. 39
Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 5/2006;4(7):35-40 [23] Olivieri A., Stazi M.A., Mastroiacovo P. et al.: A Population-Based Study on the Frequency of Additional Congenital Malformations in Infants with Congenital Hypothyroidism: Data from the Italian Registry for Congenital Hypothyroidism (99 998). J. Clin. Endocrinol. Metab., 2002:87, 557 562. [24] Oerbeck B., Sundet K., Kase BF. et al.: Congenital hypothyroidism: no adverse effects of high dose thyroxine treatment on adult memory, attention, and behaviour. Arch. Dis. Child, 2005:90, 32 37 40