RAPORT. z badania przepływów i rozkładu wielkości cząstek aerozolowych wytwarzanych w inhalatorach Gess Oliwia i Gess Maja

RAPORT z badania przepływów i rozkładu wielkości cząstek aerozolowych wytwarzanych w inhalatorach Gess Oliwia i Gess Maja Wykonawca: prof. nzw. dr hab. inż. Tomasz Sosnowski Katedra Inżynierii Procesów Zintegrowanych Wydział Inżynierii Chemicznej i Procesowej Politechniki Warszawskiej Warszawa, grudzień 2016

ZAKRES BADAŃ Celem badań przeprowadzonych na Wydziale Inżynierii Chemicznej i Procesowej Politechniki Warszawskiej była ocena działania dwóch inhalatorów pneumatycznych tłokowych o pracy ciągłej: GESS Maja (model MCN-S600MD) i GESS Oliwia (model TCN-C-0101), pod względem: a) natężenia przepływu aerozolu b) rozkładu wielkości kropel opuszczających ustnik inhalatora c) wyznaczenia mediany średnic cząstek (kropel) MMAD Dodatkowo przebadano wydajność emisji aerozolu w jednostce czasu. Badania dla każdego inhalatora wykonano dla dwóch rodzajów leków: Nebbud 0,25 mg/ml zawiesina do nebulizacji (Producent: Teva, nr serii W46161, data ważn. 07/2018) oraz Ventolin 1 mg/ml, roztwór do nebulizacji (Producent: GSK, nr serii 16K008, data ważn. 09/2019). Oznaczenia kolejnych wariantów badań przedstawiono w Tabeli 1. Tabela 1. Wykaz wariantów badań i ich oznaczenia Kombinacja Inhalator + Lek Gess Oliwia + Nebbud Gess Oliwia + Ventolin Gess Maja + Nebbud Gess Maja + Ventolin Oznaczenie w badaniach GON GOV GMN GMV METODYKA BADAWCZA Pomiary rozkładu wielkości kropel wykonano metodą dyfrakcyjną stosując spektrometr laserowy Spraytec (Malvern Instruments, Wielka Brytania) - Rys. 1. Przyrząd ten, szczególnie w odniesieniu do nebulizatorów, jest uważany za dobry zamiennik czasochłonnych i kosztownych metod impaktorowych [1,2]. Rozkład wielkości kropel był analizowany w zakresie 0,1 900 m, podczas działania urządzenia w trybie "open spray". Aerozol był próbkowany z częstością 1 Hz przez okres około 10 s i uzyskane w tym okresie poszczególne rozkłady wielkości poddano uśrednieniu. 2

Rys.1. Spektrometr dyfrakcyjny Spraytec w konfiguracji "open-spray". Pomiar dla każdego wariantu (inhalator + lek) wykonano trzykrotnie. Na potrzeby finalnej analizy, wyniki uzyskane w trzech niezależnych próbach uśredniono i statystycznie określono ich powtarzalność. Oba inhalatory badano w połączeniu z dedykowanymi do nich naczyniami nebulizacyjnymi. Naczynia te stosowano w układzie z ustnikiem (tj. bez maseczki) i przed pomiarem napełniano je dwiema ampułkami danego leku (4-5 ml). Takie napełnienie było wymagane w celu uniknięcia niekorzystnego efektu objętości martwej, która (choć dla danych naczyń nie była znana) czasem osiąga nawet 1 ml wypełnienia naczynia lekiem. W wyniku badań określono rozkłady wielkości cząstek liczone względem ich objętości (co w przypadku kropel rozcieńczonych roztworów wodnych jest równoważne rozkładom masowym dla tzw. średnic aerodynamicznych), a następnie dla każdego z rozkładów wyznaczono następujące wskaźniki liczbowe: 1. wartości centylowe: Dv10, Dv50 oraz Dv90 - oznaczają one średnice, poniżej których zawiera się odpowiednio: 10%, połowa oraz 90% kropel (masowo). 2. udział masowy kropel mniejszych od ok. 4,7 µm, odpowiadająca tzw. kryterium FPF (ang. fine particle fraction - udział cząstek drobnych) 3. MMAD wartość średnicy aerodynamicznej odpowiadającej medianie rozkładu kumulacyjnego. Warto podkreślić, że MMAD w ogólności nie jest tożsama z wartością Dv10. Wg zaleceń Farmakopei, MMAD, która jest wyznaczana w oparciu o pomiary 3

Wydajność emisji leku [mg/min] wykonane w impaktorze kaskadowym, odnosi się do cząstek zgromadzonych poniżej portu wlotowego (nie obejmuje więc cząstek, które w tym porcie się osadzają). Ze tego względu do obliczenia MMAD bierze się pod uwagę jedynie cząstki mniejsze od 10 mikrometrów. Takiego przeliczenia dokonano więc również w stosunku do wyników uzyskanych w pomiarze laserowym. Pomiary natężenia przepływu wykonano przy użyciu przepływomierza cyfrowego TSI Inc. model 4040. Pomiar wydajności emisji badano metodą grawimetryczną, ważąc naczynie nebulizacyjne z lekiem po kolejnych 20 sekundach działania (4 powtórzenia). WYNIKI BADAŃ Zmierzony przepływ objętościowy aerozolu w badanych inhalatorach przyjął wartości: Inhalator Gess Oliwia: 6,69 ( 0,04) dm 3 /min Inhalator Gess Maja: 10,29 ( 0,05) dm 3 /min Na rys. 2 przedstawiono zależność wydajności masowej emisji leków w poszczególnych kombinacjach inhalator + lek (oznaczenia zgodnie z Tabelą 1). 600 500 400 300 200 100 0 GON GOV GMN GMV Rys. 2. Zestawienie minutowych wydajności emisji leków Nebbud i Ventolin z inhalatorów Gess Olivia i Gess Maja. 4

FPF [%] MMAD [ m] Na rys. 3 i 4 przedstawiono średnie wartości MMAD (mediana w zakresie cząstek respirabilnych) oraz FPF (udział masowy tzw. cząstek drobnych) dla wszystkich przebadanych kombinacji inhalator + lek (oznaczenia zgodnie z Tabelą 1). Wszystkie dane liczbowe wyznaczone z rozkładów zestawiono w Tabeli 2. Pełne dane rozkładów z każdego pomiaru zamieszczono w Załączniku 1. 5 4.9 4.8 4.7 4.6 4.5 4.4 4.3 4.2 4.1 4 GON GOV GMN GMV Rys. 3. Mediana MMAD kropel aerozolu emitowanego w każdym z badanych wariantów inhalator+lek. Średnia z 3 niezależnych pomiarów, słupki błędu oznaczają odchylenie standardowe. 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% GON GOV GMN GMV Rys. 4. Udział cząstek drobnych (FPF) w aerozolu emitowanym emitowanego w każdym z badanych wariantów inhalator+lek. Średnia z 3 niezależnych pomiarów, słupki błędu oznaczają odchylenie standardowe. 5

Tabela 2.Dane rozkładu wielkości kropel w aerozolu powstającym w każdym z badanych wariantów inhalator+lek (w oparciu o 3 niezależne pomiary). Nebulizator + Lek Gess Olivia + Nebbud Gess Olivia + Ventolin wartość Średnia Odchylenie standardowe Średnia Dv10 [ m] 1.24 0.55 1.83 0.09 Dv50 [ m] 4.83 0.04 5.11 0.06 Dv90 [ m] 9.71 0.13 10.23 0.11 MMAD [ m] (uwzgl. tylko cząstki respirabilne <10 m) 4.51 0.02 4.70 0.04 FPF [%] (<4,7 µm) 47.42% 0.55% 43.78% 0.77% Odchylenie standardowe Nebulizator + Lek Gess Maja + Nebbud Gess Maja + Ventolin wartość Średnia Odchylenie standardowe Średnia Dv10 [ m] 1.51 0.09 1.92 0.03 Dv50 [ m] 5.61 0.11 5.57 0.03 Dv90 [ m] 11.90 0.27 11.85 0.11 MMAD [ m] (uwzgl. tylko cząstki respirabilne <10 m) 4.82 0.04 4.84 0.05 FPF [%] (<4,7 µm) 39.54% 0.41% 39.21% 1.01% Odchylenie standardowe DYSKUSJA WYNIKÓW I WNIOSKI W wyniku przeprowadzonych pomiarów stwierdzono, że oba inhalatory charakteryzują się bardzo dobrą powtarzalnością podstawowych parametrów pracy tzn. przepływu objętościowego aerozolu, wydajności masowej emisji leku oraz rozkładu wielkości cząstek. Stwierdzono również, że zarówno wydajność masowa jak i rozkład wielkości cząstek zależą w pewnym stopniu od rodzaju rozpylanej substancji (leku). Inhalator Gess Oliwia zastosowany wraz z dedykowanym naczyniem nebulizacyjnym dostarcza aerozol o mniejszym strumieniu objętościowym (ok. 6,7 dm 3 /min), lecz wydajność masowa emisji leku osiąga wysokie wartości (ok. 430 9 mg/min dla leku Ventolin i ok. 480 25 mg/min dla leku Nebbud). Inhalator Gess Maja zastosowany wraz z dedykowanym naczyniem nebulizacyjnym podaje aerozol o większym przepływie objętościowym (ok. 10,3 dm 3 /min), ale wydajność masowa emisji leku jest niższa (rzędu 320 30 mg/min dla leku Ventolin i 350 8 mg/min dla leku Nebbud). Wyniki te świadczą o tym, że koncentracja kropel w aerozolu wytwarzanym przez 6

urządzenie Gess Oliwia jest większa (tzn. że jednostka objętości emitowanego aerozolu zawiera więcej rozpylonego leku) niż w aerozolu wytwarzanym przez inhalator Gess Maja. Inhalator niskoprzepływowy (Gess Oliwia) będzie bardziej korzystny do zastosowania przez pacjentów o małej objętości wdechu. Należy podkreślić, że wyżej wyznaczone parametry dotyczą pracy inhalatora bez nałożonego przepływu wdechowego pacjenta (tj. działania samego inhalatora napędzanego kompresorem). Przy poborze leku przez pacjenta, może dochodzić do dalszego rozcieńczenia aerozolu przez dodatkowo zasysane powietrze (w zależności od konstrukcji naczynia nebulizacyjnego). Analizując rozkład wielkości cząstek (kropel) należy uznać, że uzyskane wartości mieszczą się w zakresie oczekiwanym dla urządzeń inhalacyjnych. Uzyskane wartości MMAD na poziomie 4,5-4,7 m (Gess Oliwia) i ok. 4,8 m (Gess Maja) pozwalają na dostarczanie leku do dolnych dróg oddechowych (płuca) i częściowo także górnych dróg oddechowych (obszar gardło-krtań). Potwierdzają to wartości wskaźnika FPF (udział cząstek drobnych), które kształtują się na poziomie od ok. 39,5 % (Gess Maja) do 44-47,5% (Gess Oliwia). Takie wartości wynikają z faktu, że w aerozolu uzyskiwanym z badanych inhalatorów występowały również krople o wielkości dochodzącej do kilkunastu mikrometrów, a czasem i powyżej 20 m (jest to dobrze widoczne na histogramach rozkładów zamieszczonych w Załączniku), co znalazło wyraz m.in. w wartościach Dv90 (90-ty centyl rozkładu skumulowanego) wynoszących 9,7-11,9 m. Piśmiennictwo: [1] Kwong WTJ, Ho SL, Coates AL. Comparison of nebulized particle size distribution with Malvern diffraction analyzer versus Andersen Cascade Impactor and Marple Personal Cascade Impactor. J. Aerosol Med. 13, 303-314, 2000. [2] Mao L, Wilcox D, Kippax P. Laser diffraction particle size analysis: a powerful tool for rapidly screening nebulizer formulations. Drug Delivery Techn. 10, 64-67, 2010. 7

Załącznik Dane pomiarowe wielkości kropel przyrządem Spraytec Gess Oliwia Nebbud - pomiar 1 8

Gess Oliwia Nebbud - pomiar 2 9

Gess Oliwia Nebbud - pomiar 3 10

Gess Oliwia Ventolin - pomiar 1 11

Gess Oliwia - pomiar Ventolin - pomiar 2 12

Gess Oliwia Ventolin - pomiar 3 13

Gess Maja Nebbud - pomiar 1 14

Gess Maja Ventolin - pomiar 1 17