Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology

Vol. 8/2009 Nr 1(26) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Autoimmunologiczny zespół wielogruczołowy typu 1 u 11-letniego chłopca Autoimmune Polyglandular Syndrome Type 1 in a 11-Years Old Boy Agnieszka Biczysko-Mokosa, Elżbieta Petriczko, Anita Horodnicka-Józwa, Teresa Adamczyk, Adela Nurczyńska, Grażyna Dawid, Mieczysław Walczak Klinika Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii Wieku Rozwojowego Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie Adres do korespondencji: Agnieszka Biczysko-Mokosa, Klinika Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii Wieku Rozwojowego Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie, 1-252 Szczecin, ul. Unii Lubelskiej 1, tel./fax 914253167, e-mail: bikosa@sci.pam.szczecin.pl Słowa kluczowe: autoimmunologiczny zespół wielogruczołowy, APS, APECED Key words: autoimmune polyglandular syndrome, APS, APECED STRESZCZENIE/ABSTRACT Wstęp. Autoimmunologiczny zespół wielogruczołowy typu 1 [OMIM 240300], nazywany zespołem Blizzarda, a w piśmiennictwie anglojęzycznym autoimmune polyglandular syndrome type 1 (APS 1) lub autoimmune polyendocrinopathy candidisasis ectodermal dystrophy (APECED), jest rzadkim schorzeniem o autosomalno-recesywnym typie dziedziczenia, spowodowanym przez mutację genu regulacji autoimmunologicznej (AIRE), na długim ramieniu chromosomu 21 (21q22.3). Wśród populacji polskiej występowanie tego zespołu szacowane jest na 1:129000. Warunkiem koniecznym do rozpoznania APS 1 jest wystąpienie dwóch, spośród trzech, głównych składowych zespołu: niedoczynności przytarczyc (HP), niedoczynności kory nadnerczy (AF), kandydozy błon śluzowych i/lub skóry (CC). APECED mogą towarzyszyć inne choroby o charakterze autoimmunologicznym. Opis przypadku. Prezentujemy przypadek 11-letniego chłopca, z rozpoznaną w piątym roku życia niedoczynnością przytarczyc, do której z upływem lat dołączały się kolejne schorzenia, umożliwiając rozpoznanie w dziewiątym roku życia autoimmunologicznego zespołu wielogruczołowego pod postacią niedoczynności przytarczyc, kandydozy i dystrofii ektodermalnej (hipoplazja szkliwa). W dziesiątym roku życia stwierdzono niedokrwistość z niedoboru witaminy B 12. Ze względu na postępujący charakter zespołu, ujawnianie się w czasie kolejnych jego składowych, pełne rozpoznanie zostało ustalone po blisko czterech latach. Wnioski. Zwraca uwagę konieczność uważnej i wieloletniej obserwacji chorych już po wystąpieniu pierwszych schorzeń celem zapobieżenia rozwojowi ostrych objawów, m.in. niedoczynności nadnerczy czy przełomu hipokalcemicznego.. Endokrynol. Ped. 8/2009;1(26):75-81. Introduction. Autoimmune polyglandular syndrome type 1 (APS 1) [OMIM 240300], also known as Blizzard syndrome or autoimmune polyendocinopathy candidiasis ectodermal dytrophy (APECED) is a rare autosomal recessive disease caused by mutation in the autoimmune regulator (AIRE) gene localized on 21q22.3 chromosome. The prevalence of APS 1 in Poland was estimated to be about 1:129000 individuals. Two diseases of classic triad of 75

Praca kazuistyczna Endokrynol. Ped., 8/2009;1(26):75-81 hypoparathyreoidism (HP), adrenocortical failure (AF) and mucocutaneous candidiasis (CC), are required for the diagnosis. There are other autoimmune diseases coexisting with APECED. Case report. We report a 11 years old boy diagnosed of hypoparathyroidism in the age of 5 years, to arise with other autoimmune diseases that lead to the final diagnosis of autoimmune polyendocrinopathy candidiasis ectodermal dystrophy presenting with HP, CC and dental enamel hypoplasia at the age of 9 years. A pernicious anaemia was diagnosed one year later. According to the different manifestation that developed throughout years, the final diagnosis was established after about 4 years follow-up. Conclusions. Careful long-lasting follow-up since onset of the first symptoms seems to be necessary to prevent from acute complications such as acute adrenocortical failure, hypocalcaemic crisis etc. Pediatr. Endocrinol. 8/2009;1(26):75-81. Wstęp Autoimmunologiczne zespoły wielogruczołowe są grupą chorób autoimmunologicznych dotyczących dwu lub więcej gruczołów wydzielania wewnętrznego z towarzyszeniem zaburzeń pozaendokrynnych. Zasadniczo wyróżnia się trzy, a nawet cztery typy zespołów. Autoimmunologiczny zespół wielogruczołowy typu 1 [OMIM 240300], nazywany zespołem Blizzarda, a w piśmiennictwie anglojęzycznym autoimmune polyglandular syndrome type 1 (APS 1) lub autoimmune polyendocrinopathy candidisasis ectodermal dystrophy (APECED), jest rzadkim schorzeniem o autosomalno-recesywnym typie dziedziczenia, spowodowanym przez mutację genu regulacji autoimmunologicznej (AIRE), na długim ramieniu chromosomu 21 (21q22.3). Częstość występowania APECED jest zależna od populacji i zdecydowanie wyższa w populacjach izolowanych: 1:6500 9000 irańskich żydów [1], 1:25000 Finów [2, 3]. W populacji polskiej występowanie tego zespołu szacowane jest na 1:129000 [4]. Warunkiem koniecznym do rozpoznania APS 1 jest wystąpienie dwóch spośród trzech głównych składowych: niedoczynności przytarczyc (HP), niedoczynności kory nadnerczy (AF), kandydozy błon śluzowych i/lub skóry (CC). Autoimmunologicznemu zespołowi wielogruczołowemu typu 1 mogą towarzyszyć inne choroby autoimmunologiczne: gruczołów endokrynnych (autoimmunologiczna choroba tarczycy, hipogonadyzm hipergonadotropowy, inne zaburzenia hormonalne pochodzenia przysadkowego, cukrzyca typu 1), przewodu pokarmowego (przewlekłe zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka, niedokrwistość z niedoboru witaminy B 12, zaburzenia wchłaniania), autoimmunologiczne zapalenie wątroby, skóry (łysienie plackowate, bielactwo), dystrofia ektodermalna (hipoplazja szkliwa, nieprawidłowy rozwój płytek paznokciowych), zapalenie twardówek i spojówek, niedobory odporności humoralnej i komórkowej, asplenia i kamica pęcherzyka żółciowego [1, 2, 3, 5 13]. Kandydoza jest zazwyczaj pierwszym z triady schorzeń, poprzedzającym ujawnienie pozostałych składowych zespołu, zazwyczaj występuje przed piątym rokiem życia [14, 15] i jest najczęstszą składową APS 1 [5]. Jako pierwsza endokrynopatia rozwija się niedoczynność przytarczyc często jeszcze w pierwszej dekadzie życia. Choroba Addisona zazwyczaj ujawnia się przed 15. rokiem życia. Zwykle do pełnego rozwinięcia trzech głównych składowych zespołu dochodzi do końca drugiej dekady życia, podczas gdy pozostałe choroby towarzyszące mogą pojawiać się także w latach późniejszych [5]. APS typu 2 obejmuje niedoczynność nadnerczy i choroby autoimmunologiczne gruczołu tarczowego lub cukrzycę typu 1 i nazywany jest wówczas zespołem Schmidta [16]. W przypadku występowania wszystkich trzech składowych nosi nazwę zespołu Carpentera. APS 3 to współwystępowanie autoimmunologicznej choroby tarczycy, cukrzycy typu 1, niedokrwistości z niedoboru witaminy B 12. Na typ IV APS składają się różne schorzenia autoimmunologiczne z wykluczeniem tych, które występują w APS 1 i 2 [17]. Opisujemy 11-letniego chłopca z autoimmunologicznym zespołem wielogruczołowym typu 1, z niedoczynnością przytarczyc, przewlekłą grzybicą, ektodermalną dystrofią pod postacią aplazji szkliwa i niedokrwistością z niedoboru witaminy B 12. Opis przypadku K.M., dziecko niespokrewnionych rodziców. Wywiad rodzinny obciążony przewlekłą chorobą wrzodową żołądka u matki chłopca. Pochodzi z ciąży V (w wywiadzie trzy poronienia), o przebiegu prawidłowym, porodu II, kleszczowego. Urodzony o czasie (Hbd 40), w stanie ogólnym średnim (Apgar 5, 6, 9), z masą ciała 2800 g, długością 52 cm. Okres adaptacji noworodkowej niepowikłany. Rozwój psychoruchowy prawidłowy. Z wywiadu od matki wiadomo, że od dziewiątego miesiąca życia dziecko otrzymywało dietę bezmleczną 76

i bezglutenową z uwagi na nawracające epizody wolnych stolców. Z tego powodu chłopczyk był dwukrotnie hospitalizowany w wieku 14 miesięcy, a także 19 miesięcy, kiedy to w posiewie kału jednorazowo stwierdzono kolonie drożdży. W piątym roku życia został przyjęty do Oddziału Pediatrii Szpitala Wojewódzkiego z powodu biegunki, ospy wietrznej i epizodu drgawek uogólnionych z utratą przytomności. Z pogłębionego wywiadu od matki wiadomo, że wcześniej także zdarzały się napady drgawkowe, bez uchwytnej przyczyny (bez urazu i gorączki), chłopiec skarżył się na parestezje, co opisywał jako pryskania mięśni. Z uwagi na wywiad i stwierdzone na dnie oka zatarcie granic tarczy nerwu wzrokowego wykonano tomografię komputerową głowy, w której opisano drobne zwapnienia w rzucie jąder podkorowych. W badaniach dodatkowych ujawniono także zaburzenia gospodarki wapniowo-fosforanowej (hipokalcemia, hipomagnezemia, hiperfosfatemia), dziecko przekazano do Kliniki Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii Wieku Rozwojowego PAM celem dalszej diagnostyki. W chwili przyjęcia badaniem fizykalnym stwierdzono masę ciała pomiędzy 3 a 10 centylem, wzrost na poziomie 3 centyla, BMI 15,6 kg/m 2. Proporcje ciała opisano jako prawidłowe, bez cech dysmorficznych w budowie, stwierdzono obecność zajadów w kącikach ust, poza tym w obrębie śluzówek, powłok skórnych oraz przydatków nie odnotowano zmian patologicznych. Układy oddechowy, krążenia i narządy jamy brzusznej oceniono jako prawidłowe; pokwitanie na I 0 wg Tannera. W badaniach dodatkowych wykazano hipokalcemię (Ca całk. 1,13 mmol/l [N: 2,15-2,55 mmol/l], Ca zj. 0,62 mmol/l [N: 1,05-1,35 mmol/l]), hiperfosfatemię (2,7 mmol/l [N: 0,87-1,45 mmol/l]), hipomagnezemię (0,54 mmol/l [N: 0,65-1,05 mmol/l]), obniżony poziom parathormonu w surowicy (< 1,0 pg/ml [N: 12-72 pg/ml]), hiperkalciurię (6,37- -17,1 mg/kg/24h), hipofosfaturię (P 0,13 mmol/l), podwyższone wskaźniki: Ca/kreatyninowy (0,52 mg/mg) i resorpcji zwrotnej fosforanów (TRP 99%). Parametry czerwonokrwinkowe, gazometria, parametry wydolności nerek, wątroby, testy tarczycowe, profil kortyzolu i glikemii mieściły się w zakresie wartości prawidłowych. W badaniu kału wykryto obecność resztek pokarmowych (skrobia, tłuszcze) oraz dodatni antygen lamblii. W wykonanym usg gruczołu tarczowego i usg jamy brzusznej nie stwierdzano odchyleń. W trakcie pobytu w klinice dwukrotnie obserwowano napady tężyczki, a następnie utrzymywanie się objawów Chvostka i Trousseau. Na podstawie obrazu klinicznego i badań dodatkowych rozpoznano niedoczynność przytarczyc, do leczenia włączono preparaty wapnia początkowo dożylnie, a następnie doustnie (3 g wapnia elementarnego), kalcitriol i wodorotlenek glinu celem ograniczenia wchłaniania fosforanów. Przez kolejne lata dziecko pozostawało pod opieką kliniki. W siódmym roku życia, w trakcie kolejnej hospitalizacji, w badaniu fizykalnym z odchyleń od stanu prawidłowego stwierdzono: bladość powłok skórnych, zajady w kącikach ust, onycholizę w obrębie płytki paznokciowej kciuka dłoni lewej oraz objawy tężyczki utajonej (objaw Chvostka, Trousseau). W wykonanych badaniach dodatkowych: obniżone parametry czerwonokrwinkowe, niski poziom żelaza, hipokalcemię z hiperkalciurią. Rozpoznano niedokrwistość syderopeniczną, włączono leczenie substytucyjne. W EKG opisano cechy hipokalcemii pod postacią wydłużonego odstępu QT. W wykonanym usg jamy brzusznej ujawniono wzmożoną echogeniczność piramid nerkowych, rozpoznano nefrokalcynozę I 0. Na podstawie badania mikologicznego rozpoznano grzybicę paznokcia. Dziecko pozostawało pod opieką Poradni Endokrynologicznej. W dziewiątym roku życia dziecko ponownie hospitalizowano w Klinice, w badaniu przedmiotowym: blade powłoki skórne, zajady w kącikach ust, hipoplazja szkliwa zębów stałych siekaczy i trzonowych (fot. 1), grzybica paznokcia kciuka lewego oraz dodatnie objawy utajonej tężyczki. W badaniach dodatkowych, pomimo stosowanego leczenia, utrzymywanie się hipokalcemii. Z uwagi na występowanie dolegliwości brzusznych oraz niskiego poziomu wapnia w surowicy (pomimo substytucji) rozszerzono diagnostykę o badanie endoskopowe przewodu pokarmowego, ujawniając nadżerkowe zapalenie żołądka i kandydozę dwunastnicy. Badanie histopatologiczne nie wykazało zaniku kosmków jelitowych. Do leczenia włączono leki przeciwgrzybicze oraz blokery pompy protonowej. Oznaczono także poziomy immunoglobulin, które mieściły się w granicach normy. W oparciu o całość obrazu klinicznego i wyniki wykonanych badań rozpoznano autoimmunologiczny zespół wielogruczołowy typu 1 pod postacią niedoczynności przytarczyc i grzybicy przewodu pokarmowego oraz paznokci (tab. I). W dziesiątym r.ż., w badaniu przedmiotowym stwierdzono: utrzymujące się objawy utajonej tężyczki, bladą, suchą skórę, obecność plamy bielaczej 77

Praca kazuistyczna Endokrynol. Ped., 8/2009;1(26):75-81 Fot. 1. Dysplazja ektodermalna pod postacią hypoplazji szkliwa. Ectodermal dystrophy dental enamel hypoplasia poniżej lewej łopatki w okolicy przykręgosłupowej, zajady w kącikach ust, język geograficzny, hipoplazję szkliwa siekaczy i zębów trzonowych, grzybicę paznokcia kciuka lewego, tachykardię, szmer skurczowy nad sercem 2/6 w skali Levina. W badaniach dodatkowych: niedokrwistość znacznego stopnia, przy prawidłowych parametrach gospodarki żelazowej, poziom witaminy B 12 poniżej wartości referencyjnych: (84 pg/ml [N: 197-866 pg/ml]), dodatnie przeciwciała przeciwko komórkom okładzinowym żołądka i czynnikowi Castla (oznaczenie metodą immunofluorescencji pośredniej). W biopsji szpiku ujawniono odnowę megaloblastyczną. Rozpoznano niedokrwistość z niedoboru witaminy B 12, zastosowano substytucję. Z uwagi na utrzymywanie się hipokalcemii, ze znacznego stopnia hiperkalciurią, do leczenia włączono hydrochlorotiazyd z dobrym efektem (ustąpienie hiperkalciurii). W trakcie kolejnych hospitalizacji wielokrotnie wykonywane badania w zakresie wydolności pozostałych gruczołów wydzielania wewnętrznego: tarczycy, nadnerczy oraz trzustki nie wykazywały odchyleń od normy. Pokwitanie, w wieku 11 lat, zostało ocenione na II stopień wg Tannera. Tor wzrastania utrzymuje się na poziomie 3 centyla. W dotychczasowych badaniach układu kostnego: rtg nadgarstka, scyntygrafii kośćca nie notowano nieprawidłowości. W badaniach laboratoryjnych poziom wapnia utrzymywany jest w dolnej granicy normy lub nieco poniżej, nie stwierdza się hiperkalciurii. Z uwagi na nefrokalcynozę I 0 dziecko jest pod stałą opieką nefrologiczną, a w związku z hipoplazją szkliwa także stomatologiczną. Obecnie 11-letni chłopiec w leczeniu otrzymuje: preparaty wapnia w dawce 8-10 g/d, kalcitriol 2 µg/d, witaminę B 12 100 mcg/miesiąc, hydrochlorotiazyd, lek przeciwgrzybiczy, stosowana jest dieta ubogofosforanowa. Tabela I. Objawy w kolejnych latach życia Tables I. Signs and symptoms according to the age Wiek dziecka OBJAWY KLINICZNE Grzybica Niedoczynność przytarczyc DE Niedokrwistość Skórne błon śluzowych zajady kącików ust paznokci ZW/epizody wolnych stolców drgawki pryskania /parestezje <12 m.ż. +/- 19 m.ż. + + <5 r.ż. + + +/- + 5 r.ż. + + + + + + 7 r.ż. + + + + + + + + 9 r.ż. ++ + + + + + + + + 10 r.ż. + + + + + + + + + + 11 r.ż. + + + + + + + + + * ZW zaburzenia wchłaniania, DE dysplazja ektodermalna zwapnienia CUN objawy utajonej tężyczki nefrokalcynoza hypoplazja szkliwa z niedoboru żelaza z niedoboru witaminy B12 plama bielacza 78

Dyskusja Zespół zaburzeń wielogruczołowych typu 1 jest trudnym problemem diagnostycznym z uwagi na historię naturalną choroby, wynikającą z kolejnego dołączania się zaburzeń w czasie, a także różnorodność objawów [2, 5, 6, 11]. APS 1 jest definiowany jako współwystępowanie dwóch spośród triady głównych objawów (niedoczynność przytarczyc, niedoczynność nadnerczy, kandydoza). Obraz kliniczny opisywanego pacjenta, w połączeniu z wywiadem i wynikami badań dodatkowych, umożliwił postawienie rozpoznania APECED po blisko czterech latach obserwacji. Według większości autorów pierwszym zaburzeniem, jakie się pojawia (często już w okresie niemowlęcym), jest przewlekła kandydoza błon śluzowych i/lub skóry. Częstość jej występowania waha się od 60 do 100% [2, 5 7, 11, 15, 18]. Perheentupa [6] sugeruje nawet, że przewlekła kandydoza błon śluzowych jamy ustnej występująca po okresie noworodkowym powinna skłonić do wzięcia pod uwagę APECED, szczególnie w krajach o większej częstości występowania tego zespołu. Odmienna sytuacja dotyczy populacji irańskich żydów, w której kandydoza, jako składowa zespołu, rozpoznawana jest bardzo rzadko [1]. W przypadku opisywanego przez nas pacjenta wydawało się, że pierwszą chorobą APS 1 była niedoczynność przytarczyc, jednak z pogłębionego wywiadu, popartego analizą dostarczonej (niepełnej) dokumentacji, wynikło że prawdopodobnie grzybica przewodu pokarmowego występowała wcześniej, o czym może świadczyć dodatni posiew stolca w kierunku drożdży w 19. miesiącu życia oraz epizody wolnych stolców i stosowane leki przeciwgrzybicze (dane z wywiadu uzyskanego od matki dziecka), a także okresowe bóle brzucha. Epizody wolnych stolców oraz zaburzenia wchłaniania w przebiegu APS opisywane są w literaturze [5, 6, 12, 18]. Objawem zakażenia grzybiczego mogły być również uporczywe zajady w kącikach ust, stwierdzane już od piątego roku życia. Kandydoza przewodu pokarmowego i przewlekła grzybica paznokci zostały rozpoznane w ósmym roku życia chłopca, co wraz ze zdiagnozowaną w piątym roku życia niedoczynnością przytarczyc pozwoliło na rozpoznanie autoimmunologicznego zespołu wielogruczołowego typu 1. Niedoczynność przytarczyc jest zazwyczaj pierwszą manifestacją endokrynologiczną APS 1, zwykle ujawnia się ona przed 10-15 rokiem życia [5, 18, 19]. Częstość występowania tego zaburzenia w zespole waha się między 73 a 90% [2, 5 7, 11, 15, 18], dochodząc do 96% w grupie opisywanej przez Zlotogora i Shapiro [1]. Według niektórych autorów płeć męska jest bardziej oporna na rozwój niedoczynności przytarczyc, co sprawia, że rzadziej i później ją przejawia [4, 20]. Gylling i wsp. [20] podają, że wśród mężczyzn HP jest pierwszą endokrynopatią zaledwie w 40%, podczas gdy u kobiet w 71%. Wynikiem niedoczynności przytarczyc są zaburzenia gospodarki wapniowo-fosforanowej pod postacią drętwienia kończyn, parestezji, kurczy mięśniowych, napadów tężyczkowych, a nawet objawowej padaczki [21]. U naszego pacjenta, podobnie jak w przypadku opisywanym przez LeBoeuf i wsp. [11], przyczyną hospitalizacji był właśnie epizod drgawek w przebiegu HP, który wystąpił już w piątym roku życia, a poprzedzony był parastezjami mięśni, opisywanymi przez dziecko jako pryskania. Przy dłużej trwających zaburzeniach może dojść do zwapnień w tkankach miękkich, a nawet w ośrodkowym układzie nerwowym [5], co także zostało stwierdzone w opisywanym przez nas przypadku. Jako powikłanie hiperkalciurii wykryto nefrokalcynozę I stopnia. Nefrokalcynoza w przebiegu niedoczynności przytarczyc o różnej etiologii została opisana m.in. przez Winer i wsp. [22] u 11 spośród 27 pacjentów. Powikłanie to występowało zazwyczaj po blisko 20 (i więcej) latach trwania choroby, a tylko w jednym przypadku już po dwóch podobnie jak u naszego pacjenta. W pracy Winer i wsp. poziomy wapnia całkowitego w surowicy bliskie były dolnej granicy normy i do takich też poziomów dążyliśmy w przypadku przedstawianego chłopca. W terapii HP stosuje się preparaty wapnia, kalcytriol, a także parathormon, który dodatkowo zmniejsza kalciurezę [22]. U naszego pacjenta stosowaliśmy preparaty wapnia i kalcytriol, lecz uzyskanie odpowiednich poziomów kalcemii było trudne z uwagi na współistniejące zaburzenia wchłaniania. W leczeniu zastosowano również hydrochlorotiazyd, który podobnie jak w pracy Sato i wsp. [23], spowodował zmniejszenie wydzielania wapnia z moczem. Do chwili obecnej nie obserwujemy progresji zmian w nerkach. Zwraca uwagę fakt, że w wykonanych u chłopca zdjęciach rtg nadgarstka brak jest cech HP, a gęstość kośćca w densytometrii także jest prawidłowa. Być może jest to efekt ochronnego działania leczenia niedoczynności przytarczyc, co sugerują Makitie i wsp. [24]. Kolejnym schorzeniem triady APS 1 jest niedoczynność kory nadnerczy (choroba Addisona), występująca z częstością 60 100% [5, 12, 18]. Najczęściej 79

Praca kazuistyczna Endokrynol. Ped., 8/2009;1(26):75-81 ujawnia się przed końcem drugiej dekady życia [5] i pozostaje jedyną endokrynopatią u 47% mężczyzn i zaledwie 7% kobiet [20]. W trakcie 6-letniej obserwacji naszego pacjenta nie ujawniono zaburzeń wynikających z AF. W skład zespołu APECED, poza niedoczynnością przytarczyc i nadnerczy oraz kandydozą, wchodzi także dystrofia ektodermalna, której objawem są: hypoplazja szkliwa (występująca także u naszego pacjenta) oraz nieprawidłowy rozwój płytek paznokciowych [5, 8, 12, 18]. Wśród innych zaburzeń endokrynologicznych wymieniane są: autoimmunologiczna choroba tarczycy, hypogonadyzm hypergonadotropowy, inne zaburzenia hormonalne pochodzenia przysadkowego, a także cukrzyca typu 1 [1, 5, 6, 8, 13, 18, 25]. Ulinski i wsp. [26] opisali także przypadek zapalenia śródmiąższowego nerek z niewydolnością w przebiegu APECED. Z uwagi na możliwy rozwój wspomnianych zaburzeń w dalszych latach życia chłopiec pozostaje pod kontrolą Poradni Endokrynologicznej. Interesujący jest fakt wystąpienia u naszego pacjenta niedokrwistości syderopenicznej w szóstym roku życia, a następnie po czterech latach (10 r.ż.) rozwinięcia niedokrwistości złośliwej (z niedoboru witaminy B 12 ), opisywanej jako choroba współistniejąca z APS 1 [1, 3 7, 12, 18, 19]. Warto podkreślić, że niekiedy pierwszym, choć rzadkim, objawem zwiastującym APECED są zmiany skórne, takie jak bielactwo, łysienie plackowate, zmiany o charakterze pokrzywki skórnej [3, 4, 6, 11, 12]. Poza suchą skórą jedynym objawem skórnym stwierdzanym u naszego pacjenta była dotąd plama bielacza. Zaćma [13] nie jest częstym elementem fenotypu APEDEC, ale w przypadku jej stwierdzenia, przy niskim poziomie wapnia w surowicy, zespół ten powinno się uwzględnić w diagnostyce różnicowej. Wnioski Autoimmunologiczny zespół wielogruczołowy występuje w populacji polskiej rzadko [4], ale powinien być brany pod uwagę w przypadku nawracających/przewlekłych zakażeń grzybiczych, a także niedoczynności przytarczyc. Rzadkość występowania APS oraz duży odstęp czasowy pomiędzy ujawnieniem się kolejnych składowych mogą być przyczyną opóźnionego rozpoznania w wielu przypadkach [12]. Z uwagi na pojawianie się z upływem lat, nawet w piątej dekadzie życia, kolejnych schorzeń, wszyscy pacjenci z rozpoznaniem APECED, ale także pojedynczych chorób triady (HP, AF, CC), powinni być objęci stałą opieką lekarską, co pozwoli zapobiec manifestacji ostrych objawów niewydolności gruczołowej [2, 6, 9, 18]. PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Zlotogora J., Shapiro M.S.: Polyglandular autoimmune syndrome type I among Iranian Jews. J. Med. Genet., 1992:29, 824-826. [2] Peterson P., Peltonen L.: Autoimmune polyendocrinopathy syndrome type 1 (APS 1) and AIRE gene: New views on molecular basis of autoimmunity. J. Autoimmun., 2005:25, 49-55. [3] Halonen M., Eskelin P., Myhre A.G. et al.: AIRE Mutation and Human Leukocyte Antigen Genotypes as Determinants of the Autoimmune Polyendocrinopathy Candidiasis Ectodermal Dystrophy Phenotype. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2002:87, 2568-2574. [4] Stolarski B., Pronicka E., Korniszewski L. et al.: Molecular background of polyendocrinopathy candidiasis ectodermal dystrophy syndrome in a Polish population: novel AIRE mutation and an estimate of disease prevalence. Clin. Genet., 2006:70, 348-354. [5] Betterle C., Greggio N.A., Volpato M.: Clinical Review 93 Autoimmune Polyglandular Syndrome Type 1. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998:83(4), 1049-1055. [6] Perheentupa J.: Extensive Clinical Experience Autoimmune Polyendocrinopathy Candidiasis Ectodermal Dystrophy Phenotype. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2006:91, 2843-2850. [7] Cervato S., Mariniello B., Lazzarotto F. et al.: Evaluation of the autoimmune regulator (AIRE) gene mutation in cohort of Italina patients with polyendocrinopathy candidiasis ectodermal dystrophy (APECED) and in their relatives. Clin, Endocrinol., 2009:70, 421-428. [8] Saglam H., Tarim O.: APECED Syndrome in a Child with early Presentation of Type I Diabetes Mellitus. Int. Pediatr., 2000:15(3), 155-158. [9] Joshi R.R., Rao S., Prabhu S.S.: Polyglandular Autoimmune Syndrome Type I. Indian Ped., 2006:43, 1085-1087. [10] Dittmar M., Kahaly G.J.: Extensive Personal Experience Polyglandular Autoimmune Syndromes: Immunogenetics and Long Term Follow Up. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003:88, 2983-2992. [11] LeBoeuf N., Garg A., Worobec S.: The Autoimmune Polyendocrinopathy Candidiasis Ectodermal Dystrophy Syndrome. Ped. Dermatol., 2007:24, 5, 529-533. 80

[12] Myhre A.G., Halonen M., Eskelin P. et al.: Autoimmune polyendocrine syndrome type 1 (APS I) in Norway. Clin. Endocrinol., 2001: 54, 211-217. [13] Rajendram R., Deane J.A., Barnes M. et al.: Rapid Onset childhood Cataracts Leading to the Diagnosis of Autoimmune Polyendocrinopathy candidiasis ectodermal Dystrophy. Am. J. Ophtalmol., 2003:136, 951-952. [14] Buzi F., Badolato R., Mazza C. et al.: Autoimmune Polyendocrinopathy Candidiasis Ectodermal Dystrophy Syndrome: Time to review Diagnostic Criteria? J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003:88, 3146-3148. [15] Dzięcioł I., Kurnatowski M.: Przewlekła kandydoza błon śluzowych i skóry w autoimmunologicznym zespole niewydolności wieogruczołowej. Mikol. Lek., 1999:6(3), 173-177. [16] Romer T.: Zaburzenia hormonalne u dzieci i młodzieży. Warszawa, Omnitech Press, 1993. [17] Anderson M.S.: Autoimmune endocrine disease. Autoimmunity, 2001:45, 760. [18] Ahonen P., Myllarniemi S., Sipila I. et al.: Clinical variation of autoimmune polyendocrinopathy candidiasis ectodermal dystrophy (APECED) in series of 68 patients. N. Engl. J. Med., 1990:322(26), 1829-1836. [19] Neufeld M., Blizzard R.M.: Polyglandular autoimmune disease. In. Pinchera A., Doniach D., Fenzi G.F., Baschieri L, eds., Symposium on autoimmune aspects of endocrine disorders. New York: Academic Press, 1980, 357-365. [20] Gylling M., Kaariainen E., Vaisanen R. et al.: The Hypoparathyreoidism of Autoimmune Polyendocrinopathy Candidiasis Ectodermal Dystrophy Protective Effect of Male Sex. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003:88, 4602-4608. [21] Lewiński A., Klenecki M.: Zaburzenia czynności przytarczyc w zespołach wielogruczołowych. [w:] Endokrynologia kliniczna dla ginekologa, internisty i pediatry. Red Romer T.E. Sprinter PWN, Warszawa 1998, 310-311. [22] Winer K.K., Wen Ko C., Reynolds J.C. et al.: Lond-Term treatment of Hypoparathyroidism: A Randomized Controlled Study Comparing Parathyroid Hormone (1-34) Versus Calcitriol and Calcium. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003:88, 4214-4220. [23] Sato K., Hasegawa Y., Nakae J. et al.: Hydrochlorothiazide Effectively Reduces urinary Calcium Excretion in Two Japanese Patients with Gain of Function Mutations of the Calcium Sensing Receptor Gene. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2002:87, 3068-3073. [24] Makitie O., Sochett E.B., Sipila I. et al.: Bone health in autoimmune polyendocrinopathy candidiasis ectodermal dystrophy (APE- CED): findings in 25 adults. Clin Endocrinol., 2006:64, 489-494. [25] Januszek-Trzciąkowska A., Jarosz-Chobot P., Deja G. et al.: Autoimmunologiczny zespół wielogruczołowy typu I u 13-letniej dziewczynki. Endokrynol. Ped., 6/2007:1(18), 75-91. [26] Ulinski T., Perrin L., Morris M. et al.: Autoimmune Polyendocrinopathy Candidiasis Ectodermal Dystrophy Syndrome with Renal Failure: Impact of Posttransplant Immunosuppression on Disease Activity. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2006:91, 192-195. 81