Reperfuzja w ostrym zespole wieńcowym u osób w starszym wieku

CHOROBA NIEDOKRWIENNA SERCA Redaktor działu: prof. dr hab. n. med. Janina Stępińska Klinika Intensywnej Terapii Kardiologicznej, Instytut Kardiologii, Warszawa Reperfuzja w ostrym zespole wieńcowym u osób w starszym wieku ANETA I. GZIUT, 1 ELŻBIETA PIECHOTKA, 1 ROBERT J. GIL 1,2 Wprowadzenie 1 Klinika Kardiologii Inwazyjnej CSK MSW, Warszawa 2 Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej, Polska Akademia Nauk, Warszawa Adres do korespondencji: dr n. med. Aneta I. Gziut Klinika Kardiologii Inwazyjnej Centralny Szpital Kliniczny MSW ul. Wołoska 137 02-507 Warszawa Kardiologia po Dyplomie 2013; 12 (6):???? Choroba niedokrwienna serca (ischaemic heart disease, IHD) jest obecnie jednym z największych problemów zdrowotnych. Każdego roku z jej powodu umiera ponad 3,5 miliona osób. Częstość występowania IHD wzrasta proporcjonalnie z wiekiem, czyli wraz ze starzeniem się społeczeństwa. Biorąc pod uwagę wydłużanie się życia populacji, należy oczekiwać stałego zwiększania częstości występowania IHD, a w jej konsekwencji niewydolności serca. Mimo że u podłoża choroby niedokrwiennej serca leży miażdżyca tętnic wieńcowych, nie jest ona jednorodną jednostką chorobową. Rozwijająca się stopniowo blaszka miażdżycowa powoduje zwężenie naczynia stabilna choroba wieńcowa (stable angina pectoris, SAP). Natomiast pęknięcie lub nadżerka w obrębie dotychczas nieistotnej blaszki miażdżycowej przez aktywację układu krzepnięcia, adhezji i agregacji płytek krwi, aktywacji trombiny i wytworzenie skrzepliny prowadzi do nagłego istotnego ograniczenia przepływu lub nawet zamknięcia światła naczynia (ostry zespół wieńcowy [acute coronary syndrome, ACS]). W konsekwencji dochodzi do niedokrwienia i martwicy kardiomiocytów poniżej tej zmiany (tzw. culprit lesion), co z kolei powoduje uszkodzenie mięśnia sercowego. Do martwicy kardiomiocytów dochodzi już po 15-30 minutach od zamknięcia tętnicy dozawałowej (infarct related artery, IRA). Dlatego podstawową strategią leczenia ACS jest szybkie odtworzenie światła tętnicy i przywrócenie przepływu krwi, a tym samym perfuzji miokardium. Można ją uzyskać zarówno w wyniku leczenia farmakologicznego (leczenie trombolityczne), jak i inwazyjnego (przezskórna rewaskularyzacja, PCI). Należy jednak pamiętać, że w 5-10% przypadków za zawał serca odpowiedzialne są czynniki pozamiażdżycowe, takie jak zapalenie (np. kiłowe, gruźlicze, guzkowe), choroba reumatyczna, urazy, amyloidoza, zwłóknienie naczyń, zatory lub dysproporcja między zapotrzebowaniem a podażą tlenu (np. w hipotonii, niedokrwistości). Reperfuzja etiopatogeneza Zjawisko przywrócenia krążenia krwi we wcześniej zamkniętym naczyniu nazywane jest reperfuzją. W bardzo wczesnej fazie zawału dzięki reperfuzji istnieje możliwość odwrócenia zmian patofizjologicznych w kardiomiocycie. Jednak w przypadku upośledzenia przepływu krwi może także dojść do uszkodzenia miokardium (ryc. 1). Należy pamiętać, że martwica komórek mięśnia sercowego rozpoczyna się już 15-30 minut od zamknięcia tętnicy dozawałowej. Tylko przywrócenie przepływu przed dokonaniem 2 Kardiologia po Dyplomie Tom 12 Nr 6 Czerwiec 2013

CHOROBA NIEDOKRWIENNA SERCA Zamknięcie tętnic wieńcowych Nagromadzone produkty przemiany materii Niedotlenienie miokardium Wolne rodniki tlenowe Możliwość zmian odwracalnych w kardiomiocycie Reperfuzja: ogłuszone kardiomiocyty zdrowienie Brak możliwości zwiększania podaży tlenu uszkodzenie nieodwracalne Reperfuzja: wylewy krwawe w zrębie (martwica) węzły skurczowe (martwica) Brak reperfuzji: dokonana martwica RYCINA 1. Zmiany zachodzące w miokardium na skutek reperfuzji. martwicy może zapobiec uszkodzeniu tkanki. Ponadto, samo udrożnienie naczynia jest niewystarczające, jeśli nie uzyska się jednocześnie perfuzji na poziomie mikrokrążenia. W latach 90. XX wieku wykazano także korzystny wpływ późnej reperfuzji na rozległość martwicy, poprawę funkcji skurczowej i przebudowę serca. Na tej podstawie sformułowano hipotezę tzw. otwartej tętnicy wieńcowej. Uważano, że udrożniona wypełniona tętnica oraz łożysko naczyniowe stanowią rusztowanie dla obumarłych kardiomiocytów i dzięki temu ograniczają rozległość martwicy, a tym samym przebudowę serca. Wykazano również znaczenie późnej reperfuzji w poprawie ukrwienia tzw. zamrożonego mięśnia w strefie okołozawałowej, uważano bowiem, że w tym obszarze przepływ krwi jest wystarczający do utrzymania żywotności, ale już niewystarczający do prawidłowej kurczliwości mięśnia sercowego. Kolejna hipoteza dotycząca korzyści z późnej reperfuzji podkreśla znaczenie przyśpieszonego gojenia i rozwoju blizny pozawałowej. Wykazano, że mikrowylewy, obrzęk i wapniozależne obkurczanie strefy zawału ogranicza jego rozległość oraz zwiększa grubość i sztywność mięśnia (skupiska przetrwałych, żywotnych włókien kolagenowych i mięśniowych). Ponadto stwierdzono, że u pacjentów z drożną tętnicą dozawałową dochodzi do poprawy stabilności elektrycznej, dzięki czemu rzadziej występują groźne komorowe zaburzenia rytmu oraz maleje ryzyko nagłego zgonu sercowego. Stopień uszkodzenia mięśnia sercowego zależy od czasu trwania i ciężkości zaburzeń przepływu. Niestety należy też pamiętać, że gwałtowne udrożnienie IRA oraz nagłe przywrócenie krążenia w niedokrwionym mięśniu sercowym uruchamia także szereg niekorzystnych procesów patofizjologicznych prowadzących do nasilenia martwicy i poszerzenia strefy zawału. Jeżeli w przypadku opóźnienia udrożnienia światła tętnicy dojdzie już do martwicy kardiomiocytów (np. w przypadku brak możliwości rozpuszczenia skrzepliny, skurczu naczyń lub wzrastającego zapotrzebowania na tlen), to napływająca krew gromadzi się we włośniczkach. Prowadzi to do rozległych wylewów krwi do miokardium. Następnie dochodzi do rozwoju martwicy skrzepowej z wytworzeniem węzłów skurczu. Ponadto, na obwodzie strefy martwicy gromadzą się neutrofile wytwarzające enzymy proteolityczne, substancje chemotaktyczne i wolne rodniki tlenowe. Zwłaszcza duże ilości wolnych rodników tlenowych powstające podczas reperfuzji są przyczyną intensywnego niszczenia komórek, co prowadzi Czerwiec 2013 Tom 12 Nr 6 Kardiologia po Dyplomie 3

Zawał serca Strategia kardioprotekcyjna: hartowanie przez niedokrwienie po wystąpieniu ACS Reperfuzja miokardium: leczenie trombolityczne PCI Mniejsze letalne uszkodzenie reperfuzyjne farmakologiczna aktywacja szlaku RISK farmakologiczne hamowanie otwarcia megakanałów PTP wielokierunkowa farmakoterapia RYCINA 2. Strategie kardioprotekcyjne w celu zmniejszenia letalnego uszkodzenia reperfuzjyjnego. ACS ostry zespół wieńcowy, PCI przezskórna rewaskularyzacja, PTP por zwiększonej przepuszczalności błony mitochondrialnej, RISK szlak kinaz chroniących przed uszkodzeniem reperfuzyjnym. do dysfunkcji narządu i w konsekwencji objawów klinicznych jego nieprawidłowego funkcjonowania. Ten trwający do kilku godzin po powrocie perfuzji proces nazywa się uszkodzeniem ischemiczno-reperfuzyjnym. Podłożem uszkodzenia niedokrwienno-reperfuzyjnego jest proces zapalny charakteryzujący się zmianami biochemicznymi w komórkach i zaburzeniami w mikrokrążeniu. Jest ono przyczyną 4 typów zaburzeń funkcji serca: typ 1: ogłuszenie mięśnia sercowego jest to mechaniczna dysfunkcja, która utrzymuje się mimo przywrócenia przepływu wieńcowego i nieuszkodzenia kardiomiocytów; w tym przypadku poprawa czynności skurczowej serca następuje w ciągu kilku tygodni, typ 2: zjawisko no-reflow brak przepływu przez naczynia mikrokrążenia mimo udrożnienia tętnicy dozawałowej, typ 3: zaburzenia rytmu związane z reperfuzją, typ 4: śmiertelne uszkodzenia reperfuzyjne. Badania eksperymentalne wykazały, że podczas reperfuzji niedokrwionego miokardium dochodzi do aktywacji stresu oksydacyjnego, który jest niezależnym czynnikiem uszkodzenia kardiomiocytów. Co istotne, wtórnie do reoksygenacji niedokrwionego mięśnia dochodzi do uszkodzenia przekraczającego uszkodzenie wywołane samym niedokrwieniem. Stres oksydacyjny zmniejsza dostępność biologiczną wewnątrzkomórkowej cząsteczki sygnałowej, tlenku azotu, przez co nasila się naciek i migracja neutrofilów, które zamykają naczynia, uwalniają enzymy lityczne i aktywują wolne rodniki tlenowe. Ponadto w czasie reperfuzji mięśnia sercowego wtórnie do uszkodzenia sarkolemmy i dysfunkcji siateczki sarkoplazmatycznej wywołanej przez stres oksydacyjny dochodzi do nagłego wzrostu wewnątrzkomórkowego stężenia jonów wapnia (tzw. paradoks wapniowy). W następstwie w przeładowanych jonami wapnia komórkach dochodzi do nadmiernego skurczu kardiomiocytów, otwarcia mitochondrialnych megakanałów PTP, co indukuje śmierć komórki. Także szybkie przywrócenie fizjologicznego ph, do którego dochodzi w wyniku wypłukania kwasu mlekowego oraz aktywacji wymiennika sodowo-wodorowego i symportera wodorowęglanu sodu, wpływa na śmiertelne reperfuzyjne uszkodzenie. Niestety oddziaływanie na poszczególne mediatory śmiertelnego uszkodzenia reperfuzyjnego nie ograniczały strefy martwicy. Wydaje się więc, że należałoby działać wieloczynnikowo (ryc. 2). Obecnie dużo nadziei budzi strategia hartowania przez niedokrwienie już po wystąpieniu zawału (ischemic postconditioning). Ponadto, uważa się, że zjawisko hartowania przez niedokrwienie w przypadku powtarzających się epizodów przemijającego niedokrwienia miokardium i reperfuzji przed wystąpieniem zawału zmniejsza śmiertelne uszkodzenie reperfuzyjne za pośrednictwem tych samych mechanizmów, co hartowanie przez niedokrwienie po wystąpieniu zawału. Podsumowując stwierdzono, że u pacjentów z zawałem poddawanych PCI, oddziałując na kilka mediatorów śmiertelnego uszkodzenia reperfuzyjnego zmniejsza się uszkodzenie miokardium. Reperfuzja metody terapeutyczne: leczenie fibrynolityczne vs przezskórna rewaskularyzacja ACS jest klinicznym objawem pęknięcia, nadżerki lub krwawienia do wnętrza niestabilnej blaszki miażdżycowej, rzadziej jest wynikiem progresji miażdżycy prowadzącej do istotnego ograniczenia przepływu lub zamknięcia światła tętnicy wieńcowej. Podstawową strategią leczenia ACS jest szybkie odtworzenie prawidłowego światła naczynia i przywrócenie przepływu krwi i perfuzji miokardium. Mając na uwadze patomechanizm ACS oraz jego objawy kliniczne (STEMI 4 Kardiologia po Dyplomie Tom 12 Nr 6 Czerwiec 2013

CHOROBA NIEDOKRWIENNA SERCA lub NSTEMI) w podjęciu decyzji o metodzie leczenia należy rozważać fibrynolizę (rozpuszczenie blokującej światło naczynia skrzepliny) lub przezskórną rewaskularyzację (mechaniczne udrożnienie światła naczynia i usunięcie zakrzepu). Celem leczenia fibrynolitycznego jest przekształcenie plazminogenu w plazminę, która rozpuszcza włóknik zawarty w skrzeplinie i tym samym prowadzi do udrożnienia tętnicy dozawałowej. Wśród dostępnych metod reperfuzyjnych zabieg pierwotnej PCI, w porównaniu z fibrynolizą farmakologiczną, wiąże się z większą skutecznością w przywracaniu drożności tętnicy, rzadszym występowaniem jej ponownej okluzji, poprawą funkcji skurczowej lewej komory oraz mniejszą śmiertelnością wewnątrzszpitalną i odległą. Wykazano bowiem, że tylko w 20-60% przypadkach po leczeniu fibrynolitycznym uzyskuje się trwałe odtworzenie przepływu. W badaniach klinicznych GISSI-1, ISIS-2, GUSTO-1 wykazano, że leczenie fibrynolityczne wdrożone w ciągu pierwszych 6 godzin zawału wiąże się z istotnym zmniejszeniem śmiertelności. Decyzję o zastosowaniu fibrynolizy należy podjąć w ciągu 30 minut od zgłoszenia się chorego do szpitala. Po skutecznym leczeniu fibrynolitycznym (rezolucja uniesienia ST o co najmniej 50% w ciągu 60-90 minut, czynny rytm komorowy, ustąpienie dolegliwości stenokardialnych) pacjent powinien zostać przekazany do ośrodka, gdzie możliwe jest wykonanie koronarografii w ciągu 3-24 godzin. Natomiast w wypadku nieskutecznej fibrynolizy lub objawów ponownej niedrożności tętnicy z nawrotem uniesienia odcinka ST chory powinien zostać poddany natychmiastowej angiografii i ratunkowej PCI. Ponowne zastosowanie fibrynolizy wiąże się z mniejszą skutecznością. Stosowanie ułatwionej PCI, czyli reperfuzji farmakologiczno-mechanicznej (planowe stosowanie leków fibrynolitycznych w zmniejszonej lub zwykłej dawce, w połączeniu z inhibitorami glikoproteiny IIb/IIIa przed planowym PCI), obecnie nie jest zalecane i wiąże się z większym ryzykiem powikłań krwotocznych i śmiertelnością. Wczesne (do 12 godzin) wykonanie przezskórnej rewaskularyzacji w porównaniu do leczenia trombolitycznego pozwala na uzyskanie drożności tętnic dozawałowych w większym odsetku przypadków oraz wiąże się z rzadszym występowaniem rezydualnego zwężenia i reokluzji tętnicy dozawałowej. Pozwala to w większym stopniu zmniejszyć strefę uszkodzenia miokardium, ograniczyć zasięg, przyśpieszyć proces gojenia i powstawania blizny. Procesy te zmniejszają stopień dysfunkcji skurczowej lewej komory oraz niekorzystną przebudowę lewej komory. Obecnie uważa się, że celem reperfuzji jest nie tylko udrożnienie zamkniętego naczynia, ale też odzyskanie łożyska naczyniowego. Według tej teorii na pełen sukces terapeutyczny składają się cztery elementy: uzyskanie wczesnego, pełnego przepływu przez naczynia nasierdziowe i naczynia mikrokrążenia oraz jego trwałe utrzymanie. Wskaźniki reperfuzji wieńcowej Istnieją wskaźniki, które u leczonych pacjentów z zawałem serca umożliwiają ocenę reperfuzji wieńcowej, a tym samym umożliwiają określenie rokowania. Do parametrów nieiwanzyjnych świadczących o skuteczności leczenia zalicza się: ustąpienie bólu stenokardialnego, szybkie, co najmniej 50% obniżenie uniesionego odcinka ST-T w EKG, szybki szczyt wydzielania enzymów martwicy, wystąpienie charakterystycznych poperfuzyjnych zaburzeń rytmu (nieutrwalony częstoskurcz komorowy, przyśpieszony rytm komorowy, całkowity blok przedsionkowo-komorowy). Dobrą metodą oceny skuteczności leczenia jest analiza zapisu EKG. Wykazano, że szybkość redukcji uniesienia ST-T jest silnym czynnikiem prognostycznym w określaniu ryzyka zgonu i niewydolności serca niezależnie od metody reperfuzji. W badaniu van t Hofa i wsp. w obserwacji długoterminowej (średnio 1,6 roku) stwierdzono 4% śmiertelność u pacjentów, u których bezpośrednio po PCI obserwowano normalizację ST-T, 14% śmiertelność u chorych z częściową normalizacją i 29% u osób bez normalizacji zapisu. Natomiast do parametrów inwazyjnych oceniających stopień reperfuzji należy skala TIMI (Thrombosis in Myocardial Infarction), oceniająca przepływ w tętnicy dozawałowej lub TMPG (TIMI Myocardial Perfusion Grade), oceniająca występowanie i czas zmatowienia obrazu dystalnie od zmiany odpowiedzialnej za zawał. Niestety, nie ma możliwości bezpośredniego pomiaru tkankowego przepływu krwi w obrębie miokardium tętnicy dozawałowej. O skuteczności reperfuzji można wnioskować na podstawie m.in. rezonansu magnetycznego, pozytonowej tomografii emisyjnej lub echokardiografii kontrastowej. Jednak praktycznie do codziennej oceny wykorzystuje się ocenę przepływu w skali TIMI, ocenę zakontrastowania miokardium (skala TMPG), ocenę wysokości uniesienia ST-T i ocenę stopnia stenokardii. O optymalnej reperfuzji świadczą następujące parametry: przepływ TIMI 3 w tętnicy dozawałowej, przepływ tkankowy w ocenie TMPG 3, całkowite ustąpienie uniesienia odcinka ST (o co najmniej 50% wyjściowego, maksymalnego uniesienia, dodatnio-ujemne załamki T ), ustąpienie bólu dławicowego. Mimo że u 70-97% pacjentów poddanych pierwotnej PCI uzyskuje się przepływ TIMI 3, to jednak w skali TMPG wynik przemawiający za optymalną reperfuzją uzyskuje się tylko u 19-31%. W pozostałych przypadkach (utrzymywanie się stenokardii, przetrwałe uniesienie odcinka ST-T) należy przyjąć, że reperfuzja jest niewystarczająca. Wskazana jest wówczas ocena, czy istnieją dodatkowe czynniki utrudniające przepływ wieńcowy (np.: inne krytyczne zwężenie dystalne do miejsca poddawanego PCI, dystalna embolizacja) lub Czerwiec 2013 Tom 12 Nr 6 Kardiologia po Dyplomie 5

czy nie występuje hipotensja. Wykazano bowiem zależność między powyższymi parametrami a rokowaniem (np.: utrzymywanie się stenokardii lub uniesienia ST-T po PCI z przepływem TIMI 3 wiąże się z dużym uszkodzeniem serca). W badaniu TIMI 14, wśród 44% pacjentów, u których nie doszło do normalizacji zapisu EKG, stwierdzany był przepływ TIMI 3, zaś u chorych z częściową normalizacją prawidłowy przepływ uzyskano aż u 50%. Przemawia to za tym, że uzyskanie przepływu TIMI 3 zwiększa prawdopodobieństwo perfuzji miokardium. Należy podkreślić, że brak perfuzji na poziomie tkankowym (brak normalizacji ST-T) mimo przepływu TIMI 3, wiąże się z porównywalną, zwiększoną śmiertelnością jak w przypadku nieuzyskania prawidłowego przepływu (TIMI 0-2). Udowodniono, że przepływ w mikrokrążeniu (TMPG), a nie przepływ w tętnicy (TIMI) koreluje ze śmiertelnością. W 30-dniowej obserwacji Gibson i wsp. wykazali odwrotną zależność między stopniem TMPG a częstością zgonów: TMPG 0-1 wiązało się z 6% śmiertelnością, TMPG 2 z 4,4% śmiertelnością, a TMPG 3 z 2%. Stwierdzono, że śmiertelność pacjentów z przepływem TIMI 3 i TMPG 0-1 była taka sama (5%), jak u chorych z TIMI 0-1, ale z TMPG 3 (obszar zawału zaopatrzony przez kolaterale). Niestety, TMPG, w przeciwieństwie do oceny TIMI, nie jest powszechnie stosowany w praktyce, co utrudnia ocenę rokowania bezpośrednio po zabiegu. Z tych badań wynika jednoznacznie, że u chorych z niepełną reperfuzją istnieje duże ryzyko nawrotu dolegliwości dławicowych, powtórnego zawału, niewydolności serca i zgonu. Leczenie trombolityczne, którego skuteczność została wykazana w wielu wieloośrodkowych badaniach, stało się podstawową metodą postępowania w STEMI. Badania GISSI, ISIS-2, GUSTO-1, LATE udowodniły istotne zmniejszenie śmiertelności związane z podaniem leczenia trombolitycznego w ciągu 12 godzin od początku zawału. Mimo wielu zalet ma ono niestety też istotne ograniczenia. Głównym jest stosunkowo mała skuteczność tylko u 30-55% pacjentów uzyskuje się przepływ TIMI 3 w tętnicy dozawałowej, jej skuteczność zmniejsza się o około 9% z każdą godziną opóźnienia leczenia, w 5-15% oraz 28-41% przypadków dochodzi do wczesnych i późnych reokluzji tętnicy, co wiąże się z 2-3-krotnym wzrostem śmiertelności. Ze względu na te ograniczenia szukano metod o większej skuteczności, umożliwiających trwałe odtwarzanie światła naczynia. Metodą taką niewątpliwie jest pierwotna PCI, co potwierdzono w licznych badaniach klinicznych. W badaniu PAMI u 94% pacjentów z STEMI poddanych PCI uzyskano przepływ TIMI 3. W obserwacji 30-dniowej stwierdzono lepsze rokowanie chorych po PCI niż po leczeniu trombolitycznym (t-pa) w odniesieniu do śmiertelności (odpowiednio 2,6 i 6,5%), ponownego zawału (2,6 vs 6,5%), nawrotu niedokrwienia (10,3 vs 28%), udarów mózgu (0 vs 2%). Korzyści z zastosowania pierwotnej PCI w porównaniu do leczenia trombolitycznego potwierdzono także w 6-miesięcznej i 2-letniej obserwacji (do ponownego zawału doszło odpowiednio u 27,2 vs 46,5% chorych, incydenty niedokrwienia wystąpiły u odpowiednio 36,4 i 48%). Także w Zwolle Trial potwierdzono przewagę PCI nad leczeniem trombolitycznym (streptokinaza) w uzyskiwaniu reperfuzji. Podobnie, w badaniu PAMI aż u 94% chorych uzyskano przepływ TIMI 3. W tym badaniu stwierdzono zmniejszenie liczby zgonów w obserwacji wewnątrzszpitalnej (odpowiednio 6 vs 0%) i 5-letniej (22 vs 6%). Niestety, w wielu kolejnych badaniach nie analizowano zależności między poszczególnymi wskaźnikami reperfuzji a rokowaniem (zgon, ponowny zawał, nawrót niedokrwienia). Oceniano natomiast wpływ stosowanego leczenia na rokowanie. Dlatego opierając się na założeniu, że uzyskanie perfuzji miokardium zmniejsza częstość zdarzeń niepożądanych (major adverse clinical event, MACE), można zaryzykować stwierdzenie, że rokowanie jest pośrednim wykładnikiem reperfuzji. Reperfuzja w zawale serca u starszych pacjentów Populacja osób w wieku >65 roku życia ciągle wzrasta. Zgodnie z podziałem WHO wiek ten określany jest już jako starszy. W tej grupie wiekowej wyodrębnia się dodatkowo 3 subpopulacje: wiek podeszły (60-74 lat), starczy (75-90 lat) i sędziwy (>90 lat). Według danych epidemiologicznych, aż 60% pacjentów z zawałem serca to osoby >65 r.ż. Wraz z wiekiem zmienia się też charakterystyka kliniczna populacji. Zawał serca wśród chorych w wieku 60-75 lat występuje głównie u mężczyzn, w wieku 75-80 lat z taką samą częstością wśród kobiet i mężczyzn, natomiast powyżej 80 roku życia zdecydowanie częściej u kobiet. Zaobserwowano, że ryzyko wystąpienia zawału serca u 80-latka jest sześciokrotnie większe niż u osób w <65 roku życia. Według danych z Rejestru Ostrych Zespołów Wieńcowych POLKARD średni wiek chorych z STEMI wynosi 64 lata, a z NSTEMI 68 lat. Ponadto, u starszych pacjentów częściej stwierdza się wcześniej rozpoznaną chorobę wieńcową, niewydolność serca, niewydolność nerek, rzadziej występuje cukrzyca, rzadziej też chorzy ci palą tytoń. Warto przy tym podkreślić, że w tej populacji rzadziej w zapisie EKG rejestruje się uniesienie odcinka ST-T. Nie dziwi więc, że objawy, leczenie i rokowanie u starszego pacjenta z zawałem różni się od postępowania u pacjenta w wieku średnim czy młodszym. Mimo postępu, jaki dokonał się w medycynie na przestrzeni ostatnich dziesięcioleci, nadal obserwuje się znaczną śmiertelność osób w starszym wieku z powodu zawału serca. Jest ona trzykrotnie większa niż u młodszych pacjentów. Po przeżyciu ostrej fazy zawału chory jest obarczony zwiększonym ryzykiem zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych. Tendencja ta utrzymuje 6 Kardiologia po Dyplomie Tom 12 Nr 6 Czerwiec 2013

CHOROBA NIEDOKRWIENNA SERCA się niezależnie od metody leczenia, aczkolwiek po PCI jest znacznie niższa w porównaniu z pacjentami leczonymi zachowawczo. Aż u około 70% osób z tej populacji występuje przynajmniej jedno krytyczne zwężenie tętnicy wieńcowej, a u 70% chorych >90 roku życia co najmniej jedno tętnica wieńcowa jest już niedrożna. Dodatkowo w starszym wieku częściej stwierdzane jest zwężenie w pniu głównym lewej tętnicy wieńcowej oraz choroba trójnaczyniowa. Zwężenie światła tętnicy >75% prowadzi do upośledzenia przepływu krwi, zaburzenia perfuzji mięśnia sercowego i w konsekwencji wystąpienia objawów stenokardialnych. Mimo że stopniowe zwężanie światła naczynia pogarsza ukrwienie serca, to jednak prowadzi też do rozwoju dodatkowych, podnasierdziowych połączeń między tętnicami wieńcowymi. Można na tej podstawie przypuszczać, że dzięki tym dodatkowym, naturalnym pomostom między naczyniami, miokardium starszych pacjentów jest chronione przed konsekwencjami nagłego zamknięcia światła tętnicy wieńcowej. Ponadto, pamiętając o zjawisku hartowania przez niedokrwienie, spodziewano się, że w tej grupie rozwinęły się mechanizmy ograniczające strefę martwicy, co z kolei powinno wpływać na uzyskanie porównywalnych wyników jak w populacji młodszej. Należy podkreślić, że u pacjentów w starszym wieku często występują utrudniające diagnostykę nietypowe dolegliwości (np. kołatania serca, zaburzenia snu, nocne koszmary, stany dezorientacji lub depresji). Zwłaszcza częstość występowania bólu zmniejsza się wraz z wiekiem: ból zawałowy stwierdza się u 80% pacjentów <65 r.ż., u 72% w wieku 66-74 lat, u 49% w wieku >75 r.ż. Mechanizm tego zjawiska nie został wyjaśniony. Uważa się, że u starszych chorych w następstwie uszkodzenia włókien czuciowych (wtórnie do przewlekłego niedokrwienia mięśnia sercowego, zaburzeń funkcji kory mózgowej, dysfunkcji układu autonomicznego) dochodzi do podwyższenia progu bólu. Ponadto, w starszej populacji poza bezbólowym przebiegiem ACS (30% przypadków) występują też inne czynniki utrudniające rozpoznanie: epizody niemego niedokrwienia miokardium (30% przypadków), współistnienie objawów ze strony innych układów (np. przewodu pokarmowego tzw. brzuszna maska zawału). Również wykonywane badania obrazowe służące do rozpoznania IHD mogą nastręczyć trudności w interpretacji choroby. Ogólne zasady leczenia nie odbiegają od tych stosowanych u pacjentów młodszych (ryc. 3). Jednak w tej grupie wiekowej z obawy przed powikłaniami musimy się dodatkowo kierować wyborem leku lepiej tolerowanego, a nie tylko skuteczniejszego. Niestety liczba badań klinicznych dotyczących leczenia oraz rokowania po zawale serca wśród starszych osób jest stosunkowo mała. Ważnym dokumentem dotyczącym tych chorych są oparte na wynikach 3 rejestrów (NRI, GRACE, CRUSADE) zalecenia Amerykańskiego Towarzystwa Kardiologicznego (American Heart Association) oraz Towarzystwa Geriatrii Kardiologicznej (Society of Geriatric Cardiology). Wyniki badań klinicznych wskazują, że pacjenci z NSTEMI w starszym wieku są rzadziej kierowani na zabieg angioplastyki wieńcowej. W rejestrze GRACE obejmującym dane chorych z NSTEMI zaliczanych do grupy dużego ryzyka u starszych pacjentów rzadziej wykonywano koronarografię (u 67% chorych <70 r.ż., 55% osób >80 r.ż. oraz u 33% w najstarszej grupie wiekowej). Podobny trend zaobserwowano także przy kwalifikacji do PCI (38% osób z najmłodszej grupy, 28% po 80 r.ż. oraz 18% najstarszych) i chirurgicznej rewaskularyzacji (odpowiednio 7,2, 7,3 i 3,1%). Ponadto, z danych tego rejestru wynika, że około 30% pacjentów ze STEMI z objawami stenokardialnymi przyjmowanych do szpitala w ciągu 12 godzin nie otrzymywało żadnej reperfuzji. Także w rejestrze NRMI wykazano, że tylko 18% chorych powyżej 85 roku życia otrzymuje leczenie reperfuzyjne. Nie znamy wszystkich czynników wpływających na przebieg kliniczny i śmiertelność z powodu zawału serca u osób powyżej 75 roku życia. Dopiero ostatnie lata potwierdziły ostatecznie skuteczność leczenia reperfuzyjnego w starszym wieku. Jednym z badań, które umocniły stanowisko odnośnie do jednakowego leczenia niezależnie od wieku, jest badanie TRIANA oceniające reperfuzję po leczeniu tenekteplazą lub pierwotną PCI u chorych z STEMI 75 r.ż. W całej badanej populacji nie stwierdzono istotnej przewagi żadnej z metod w zmniejszaniu częstości zgonów (13,6 vs 17,2%, p=0,43), ponownego zawału (5,3 vs 8,2%, p=0,35), udaru mózgu (0,8 vs 3%, p=0,18). Zauważono jedynie trend w ograniczeniu liczby tych zdarzeń w grupie poddanej PCI. Ponadto w grupie poddanej PCI obserwowano istotną redukcję nawrotu niedokrwienia serca (0,8 vs 9,7%, p <0,001). Perfuzję uzyskano u 73,9% pacjentów, którzy otrzymywali leczenie fibrynolityczne i u 82,4% po PCI (przepływ TIMI 3). Należy jednak podkreślić, że tylko u około 10% osób przywrócono perfuzję wieńcową w ciągu 2 godzin od wystąpienia objawów zawału. Żaden z chorych tej podgrupy nie zmarł w okresie 30 dni od ACS. Natomiast w przeprowadzonej analizie zbiorczej 3 randomizowanych badań (TRIANA, Senior PAMI, Zwolle) wykazano, że łączne ryzyko zgonu, ponownego zawału, udaru mózgu jest istotnie niższe u chorych leczonych PCI niż fibrynolizą (14,9 vs 21,5%, p=0,013). Jakkolwiek u pacjentów >80 r.ż. stwierdzono trend w kierunku większej śmiertelności po PCI niż po leczeniu fibrynolitycznym (16 vs 19%). Kolejne badania podkreślają korzyści z przezskórnej rewaskularyzacji w ACS. W badaniu APEX-AMI populację poddaną pierwotnej PCI podzielono na 3 grupy wiekowe: <65 r.ż., 65-74 r.ż. i >75 r.ż. W zależności od wieku poza rokowaniem oceniano też wskaźniki Czerwiec 2013 Tom 12 Nr 6 Kardiologia po Dyplomie 7

STEMI Ośrodek z 24h dyżurem hemodynamicznym Pogotowie ratunkowe lub ośrodek bez 24h dyżuru hemodynamicznego Najlepiej >60 min Natychmiastowy transfer do ośrodka 24h dyżurem hemodynamicznym PCI <120 min RYCINA 3. Postępowanie w zawale serca typu STEMI. Pierwotna PCI Ratunkowa PCI Koronografia Najlepiej <90 min <60 min* Natychmiast W ciągu 3-24 godzin Nie Tak Tak Skuteczna fibrynoliza Nie Najlepiej <30 min Fibrynoliza reperfuzji (przepływ w skali TIMI, szczyt wydzielania CK-MB, rezolucję uniesienia ST). W grupie najstarszej najrzadziej udawało się uzyskać prawidłowy przepływ w tętnicy dozawałowej (odpowiednio 91,8, 88,5 i 85,7%, p <0,001) oraz rezolucję uniesienia ST-T (odpowiednio 71,9, 66,7 i 64,7%, p <0,001). Nie stwierdzono natomiast istotnej różnicy w maksymalnej aktywności CK-MB (odpowiednio 158,9, 171,1 i 140 ng/ml, p=0,2). Warto podkreślić, że w najstarszej grupie śmiertelność 30- i 90-dniowa wyniosła odpowiednio 10,8 i 13,1%, co świadczy o przewadze tej metody w porównaniu do wyników uzyskanych z wcześniejszych badań u chorych >75 r.ż. po leczeniu fibrynolitycznym (18,2%). Także Newell i wsp. porównywali parametry reperfuzji i rokowanie w różnych grupach wiekowych (<65 r.ż., 65-74 lat, 75-84 lata i >85 r.ż.). Wykazali niższy odsetek przepływu TIMI 3 w tętnicy dozawałowej w najstarszej grupie (odpowiednio 97,2, 96,2, 93,4 i 92,9%, p <0,001). Co ciekawe maksymalna aktywność CK-MB była w całej populacji niższa niż w poprzednim badaniu (odpowiednio 78, 67, 52 i 56 ng/ml, p=0,001). Niestety, w tej grupie wiekowej stwierdzono również największą śmiertelność wewnątrzszpitalną (odpowiednio 2,4, 6,5, 9,1 i 13,9%, p <0,0001), miesięczną (odpowiednio 2,5, 7,2, 9,6 i 18,6%, p <0,0001) i roczną (odpowiednio 3,4, 9,2, 15,2 i 28,9%, p <0,0001). Koniecznie należy jednak podkreślić, że te wyniki są i tak korzystniejsze niż po leczeniu fibrynolitycznym. Także w badaniu ACOS wśród pacjentów z NSTEMI 75 roku życia wykazano przewagę PCI. W ACOS stwierdzono mniejszą śmiertelność po leczeniu inwazyjnym niż zachowawczym (kwas acetylosalicylowy, klopidogrel, heparyna drobnocząsteczkowa lub niefrakcjonowana) i to zarówno w obserwacji wewnątrzszpitalnej (6 12,5%, p <0,0001), jak i rocznej (10,7 27,9%, p <0,0001). Niestety, mimo że obecnie starsi chorzy w większości przypadków są leczeni tak samo jak młodsi, to wciąż są dużo bardziej zagrożeni zgonem w przebiegu zawału serca. Biorąc pod uwagę dłuższy przebieg choroby, zjawisko hartowania przed niedokrwieniem, wytworzenie kolaterali między tętnicami nasierdziowymi spodziewano się, że zastosowanie skutecznego leczenia farmakologicznego i inwazyjnego ograniczy strefę zawału w przypadku zamknięcia czy istotnej redukcji światła naczynia. Przyczyn wyższej śmiertelności wśród osób starszych należy upatrywać jednak m.in. w długości trwania choroby i jej zaawansowania, w późniejszym zgłaszaniu się do szpitala, zwłaszcza w okresie zaostrzeń i zawału serca, licznych chorobach współistniejących oraz powikłaniach około- i pozawałowych. Jednym słowem ich rokowanie zależy od czynników modyfikowalnych i niemodyfikowalnych. Modyfikowalne czynniki to samoświadomość choroby oraz edukacja chorego. W zasadzie w najważniejszym momencie, czyli w chwili pojawienia się pierwszych typowych dolegliwości, wszystko zależy od chorego i czasu, w jakim zgłosi się do szpitala od pojawienia się pierwszych symptomów niestabilności. Jest to bardzo ważne, ponieważ u osób starszych często dochodzi do niekorzystnego przebiegu zawału pod postacią niewydolności serca, zaburzeń przewodzenia, groźnych dla życia zaburzeń rytmu lub wstrząsu kardiogennego. Podsumowanie Celem leczenia pacjentów z zawałem serca jest uzyskanie wczesnej i skutecznej reperfuzji. Zarówno leczenie trombolityczne, jak i pierwotna PCI przywracają przepływ w tętnicy dozawałowej, a dzięki temu perfuzję miokardium, zmniejszając obszar zawału i poprawiając rokowanie. Niestety, starsi pacjenci mimo postępu medycyny, 8 Kardiologia po Dyplomie Tom 12 Nr 6 Czerwiec 2013

CHOROBA NIEDOKRWIENNA SERCA należą wciąż do grupy wysokiego ryzyka zgonu, zarówno w okresie okołozawałowym, jak i obserwacji odległej. Tak jak w młodszej populacji, dotyczy ich schemat tzw. złotej godziny. Jednak najczęściej ze względu na brak typowych objawów lub bezbólowy przebieg zawału zarówno postawienie rozpoznania, jak i rozpoczęcie leczenia jest u nich znacznie opóźnione, co zmniejsza szansę na przywrócenie prawidłowej perfuzji mięśnia sercowego i pogarsza rokowanie. Dostępne badania i subanalizy porównujące skuteczność fibrynolizy i PCI u chorych w starszym wieku wykazały, że przezskórna rewaskularyzacja zmniejsza 30-dniową śmiertelność, częstość występowania udarów mózgu, ponownych zawałów i kolejnych rewaskularyzacji, nie wpływa jednak na ilość zgonów w obserwacji odległej. Należy jednak pamiętać, że fibrynoliza w tej grupie chorych jest stosunkowo bezpieczna i należy ją rozważyć w przypadku, gdy nie ma możliwości wykonania przezskórnej rewaskularyzacji. Postępowanie w przypadku ostrych zespołów wieńcowych powinno być prowadzone zgodnie z zasadami stosowanymi u osób młodszych w sposób zdecydowany, lecz ostrożny. Dlatego w dobie dobrze zorganizowanych i dostępnych ośrodków kardiologii interwencyjnej coraz częściej pacjenci w starszym wieku poddawani są przezskórnym zabiegom rewaskularyzacyjnym. Zalecane piśmiennictwo 1. Yellon DM, Hausenloy DJ. Uszkodzenie reperfuzyjne mięśnia sercowego N Engl J Med 2007; 357: 1121-1135. 2. Staat P, Rioufol G, Piot C, et al. Postonditioning the human heart. Circulation 2005; 112: 2143-2148. 3. Yellon DM, Hausenloy DJ. Realizing the clinical potential of ischemic preconditioning and postconditioning. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2005, 2: 568-575. 4. Borowska-Lehman B. Patomorfologia zawału serca u starszych. W: Kardiologia strszego wieku. Światecka G. (red.) Via Medica Gdańsk 1997/1998; 2.1: 113-128. 5. Kastrati A, Mehilli J, Dirschinger J, et al. Myocardial salvage after coronary stenting plus abciximab versus fibrinolysis plus abciximab in patients with acute myocardial infarction: a randomized trial. Lancet 2000;359: 920-925. 6. Armstrong PW, Gershlick AH, Goldstein P, et al. Fibrinolysis or primary PCI in ST-elevation myoacradial infarction. NEJM.org 2013. 7. Armstrong PW, Gershlick AH, Goldstein P, et al. The Strategic Reperfusion Early After Myocardial Infarction (STREAM) study. Amer Heart J 2010; 160: 30-35. 8. Rich MW, PRICE-2 Organizing Committee, PRICE-2 Investigators: Executive summary: second pivotal research in cardiovascular syndromes in the elderly (PRICE-II) symposium. Acute coronary syndromes in the elderly: mechanisms and management. Am J Geriatr Cardiol 2003; 123: 307. 9. Metha R, Rathore S, Radford M, et al. Acute myocardial infarction in the elderly: differences by age. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 736. 10. Paul DS, O Gara PT, Mahjoub ZA, et al. Geriatric patients with acute myocardial infarction: cardiac risk profiles, presentation, thrombolysis, coronary interventions and prognosis. Am Heart J 1996; 131: 710-715. 11. Kala P, Kanovsky J, Rokyta R, et al. Age-related treatment strategy and long-term outcome in acute myoacrdaial infarction patients in the PCI era. BMC Cardiovascular Disorders 2012; 12: 31. 12. GUSTO Investigators: An international randomizes trial comparing four thrombolysis strategies for acute myocardial infarction. N Eng J Med 1993; 329: 673-682. 13. The INJECT Investigatrs: randomised, double-blind comparison to retaplase double-bolus administartion with streptokinase in acute myocardial infarction (INJECT) trial to investigate equivalence. Lancet 1995; 346: 329-336. 14. Gruppo Italiano per li Studio della Sopravivenza nell'infarcto Miocardico GISSI-2: a factorial randomised trial of alteplase versus strptokinase and heparin versus no heparin among 12490 patients with acute myocardial infarction. Lancet 1990; 336: 65-71. 15. van't Hof AWJ, Liem A, de Boer MJ, Zijlstra F for the Zwolle Myocardia Infarction Study. Clinical value of 12-lead electrocardiography to predict the loong-term prognosis of GISSI-1 patients. J Am coll Cradiol 2002; 39: 1594-1600. 16. Morrow DA, Antman EM, Charlesworth A, et al. TIMI risk score for ST elevation myocardial infarction: a convenient, bedside, clinical score for risk assessment at presentation. Circulation 2000; 102: 2031-2037. 17. de Lemos JA, Antman EM, McCabe CH, et al. ST-segment resolution and infarct related artery patency and flow after thrombolytic therapy. Am J Cardiol 2000; 85: 299-304 (TIMI14). 18. Bauer T, Koeth C, Junger C, et al. Effect of an invasive strategy on in-hospital outcome in elederly patients with non- -ST-eleveation myocardial infarction. Eur Heart J 2007; 28: 2873-2878 19. Newell MC, Henry JT, Henry TD, et al. Impact of age on treatment and outcomes in ST-elevation myocardial infarction. Am Heart J 2011; 161: 664-672 20. Gharacholou SM, Lopes RD, Alexander K, et al. Age and outcomes in ST-segment elevation myocardial infarction treated with primary percutaneous coronary intervention. Findings from the APEX-AMI trial. Arch Intern Med 2011; 171: 559-567. 21. Mehta RH, Sadiq I, Goldberg RJ, et al. Effectiveness of primary percutaeous coronary intervention compared with that of thrombolitic therapy in elderly patients with acute myocardial infartion. Am Heart J 2004; 147: 253-259. 22. Nicolau JC, Lemos PA, Wajngarten M, et al. The role of invasive therapies in elderly patients with acute myocardial infarction. Clinics 2009; 64: 553-560. 23. Schiele F, Meneveau N, Seronde MF, et al. Changes in mangement of elederly patients with myocardial infarction. Eur Heart J 2009; 30: 987-994. 24. Gibson CM, Cannon CP, Murphy SA, et al. Relationship of TIMI Myocardial Perfusion Grade to mortality after administration of thrombolytic drugs. Circulation 2000; 101: 125-130. 25. Buena H, Betriu A, Heras M, et al. on behalf of the TRIANA Investigators. Primary angioplasty vs fibrinolysis in very old patients with acute yocardial infarction: TRIAN (Tratamiento del Infarto Agudo de miocardio en Ancianos) randomized trial and pooled analysis with previous studies. Eur Heart J 2011; 32: 51-60. 26. Sinnaeve PR, Huang Y, Bogaerts K, et al. Age, outcomes, and treatment effects of fibinolytic and antithrombotic combinations: findings from Assessment of teh Safety and Efficacy of a New Thrombolytic (ASSENT)-3 and ASSENT-3PLUS. Am Heart J 2006; 152: 684e1-9. Czerwiec 2013 Tom 12 Nr 6 Kardiologia po Dyplomie 9