Załącznik nr 1 Ogólnopolski rejestr chorych po transplantacji serca. I. PROJEKT 1. Nazwa projektu: OGÓLNOPOLSKI REJESTR CHORYCH PO TRANSPLANTACJI SERCA. Niezbędnym warunkiem realizacji zadania jest wieloośrodkowy charakter projektu. 2. Projekt przygotowany na zamówienie Rady Programowej Programu POLKARD, przez Grupę Roboczą Niewydolności Serca, Narodowego Programu Polityki i Leczenia Chorób Układu Sercowo-Naczyniowego na lata 2006-2008. 3. Cele projektu W latach 2003-2005 przeprowadzony był w ramach POLKARD-u rejestr chorych z ciężką niewydolnością serca. Zarejestrowano 675 chorych, wstępnie kwalifikowanych do przeszczepu serca (OHT). Oceniono w tej grupie czynniki ryzyka wpływające na rokowanie. Obserwacja wynosiła od 3 miesięcy do 2 lat jest to, więc obserwacja krótkoterminowa. Pierwszym celem badania, w latach 2006-2008, będzie dalsza obserwacja tej grupy chorych z oceną przeżycia w okresie do 5 lat (2-5). W ocenie przeżycia chorych zostanie zastosowana metodyka badania z lat 2003-2005. Analiza prowadzona będzie w grupach: 1. Chorzy z ciężką niewydolnością serca nie zakwalifikowani do OHT, ale kandydaci do OHT. 2. Chorzy zakwalifikowani do OHT oczekujący na przeszczep serca. 3. Chorzy zdyskwalifikowani ze względu na przeciwwskazanie do OHT. Drugi cel badania to właściwy, ogólnopolski rejestr przeszczepów serca. Rejestr będzie prowadzony w 4 ośrodkach w Polsce w oparciu o metodykę z badania w latach 2003-2006. Prowadzona będzie analiza wpływu czynników ryzyka na przeżywalność chorych po OHT. Dane dotyczące obrazu chorych sprzed OHT, będą czerpane z istniejącej bazy danych. Chorzy, którzy będą mieli wykonane OHT a nie byli włączeni do podstawowego (lata 2003-2005) rejestru, będą mieli retrospektywnie uzupełnione dane, zgodnie z metodyka uprzednio zaakceptowana. Uzyskane wyniki będą stanowiły podstawę do zmiany kryteriów kwalifikacyjnych do OHT, pozwolą na poprawę rokowania i ekonomizację kosztów.
4. Adresat wniosku Ministerstwo Zdrowia Departament Polityki Zdrowotnej ul. Miodowa 15 00-952 Warszawa 5. Maksymalna wysokość wnioskowanych środków: Rok 2006 97.800 PLN Rok 2007 131.800 PLN Rok 2008 136.800 PLN RAZEM (2006-2008) 366.400 PLN 6. Zgodność założeń programu z priorytetami polityki zdrowotnej państwa. Głównym celem Narodowego programu POLKARD jest utrzymanie dotychczasowego tempa redukcji umieralności z powodu chorób sercowo-naczyniowych w Polsce oraz redukcja do 2012 roku umieralności u osób poniżej 65 roku życia o 30%. Ciężka niewydolność serca, zgodnie z dostępnymi wynikami badań charakteryzuje się śmiertelnością przekraczającą śmiertelność w chorobie nowotworowej. Wyniki rejestru ciężkiej niewydolności serca, prowadzonego w latach 2003-2005 w ramach programu POLKARD wskazują na wybitny spadek tego wskaźnika w okresie 1 rocznej obserwacji. Ma to ścisły związek z wprowadzeniem nowoczesnego leczenia farmakologicznego i rozwoju kardiochirurgicznych metod leczenia niewydolności serca. Drugim elementem wpływającym na uzyskane wyniki jest opieka nad tą grupą chorych. Chorzy ci pozostają pod opieką wysokospecjalistycznych ośrodków. Niepokojące są natomiast wyniki rejestru transplantacji serca, zwłaszcza dotyczące chorych kwalifikowanych do grupy chorych superpilnych. Dalsza obserwacja zarejestrowanych chorych i dalsze gromadzenie danych o chorych po przeszczepie serca, z rozszerzeniem rejestru, pozwoli jednoznacznie ocenić czynniki ryzyka zgonu po przeszczepie serca. Poza cytowanymi wstępnymi wynikami projektu realizowanego w ramach POLKARDU w latach 2003-2005, brak jest danych na ten temat. II. Streszczenie Ciężka niewydolność serca jest zespołem obarczonym wysoką śmiertelnością. Przeszczep serca jest uznanym sposobem leczenia ciężkiej niewydolności serca. Podstawowym problemem, związanym z tym sposobem leczenia jest ograniczona liczba dawców.
Przyjmując, jako punkt odniesienia dane rejestru w USA, w Polsce wskazanie do przeszczepu serca może mieć ok. 5 tys. chorych z niewydolnością serca. Różnice w wieku populacji USA i polskiej nie wpływają na powyższy szacunek ze względu na to, że do przeszczepu serca kwalifikowani są pacjenci poniżej 65 r.ż. Szacunkowa liczba dawców to około 350-450 rocznie, zaś roczny limit transplantacji to 130. Dysproporcje pomiędzy liczbą dawców i biorców zmuszają do utworzenia wiarygodnego systemu kwalifikacji i pilności zabiegu. Stworzenie wiarygodnego rejestru pozwoli również na śledzenie losu chorych zakwalifikowanych do transplantacji i chorych po transplantacji serca. podstawa tego rejestru będą dane (baza danych) chorych włączonych do programu w latach 2003-2006, rozszerzone o dane chorych, u których wykonano OHT w latach 2006-2008. Przewiduje się również kontynuowanie śledzenia losu chorych, włączonych do badania w latach 2003-2005. III. Zdefiniowanie problemu. 1. Opis problemu. Dane epidemiologiczne sprzed 2000 roku wskazywały na wybitnie złe rokowanie chorych z ciężką niewydolnością serca. 5-letnia śmiertelność chorych z tej grupy była wyższa niż śmiertelność chorych z chorobą nowotworową. Dane te dotyczyły jednak okresu przed wprowadzeniem nowoczesnej farmakoterapii chorych z NS. Wprowadzenie beta-blokerów i inhibitorów konwertazy angiotensyny zmieniły ten obraz. Szacunkowo (Cleland 2003) wprowadzenie tego leczenia powinno obniżyć śmiertelność roczną chorych z niewydolnością serca z 50% do około 20%. W latach 2003-2005 w ramach programu Ministerstwa Zdrowia (POLKARD) prowadzono projekt Utworzenie ogólnopolskiego rejestru chorych zakwalifikowanych do przeszczepu i po przeszczepie serca z oceną pilności zabiegu i rokowania. Rejestr oparty był o dane uzyskane od chorych z ciężką niewydolnością serca, kierowanych do 4 ośrodków referencyjnych, celem ostatecznej kwalifikacji do przeszczepu serca (OHT). W okresie 2 letniej rejestracji uzyskano dane o 675 chorych. W grupie tej u 142 chorych wykonano OHT. Uzyskano zaskakujące wyniki, głównie dotyczące chorych, którzy nie zostali zakwalifikowani do przeszczepu serca. III i IV kl. wg NYHA stanowiła ok. 74% zarejestrowanych, byli to więc chorzy z ciężką niewydolnością serca. Śmiertelność 14,4% jest bez wątpienia wynikiem nowoczesnego leczenia farmakologicznego, głównie leczenia z zastosowaniem betablokerów. Ponad 90% chorych, wypisywanych z ośrodków otrzymywało beta-blokery, ACE. I oraz diuretyki. U większości chorych leczenie to było kontynuowane w okresie dalszej obserwacji. Być może, że dawki stosowanych leków odbiegały od obowiązujących standardów, należy jednak
zauważyć, że oceniana grupa 675 chorych miała znacznie bardziej zaawansowane cechy niewydolności serca, niż chorzy objęci randomizowanymi badaniami, gdzie często kwalifikacja do przeszczepu serca stanowiła wykluczenie z programu. Podkreślić należy, że efekty leczenia w dużej mierze należy zawdzięczać również stworzonemu systemowi. Wszyscy zarejestrowani chorzy byli pod opieką ambulatoryjną i szpitalną ośrodków biorących udział w rejestrze. Tylko taki system umożliwia nadzór nad prawidłowością leczenia i daje możliwość w miarę precyzyjnego określenia czasu zakwalifikowania pacjenta do OHT. Być może stworzenie ogólnopolskiego systemu rejestru i nadzoru pozwoli na wyeliminowanie kwalifikacji superpilnej, kwalifikacji obarczonej największym odsetkiem zgonów. Grupa chorych po przeszczepie serca była o 50% mniejsza niż planowano i wnioskowanie o czynnikach wpływających na rokowanie, zwłaszcza przy tak krótkim czasie obserwacji, może być obarczone znacznym błędem. Sytuacja taka nie była do przewidzenia w chwili przygotowywania projektu. Zgodnie z planowanym kontraktem z Ministerstwem Zdrowia w okresie 2 lat powinno być wykazanych ok. 260 przeszczepów a wykonano jedynie 142. Nie mniej waga problemu i gorsze niż zakładano wyniki OHT, zwłaszcza w grupie chorych pilnych i superpilnych, wymagają wyjaśnienia i ewentualnych zmian w kryteriach kwalifikacyjnych i organizacyjnych. W potocznie uznanych i stosowanych kryteriach kwalifikujących do przeszczepu serca zawarte są głównie przeciwwskazania do OHT, brak natomiast precyzyjnych kryteriów kwalifikacyjnych chorych do przeszczepu. Brak jest, w warunkach polskich, precyzyjnej oceny rokowania chorych, u których wykonano przeszczep serca z kwalifikacją superpilną i jaka jest do zaakceptowania roczna śmiertelność w tak kwalifikowanej grupie chorych. Kolejnym pytaniem jest kwestia, czy przy takim postępie leczenia należy utrzymywać klasę wskazań pilnych. Wydaje się, że przy braku możliwości prowadzenia badań randomizowanych (względy etyczne) jedyną szansą na odpowiedź na stawiane pytania i wątpliwości daje narodowy rejestr ciężkiej niewydolności serca i OHT z oceną rokowania. Wnioski z rozszerzonego rejestru i dłuższej obserwacji uwzględniające, poza podstawowymi parametrami, czynniki wpływające na rokowanie chorych z niewydolnością serca, w tym oznaczanie NT-pro BNP przed OHT, system opieki nad tą grupą chorych, umożliwi prawidłową kwalifikację, optymalny czas przeszczepu serca z ograniczeniem wskazań superpilnych. 2. Przyczyna istnienia problemu. Uzyskane wyniki Rejestru Ciężkiej Niewydolności Serca w latach 2003-2005 stanowią zaskoczenie dla realizatorów programu. Niska śmiertelność w całej grupie zarejestrowanych
chorych, złe wyniki OHT u chorych z klasa superpilną, nakazują kontynuowanie rozpoczętego badania. Nie ma podstaw do prowadzenia dalszego rejestru chorych z ciężką niewydolnością serca, należy jednak dalej śledzić losy tych chorych tak, aby rozszerzyć ocenę rokowania odległego. Niewątpliwie uzyskane wyniki w tej grupie chorych z ciężką niewydolnością serca, wiążą się z poprawą leczenia i zmianą organizacji i opieki nad tymi chorymi, tak, więc należy opiekę tę udoskonalać z przygotowaniem odpowiednich wniosków do NFZ. Znacznie większym problemem są wyniki rejestru OHT. Zbyt mała liczebność tej grupy nie pozwala w chwili obecnej na wyciąganie wiążących wniosków i zmianę kryteriów kwalifikacyjnych. Rejestr musi być rozszerzony, choćby ze względu na niepokojąco złe wyniki OHT w grupie kwalifikacji superpilnej. Transplantacje serca są nadal traktowane jako eksperyment kliniczny, źle akceptowany przez część społeczeństwa. Wszystkie te czynniki stanowią podstawę do wnikliwej selekcji kwalifikowanych pacjentów z określeniem nie tylko wskazań, ale i pilności zabiegu. Z niektórych doniesień wynika, że najlepsze efekty, oceniane w oparciu o przeżywalność, mają chorzy z bardzo pilnymi wskazaniami do przeszczepu (COCPIT). Inne doniesienia, mające inne punkty końcowe, wskazują na lepsze efekty przeszczepów wykonywanych w okresie względnej stabilizacji układu krążenia. Istnieje więc konieczność kontynuowania przez dalsze lata rejestru chorych z OHT z retrospektywnym uzupełnianiem danych wstępnych (opisowych) z dalszym śledzeniem losów tej grupy z analizą czynników i przyczyn wpływających na rokowanie, łącznie z oznaczaniem markerów: NT-pro BNP i hscrp. 3. Waga problemu dla społeczeństwa. Niewydolność serca staje się ważkim problemem społecznym. Paradoksalnie, poprawa leczenia, zwłaszcza choroby niedokrwiennej serca, wydłużając życie, zwiększy ilość chorych z niewydolnością serca. Rokowanie chorych z niewydolnością serca jest poważniejsze od rokowania chorych z chorobą nowotworową. Mimo wprowadzenia nowych sposobów farmakoterapii nadal roczna śmiertelność chorych w IV klasie NYHA wynosi od 20-30%. Transplantacje serca pozostają nadal leczeniem z wyboru tej grupy chorych. W okresie ostatnich 10 lat dokonał się istotny postęp w leczeniu farmakologicznym chorych z niewydolnością serca. Stało się to głównie dzięki wprowadzeniu do leczenia blokerów receptorów beta 1 adrenergicznych. Kolejne badania CIBIS II, MERIT-HF udowodniły, że podawanie tych leków w rekomendowanych dawkach obniża śmiertelność około 30-40%. Badanie COPERNICUS udokumentowało korzystny efekt tej grupy leków w ciężkiej niewydolności serca. Zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego podawanie inhibitorów konwertazy angiotensyny i beta-blokerów jest leczeniem
standardowym, niezależnie od stopnia zaawansowania choroby. Podkreślić jednak należy, że cytowane badania dotyczyły wyselekcjonowanych populacji, i że śmiertelność w grupach kontrolnych (placebo) wynosiła 20-30% co znacznie odbiega od śmiertelności chorych kwalifikowanych do przeszczepu serca. Rejestr z prospektywną obserwacją jest więc jedynym sposobem oceny przebiegu choroby. Z obserwacji pacjentów, włączonych w latach 2003-2005 do rejestru wynika, że upowszechnienie standardów nowoczesnej farmakoterapii mogłoby istotnie wpłynąć na poprawę rokowania w grupie chorych z ciężką niewydolnością serca. Warunkiem osiągnięcia wyników jest stworzenie regularnego systemu opieki nad chorym z niewydolnością serca, tak jak to ma miejsce w przypadku pacjentów z cukrzycą lub nefropatią. Proponuje się stworzenie systemu poradni dla chorych z niewydolnością serca. Proponowany projekt opiera się na rejestrze 4 renomowanych i referencyjnych ośrodków przeszczepiających serce, może więc być modelem do zastosowania na niższych szczeblach opieki kardiologicznej. Istnieje również pilna konieczność zmian w systemie organizacyjnym OHT. Dążyć należy do zwiększenia dostępu do dawców organów i do poprawy jakości przeszczepianych narządów. Pilnie, w oparciu o rzetelne czynniki, należy dążyć do zmian kryteriów kwalifikacji do OHT. W chwili obecnej kwalifikacja superpilna dotyczy najczęściej chorych w krańcowych stadiach choroby, przeszczepianych z tzw. wskazań życiowych. Są to najczęściej chorzy, którzy nie mają już wskazań do OHT a ich stan w chwili kwalifikacji uniemożliwia prawidłową weryfikację tych wskazań. 4. Dotychczasowe próby jego rozwiązania. W latach 2003-2005 realizowany był pierwszy w Polsce rejestr ciężkiej niewydolności serca i przeszczepów serca. Prowadzony był w oparciu o dane z 4 ośrodków przeszczepiających serce. Jednoroczna śmiertelność w grupie 675 zarejestrowanych chorych znacznie odbiegała od danych z literatury. Konieczna jest dalsza obserwacja tej grupy chorych. Rokowanie chorych po przeszczepie serca, zwłaszcza kwalifikowanych do grupy superpilnej należy uznawać za złe. Trudno jednak wyciągać wnioski w oparciu o wyniki 142 chorych po przeszczepie serca. Konieczne jest dalsze uzupełnienie rejestru z oceną obserwacji odległej. IV. Opis projektu. Metodyka i cele badania. W latach 2003-2005 przeprowadzony był w ramach POLKARD-u rejestr chorych z ciężką niewydolnością serca. Zarejestrowano 675 chorych, wstępnie kwalifikowanych do OHT. Oceniono
w tej grupie czynniki ryzyka wpływające na rokowanie. Obserwacja wynosiła od 3 miesięcy do 2 lat jest to więc obserwacja krótkoterminowa. Celem badania w latach 2006-2008 będzie dalsza obserwacja tej grupy chorych z oceną przeżycia w okresie do 5 lat (2-5). W ocenie przeżycia zostanie zastosowana metodyka z lat 2003-2005. Analiza prowadzona będzie w grupach: 4. Chorzy z ciężką niewydolnością serca nie zakwalifikowani do OHT ale kandydaci do OHT. 5. Chorzy zakwalifikowani do OHT oczekujący na przeszczep serca. 6. Chorzy zdyskwalifikowani ze względu na przeciwwskazanie do OHT. Druga część projektu to właściwy ogólnopolski rejestr przeszczepów serca. Rejestr będzie prowadzony w 4 ośrodkach w Polsce w oparciu o metodykę z badania w latach 2003-2005 prowadzona będzie analiza wpływu czynników ryzyka w tym NT-pro BNP i hscrp na przeżywalność chorych. Dane dotyczące obrazu klinicznego chorych sprzed OHT, dla tych, co są w rejestrze, będą czerpane z już utworzonej bazy danych. Chorzy, u których zostanie wykonane OHT a nie znajdują się w bazie danych, dane te będą odtwarzane i wprowadzane do już istniejącej bazy. Uzyskane wyniki będą stanowiły podstawę do zmiany kryteriów kwalifikacyjnych do OHT, pozwolą na poprawę rokowania i ekonomizację kosztów leczenia. V. Etapy realizacji. Czas realizacji projektu 2006 r. 2008 r. 1. Nawiązanie (wznowienie) współpracy z ośrodkami biorącymi udział w rejestrze w latach 2003-2005. Ośrodki: 1. Instytut Kardiologii w Warszawie, koordynator dr Aldona Browarek, 2. Śląskie Centrum Chorób Serca, koordynator prof. Marian Zembala, 3. Centralny Szpital Kliniczny MSWiA, koordynator dr Mirosław Garlicki, 4. Collegium Medicum UJ, koordynator prof. Jerzy Sadowski. 2. Przygotowanie założeń metodycznych. Modyfikacja kwestionariuszy badania, budowa bazy danych (2006). 3. Szkolenia koordynatorów badania (2006).
4. Zbieranie danych o chorych, u których wykonano przeszczep serca, w oparciu o zmodyfikowany kwestionariusz badania wstępnego (rejestr ciężkiej niewydolności serca w latach 2003-2006) lata 2006-2008. W grupie tej oznaczany będzie poziom NT-pro BNP i hscrp przed przeszczepem serca. 5. Zbieranie danych o losach chorych włączonych do rejestru w latach 2003-2006 w oparciu o wyniki okresowych wizyt kontrolnych, informacji od lekarzy prowadzących, rodzin a w przypadku braku tych informacji 1 raz na 6 miesięcy z rejestru Ministerstwa Spraw Wewnętrznych lata 2006 2008. 6. Opracowanie planu analiz statystycznych. Przewiduje się, ze w latach 2006-2008 zostanie zarejestrowanych około 200 pacjentów po przeszczepie serca, tak więc cały rejestr, włączając lata 2003 2005, będzie wynosił 300-350 chorych, wśród których około 75 100 zginie (zgony po OHT). W grupie 553 chorych, należy spodziewać się około 125 150 zgonów co razem z rejestrem z lat 2003-2005 da liczbę około 200-230 zgonów. W oparciu o taką bazę danych można będzie wyciągnąć wiarygodne wnioski o odpowiedniej mocy statystycznej. 7. Przygotowanie wyników badań opracowania statystyczne, raport końcowy z realizacji projektu, uwzględniający dane z rejestru 2003-2005 łącznie z danymi z lata 2006-2008. 8. Przygotowanie wstępnej wersji kwalifikacji do przeszczepu serca 2008. 9. Przygotowanie kwestionariusza ciągłego rejestru chorych po przeszczepie serca 2008, dokumentu obowiązującego w ośrodkach przeszczepiających serce. VI. Realizatorzy programu współpraca. W programie wezmą udział 4 ośrodki, w których wykonywane są przeszczepy serca. Ośrodki: 1. Instytut Kardiologii Klinika Niewydolności Serca i Transplantologii Prof. J. Korewicki, Dr A. Browarek, M. Sobieszczańska-Małek, doc T. Zieliński, lek. M. Piotrowska II Klinika Kardiochirurgii i Transplantologii Doc. J. Różański, dr S.Banaś, dr P. Kołsut, dr J. Wołczyk
Zakład Epidemiologii, Prewencji Chorób Układu Krążenia I Promocji Zdrowia Dr W. Piotrowski, 2. Śląskie Centrum Chorób Serca Klinika Kardiochirurgii Prof. M. Zembala, dr M. Zakliczyński, III Katedra i Oddział Kliniczny Kardiologii Prof. L. Poloński, dr J. Nowak, lek. A. Barańska-Kossakowska, doc. T. Kukulski, dr P. Rozentryt 3. Klinika Kardiochirurgii Centralnego Szpitala Klinicznego MSWiA Dr M. Garlicki, dr Ł. Chojecki, dr Bęc, dr Czub, dr Roguski 4. Collegium Medium Uniwersytetu Jagiellońskiego Instytut Kardiologii Karkowski Szpital Specjalistyczny im. J. Pawła II Klinika Chirurgii Serca naczyń i Transplantologii Dr J. Sadowski, dr P. Przybyłowski, dr D. Sobczyk, dr K. Wierzbicki Zostanie wyłoniony koordynator całego projektu. Zbieranie danych odbywać się będzie drogą internetową. Przewidziane są 2 x do roku spotkania zespołów badawczych, celem bieżącego nadzoru i analizy uzyskanych wniosków. Zebrane dotychczas dane będą sukcesywnie udostępniane w postaci publikacji i wystąpień na zjazdach naukowych. VII. Wymagania dla wykonywania projektu. Centralna baza danych powinna powstać przy ośrodku o dużym doświadczeniu informatycznym i statystycznym, posiadającym wystarczającą liczbę pracowników i sprzętu komputerowego oraz wyposażonego w odpowiednie programy statystyczne umożliwiające wykonanie ważnych analiz statystycznych. Wydaje się, że wystarczającym programem dla wykonania analiz statystycznych jest posiadanie pakietu statystycznego SAS. Konieczne jest
doświadczenie w realizacji dużych badań klinicznych i epidemiologicznych (o zasięgu ogólnopolskim). Realizacja projektu powinna mieć charakter wieloośrodkowy. VIII. Czas trwania badania 2006-2008 (36 miesięcy). IX. Kosztorys (wstępny).