dr Piotr Szkodziak, lek. med. Kamila Trzeciak, dr Sławomir Woźniak, dr Piotr Czuczwar, dr Artur Mroczkowski Pułapki w diagnostyce ciąży pozamacicznej Opis przypadku Diagnostyka ciąży pozamacicznej niewątpliwie należy do jednych z najtrudniejszych ze wszystkich patologii wczesnej ciąży [1]. Z jednej strony do specjalisty trafiają pacjentkami, które późno zgłaszają się do lekarza z powodu krwawienia z macicy oraz dolegliwości bólowych w podbrzuszu, z drugiej kobiety oczekujące na ciążę, zgłaszające się po poradę lekarską zaraz po otrzymaniu wyniku dodatniego testu ciążowego. 6 październik 2013
Do pierwszej wspomnianej grupy należą kobiety, którym często towarzyszą objawy wstrząsu hipowolemicznego oraz objawy otrzewnowe, trafiają na Izbę Przyjęć Szpitalnych Oddziałów Ratunkowych. Tam są diagnozowane i przeważnie operowane ze wskazań życiowych [1 3]. Pacjentki z drugiej grupy na pierwszej wizycie lekarskiej mają wykonane badanie, także ultrasonograficzne (USG) oraz oznaczone stężenie gonadotropiny kosmówkowej (ang. human chorionic gonadotropin hcg). Badanie USG nie potwierdza ciąży w jamie macicy, przydatki na wczesnym etapie wyglądają najczęściej prawidłowo. Ciąża zostaje potwierdzona w badaniu biochemicznym (hcg), a pacjentka jest umawiana na następną wizytę lekarską najczęściej za 7 dni. Gonadotropina kosmówkowa jest wykrywalna w surowicy już na samym początku ciąży i zwiększa dwukrotnie swoje stężenie w ciągu kolejnych 2 dni, aż do ok. 10. tygodnia ciąży, kiedy to osiąga relatywnie stały poziom utrzymujący się do końca ciąży. W praktyce klinicznej spodziewany jest minimalny wzrost o 66% w ciągu 48 godzin, a podwojenie wartości prognozuje dobre efekty. Szczególnie duże znaczenie ma to w przypadku bardzo wczesnych ciąż, gdy diagnostyka USG jest jeszcze stosunkowo mało przydatna [4]. Kiedy wartość stężenia hcg przekracza 1800 miu/ml, w badaniu USG powinno się uwidocznić pęcherzyk ciążowy, a przy wartościach 1800 3500 miu/ml pęcherzyk żółtkowy. Przy stężeniu hcg powyżej 3500 miu/ml można już uwidocznić zarysy zarodka oraz jego akcję serca (ang. fetal heart rate FHR) [5]. The European Society of Human Reproduction and Embriology (ESHRE) w 2006 r. opublikowało propozycje zmian w terminologii dotyczącej niektórych patologii wczesnej ciąży. Według grupy ekspertów ESHRE funkcjonująca obecnie nomenklatura poronień pochodzi jeszcze sprzed czasów powszechnego stosowania diagnostyki USG i ma aktualnie ograniczoną wartość praktyczną [6]. Dla opisywanych powyżej pacjentek z ciążą rozpoznaną jedynie na podstawie zwiększonego stężenia hcg, bez jej cech w USG, wg ESHRE właściwym jest stwierdzenie ciąży o niejasnej lokalizacji (ang. pregnancy of unknown location PUL). Podobny termin został również zaproponowany dla określenia ciąży wewnątrzmacicznej, ale bez struktur zarodka wewnątrz pęcherzyka ciążowego (ang. gestational sac GS), jako ciąża o nieokreślonej żywotności (ang. pregnancy of uncertain viability PUV) [6]. W celu uniknięcia pułapek diagnostycznych w różnicowaniu patologii wczesnej ciąży, a co za tym idzie możliwości podejmowania właściwych decyzji terapeutycznych Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG) zaproponowało algorytm postępowania w takich sytuacjach (ryc. 1.) [7]. W artykule zaprezentowano przypadek kliniczny, w którym zastosowanie powyższego algorytmu pozwoliło podjąć właściwe decyzje terapeutyczne, unikając możliwych powikłań. Ryc. 1. Algorytm diagnostyczny zaproponowany przez Royal College of Obstetricians and Gynaecologists stosowany w diagnostyce patologii wczesnej ciąży Forum Położnictwa i Ginekologii 7
Opis przypadku Pacjentka, lat 33, zgłosiła się do poradni ginekologicznej w drugiej ciąży, wczesnej (potwierdzonej testem ciążowym), bez dolegliwości, z zamiarem założenia karty ciąży. Pacjentka bez obciążeń ogólnolekarskich. Wielkość ciąży wg ostatniej miesiączki 6 tygodni. W badaniu ginekologicznym stwierdzono: trzon macicy w przodozgięciu, twardy, normalnej wielkości, bez tkliwości palpacyjnej, przydatki obustronnie niebadalne, okolica obu przydatków bez tkliwości palpacyjnej. We wziernikach: tarcza szyjki macicy makroskopowo niezmieniona, wydzielina oraz śluzówka pochwy prawidłowe. Wykonano badanie USG, używając sondy dopochwowej (ang. transvaginal sonography TVS). Nie potwierdzono obecności pęcherzyka ciążowego w jamie macicy. Oba jajniki zostały uwidocznione, a w rzucie przydatków nie stwierdzono ech patologicznych. Wykonano oznaczenie stężenia hcg w surowicy 1280 miu/ml. Zgodnie z algorytmem RCOG zalecono kontrolną wizytę oraz ocenę USG za 7 dni [7]. Pacjentka zgłosiła się w wyznaczonym terminie. Ponownie wykonano badanie ginekologiczne. Stwierdzono: trzon macicy w położeniu pośrednim, rozpulchniony, normalnej wielkości, bez tkliwości palpacyjnej, przydatki obustronnie niebadalne, okolica obu przydatków bez tkliwości palpacyjnej. We wziernikach: ślad ciemnej krwi w pochwie. Badanie USG (TVS): trzon macicy w położeniu pośrednim o niejednorodnej echogeniczności, o wymiarach 60 48 mm, endometrium niejednorodne, grubość endometrium 16 mm. Jama macicy szczelinowata, poszerzona do 4 mm, w jamie macicy płyn, bez struktur GS. Jajnik prawy normalnej wielkości, bez widocznych ech patologicznych, jajnik lewy normalnej wielkości o zatartych obrysach (ryc. 2. 4.). Bocznie od jajnika lewego widoczny obszar o zatartych obrysach, z niejednorodnym pęcherzykiem płynowym wewnątrz, z pojedynczym naczyniem uwidocznionym w trybie power doppler (Color Score 2; ryc. 5. i 6.). Oznaczono hcg wynik 3310 miu/ml. Ponieważ obraz kliniczny przemawiał za obecnością ciąży jajowodowej, pacjentka została skierowana do szpitala z podejrzeniem ciąży pozamacicznej. Ryc. 2. Badanie ultrasonograficzne sondą dopochwową miednicy mniejszej obrazujące trzon macicy znajdujący się w położeniu pośrednim, endometrium niejednorodne, jama macicy szczelinowata, wypełniona niewielką ilością treści płynnej (wymiary podane na rycinie) Ryc. 3. Badanie ultrasonograficzne sondą dopochwową miednicy mniejszej obrazujące prawy dół biodrowy. Na zdjęciu widoczny prawy jajnik z niewielką liczbą pęcherzyków (wymiary podane na rycinie) Ryc. 4. Badanie ultrasonograficzne sondą dopochwową miednicy mniejszej obrazujące lewy dół biodrowy. Na zdjęciu widoczny lewy jajnik o zatartym obrysie (wymiary podane na rycinie) 8 październik 2013
Ryc. 5. Badanie ultrasonograficzne sondą dopochwową miednicy mniejszej obrazujące lewy dół biodrowy. Sonda obrazuje okolicę bocznie od jajnika lewego widoczna echoujemna struktura z obszarem okrągłym wewnątrz, odpowiadającym pęcherzykowi płynowemu Ryc. 6. Badanie ultrasonograficzne sondą dopochwową w trybie power doppler. Zaprezentowana na rycinie 5. zmiana widoczna z pojedynczym naczyniem znajdującym się na obwodzie (Color Score 2) W trakcie pierwszej i drugiej doby pobytu w szpitalu pacjentka była stabilna klinicznie, badania podstawowe prawidłowe, a stężenie hcg wynosiło 9600 miu/ml. Badanie ultrasonograficzne (TVS) było zbliżone do prezentowanego powyżej. W trzeciej dobie pobytu krwawienie z pochwy się zwiększyło i pacjentka zaczęła zgłaszać bóle w podbrzuszu. Stężenie hcg w surowicy wyniosło 15 230 miu/ml. Pacjentkę zakwalifikowano do zabiegu laparoskopii [2, 3]. W jego trakcie nie potwierdzono obecności ciąży pozamacicznej. Stwierdzono jedynie obecność 2-centymetrowej torbieli okołojajowodowej przy lewym jajniku, którą usunięto. Zabieg rozszerzono o wyłyżeczkowanie jamy macicy. Materiał uzyskany podczas zabiegu był obfity, krwawienie po wyłyżeczkowaniu w normie. W pierwszej dobie po operacji stężenie hcg wyniosło 3600 miu/ml. Pacjentka została wypisana do domu z zaleceniem kontroli za 7 dni. Badanie ginekologiczne oraz USG wykonane na wizycie kontrolnej po tygodniu od zabiegu nie odbiegało od normy, plamienie z pochwy było niewielkie, a stężenie hcg wyniosło 375 miu/ml. Pacjentce zalecono ponowną kontrolę za 7 dni oraz zaplanowano weryfikację wyniku badania histopatologicznego materiału tkankowego pobranego podczas wyłyżeczkowania jamy macicy. Ryc. 7. Badanie ultrasonograficzne sondą dopochwową miednicy mniejszej obrazujące trzon macicy znajdujący się w przodozgięciu, endometrium niejednorodne (wymiary podane na rycinie) Ryc. 8. Badanie ultrasonograficzne sondą dopochwową miednicy mniejszej obrazujące trzon macicy w trybie power doppler. Na zdjęciu widoczne pojedyncze duże naczynie w obrębie błony śluzowej macicy Forum Położnictwa i Ginekologii 9
Po 2 tygodniach od przeprowadzonego zabiegu krwawienie nasiliło się, pacjentka raportowała bóle w prawym dole biodrowym. Wykonano badanie ginekologiczne: trzon macicy w przodozgięciu, twardy, normalnej wielkości, bez tkliwości palpacyjnej, przydatki lewe niebadalne, w rzucie przydatków prawych elastyczny, tkliwy opór średnicy ok. 5 cm. W badaniu USG (TVS): trzon macicy w przodozgięciu o niejednorodnej echogeniczności, o wymiarach 62 51 mm, endometrium niejednorodne, grubość endometrium 7 mm (ryc. 7.). W trybie power doppler w obrębie endometrium uwidoczniono pojedyncze naczynie niskooporowe (ryc. 8. i 9.). W rzucie prawych przydatków zaobserwowano cienkościenną strukturę o charakterze torbieli prostej o wymiarach 46 53 54 mm (ryc. 10.). Jajnik lewy bez ech patologicznych (ryc. 11.). Wynik badania histopatologicznego materiału tkankowego pobranego podczas wyłyżeczkowania jamy macicy: zaśniad groniasty częściowy (łac. Mola hydatidosa partialis). Stężenie hcg w surowicy nieznacznie wzrosło: 949 miu/ml. Morfologia krwi: hemoglobina (Hb) 13,5 g/dl erytrocyty (ang. red blood cells RBC) 4,31 10^6 kom/µl; hematokryt (Ht) 40,5%; leukocyty (ang. white blood cells WBC) 7,0 10^3 kom/µl; trombocyty (ang. platelets PLT) 211,0 10^3 kom/µl. Przedstawione powyżej badania oraz stan kliniczny pacjentki pozwoliły na rozpoznanie przetrwałej choroby trofoblastycznej [8]. Wykonano zdjęcie przeglądowe RTG klatki piersiowej wynik: narządy klatki piersiowej w badaniu RTG w normie. Następnie pacjentkę zakwalifikowano do wielodawkowej terapii metotreksatem (MTX), zgodnie z zaleceniami RCOG [9]. Pacjentce podano 3 dawki MTX w dawce 1 mg/kg masy ciała (m.c.), podając co drugi dzień (naprzemiennie z preparatem folinianu wapnia, w dawce 0,1 mg/kg m.c.) [10]. Po tygodniu od zakończenia terapii stężenie hcg w surowicy wyniosło 256 miu/ml. Ryc. 9. Badanie ultrasonograficzne sondą dopochwową miednicy mniejszej w trybie power doppler, z trybem pulsacyjnym (ang. pulsed wave PW) obrazujące naczynie niskooporowe w obrębie endometrium (RI 0,43; PI 0,6) Ryc. 10. Badanie ultrasonograficzne sondą dopochwową miednicy mniejszej obrazujące prawy dół biodrowy. Sonda ukazuje jajnik prawy z obecnością torbieli prostej (wymiary podane na rycinie) Ryc. 11. Badanie ultrasonograficzne sondą dopochwową miednicy mniejszej obrazujące lewy dół biodrowy. Widoczny lewy jajnik lewy bez wyraźnych pęcherzyków, o zatartym obrysie (wymiary podane na rycinie) 10 październik 2013
ROVERS - OLIGOBS 1/4 na prawej - 165 x75 mm Pacjentkę monitorowano przez kolejne 3 tygodnie (co 7 dni), uzyskując zmniejszenie stężenia hcg do wartości < 2 miu/ml. Pacjentkę zakwalifikowano do stosowania niskodawkowej doustnej tabletki antykoncepcyjnej, zaproszono na badanie kontrolne po 2 miesiącach, monitorując stężenie hcg co 14 dni. Jego wartość utrzymywała się na poziomie < 2 miu/ml. Po 2 miesiącach badanie ginekologiczne oraz USG (TVS) nie odbiegały od normy. Kolejną wizytę wyznaczono za kolejne 6 miesięcy, zalecając monitorowanie stężenia hcg co miesiąc [9, 11]. Podsumowanie Dominującym objawem klinicznym ciąży zaśniadowej jest krwawienie z pochwy, a w badaniu ginekologicznym stwierdza się powiększoną macicę, natomiast w badaniach laboratoryjnych występuje zwiększone stężenie hcg [1, 9, 10, 12]. Są to zatem takie same objawy, jakie mogą pojawić się w większości przypadków ciąży pozamacicznej, krwawienia we wczesnej ciąży czy też poronienia niecałkowitego. Zaśniad groniasty jest manifestacją ciążowej choroby trofoblastycznej. Występuje ze stosunkowo dużą częstością, wg różnych danych 1 3/1000 ciąż, wyjątkowo często na Dalekim Wschodzie (1/200 1/100 ciąż) [1, 9, 12]. Przyczyną tej patologii są zaburzenia chromosomalne prowadzące do rozwoju nieprawidłowości w obrębie komórek łożyska. Zaśniad całkowity powstaje w wyniku zapłodnienia komórki jajowej pozbawionej matczynego materiału genetycznego przez jeden lub dwa plemniki. W większości przypadków obserwuje się kariotyp 46XX, również 46XY (w 10% przypadków), gdyż materiał genetyczny pochodzący z plem- ników ulega duplikacji po zapłodnieniu. Możliwy jest również kariotyp 23X. W przypadkach zaśniadu częściowego, który obejmuje tylko niektóre kosmki, spotykane są kariotypy poliploidalne (46XXY, 46XXXY itp.) o mieszanym, matczyno-ojcowskim pochodzeniu, będące przypuszczalnie efektem równoczesnego zapłodnienia przez dwa plemniki komórki jajowej o zachowanym jądrze [13, 14]. Charakterystyczny obraz zaśniadu groniastego stanowią przede wszystkim obrzmiałe kosmki łożyskowe oraz rozrost komórek trofoblastu. Większość ciąż zaśniadowych zaczyna objawiać się ok. 12 tygodnia ciąży, zazwyczaj występują objawy poronienia zagrażającego lub niezupełnego. Wyróżnia się trzy rodzaje zaśniadów [1, 9, 10, 12]. W przypadku zaśniadu groniastego całkowitego 1 zmiany dotyczą wszystkich kosmków łożyskowych, a jego obraz warunkowany jest czasem trwania ciąży. Dojrzałą postać zaśniadu całkowitego cechuje obecność groniastych mas powiększonych kosmków łożyskowych, które osiągają średnicę 2 cm. Występują również zmiany obrzękowe obserwowane w obrębie wszystkich kosmków, a w części z nich widoczne są przestrzenie płynowe, tzw. cysterny. W całkowitym zaśniadzie groniastym nigdy nie stwierdza się tkanek płodu (z wyjątkiem ciąż mnogich) ani worka owodniowego, kosmki nie zawierają naczyń, nieobecne są również płodowe erytrocyty zawierające jądra komórkowe. Zaśniad całkowity może przejść w przetrwałą chorobę trofoblastyczną. Istnieje również kilkuprocentowe ryzyko wystąpienia kosmówczaka. Objawy zaśniadu groniaste- Forum Położnictwa i Ginekologii 11
2 go całkowitego to: krwawienie, powiększona macica oraz zwiększenie stężenia hcg. W badaniu USG pojawia się tzw. obraz zamieci śnieżnej. W częściowym zaśniadzie groniastym obserwuje się przeważnie mniejsze wymiary łożyska. Makroskopowo widoczne są zarówno tkanki prawidłowe, jak i te obecne w przebiegu zaśniadu całkowitego. W badaniu mikroskopowym zmienione chorobowo kosmki łożyskowe mają bardziej nieregularne obrysy i włóknieją. Występuje znacznie mniejsza liczba cystern aniżeli w zaśniadzie groniastym całkowitym. Zaśniad częściowy rzadko przechodzi w przetrwałą chorobę trofoblastyczną. Zaśniad groniasty niszczący ma najczęściej charakter zaśniadu całkowitego. Obecność kosmków 3 łożyskowych stwierdza się zarówno w mięśniówce macicy, jak i w jej naczyniach krwionośnych lub innych odległych narządach, głównie w płucach i pochwie. Następstwem ciąży zaśniadowej może być przetrwała choroba trofoblastyczna (opisana w powyżej zaprezentowanym przypadku klinicznym), która charakteryzuje się wysokimi mianami surowiczych markerów zaśniadowych pomimo wyłyżeczkowania jamy macicy (lub usunięcia macicy). Powikłanie to dotyczy 20% przypadków zaśniadu całkowitego i tylko 4% przypadków zaśniadu częściowego. Leczenie zaśniadu polega na wyłyżeczkowaniu jamy macicy oraz kanału szyjki macicy. Skuteczność takiego leczenia wynosi 80% w przypadku zaśniadu całkowitego i 95% w przypadku zaśniadu częściowego. Uzyskany materiał tkankowy podlega badaniu histopatologicznemu. Od 2% do 4% przypadków zaśniadu ulega przekształceniu w przetrwałą chorobę trofoblastyczną lub kosmówczaka (raka kosmówki), w przypadku którego włączane jest leczenie chemioterapeutyczne. Wzrost ryzyka ciąży zaśniadowej występuje w poniższych przypadkach [1]: wiek kobiety poniżej 20. lub powyżej 35. roku życia, wiek ojca dziecka powyżej 45 lat, palenie papierosów zarówno przez ojca jak i matkę, u kobiet po kilku poronieniach, w ciążach po zapłodnieniach pozaustrojowych, w następnej ciąży po ciąży bliźniaczej, poprzednia ciąża zaśniadowa, u córek kobiet leczonych dietylostilbestrolem (DES). Jeśli wynik badania histopatologicznego potwierdzi zaśniad groniasty, konieczna jest kontrolna ocena stężenia hcg w odstępach 14-dniowych przez 2 miesiące, następnie co 1 miesiąc przez pół roku i kolejne 6 miesięcy co 2 miesiące [1, 9, 10, 12]. Powyżej prezentowany przypadek pokazuje, jak trudne potrafi być różnicowanie patologii wczesnej ciąży, stawiając przed kadrą lekarską szereg pułapek diagnostycz- nych. Stosowanie właściwych narzędzi diagnostycznych oraz odpowiednich algorytmów pozwala ich uniknąć lub znacząco je ograniczyć. Piśmiennictwo 1. Martonffy AI, Rindfleisch K, Lozeau AM, Potter B. First trimester complications. Prim Care 2012; 39 (1): 71-82. 2. Epee-Bekima M, Overton C. Diagnosis and treatment of ectopic pregnancy. Practitioner 2013; 257 (1759): 15-17, 20. 3. Szkodziak P, Trzeciak K, Woźniak S, Czuczwar P. Ciąża pozamaciczna metotreksat czy laparoskopia. Opis dwóch przypadków. Forum Położnictwa i Ginekologii 2013; 10: 20 26. 4. Eisinger SH. Early pregnancy bleeding: A rational approach. Clinics in Family Practice 2001; 3(2): 225-249. 5. Gracia CR, Sammel MD, Chittams J, Hummel AC, Shaunik A, Barnhart KT. Risk factors for spontaneous abortion in early symptomatic first-trimester pregnancies. Obstet Gynecol 2005; 106 (5 Pt 1): 993-999. 6. ESHRE Special Interest Group for Early Pregnancy RCOG Green Top Guideline No. 25, Oct 2006. 7. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG) Green Top Guideline No. 25. The Management of Early Pregnancy Loss. 2006. 8. Seckl MJ, Sebire NJ, Fisher RA, Golfier F, Massuger L, Sessa C; on behalf of the ESMO Guidelines Working Group. Gestational trophoblastic disease: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2013 Sep 1. 9. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG) Green Top Guideline No. 38. The management of gestational trophoblastic disease. 2010. 10. Gilani MM, Fariba B, Behtash N, Ghaemmaghami F, Moosavi AS, Rezayof E. The WHO score predicts treatment outcome in low risk gestational trophoblastic neoplasia patients treated with weekly intramuscular methotrexate. J Cancer Res Ther 2013; 9 (1): 38-43. 11. Berkowitz RS, Goldstein DP. Current advances in the management of gestational trophoblastic disease. Gynecol Oncol 2013; 128 (1): 3-5. 12. Monchek R, Wiedaseck S. Gestational trophoblastic disease: an overview. J Midwifery Womens Health 2012; 57 (3): 255-259. 13. Sak ME, Soydinc HE, Evsen MS, Sak S, Firat U. Diploid karyotype partial mole coexisting with live term fetus case report and review of the world literature. Ginekol Pol 2012; 83 (10): 789-791. 14. Hoffner L, Surti U. The genetics of gestational trophoblastic disease: a rare complication of pregnancy. Cancer Genet 2012; 205 (3): 63-77. dr Piotr Szkodziak, lek. med. Kamila Trzeciak, dr Sławomir Woźniak, dr Piotr Czuczwar III Katedra i Klinika Ginekologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie dr Artur Mroczkowski Specjalistyczne Centrum Medyczne Ovum 12 październik 2013