tłum. Justyna Kotlicka Rok: 2000 Czasopismo: Alkohol i Nauka Numer: 5 Źródło: Alcohol Alert, nr: 21, Luty1993, National Institute on Alcohol Abuse and alcoholism. http://www.niaaa.nih.gov Choroby nowotworowe zabijają 526 000 Amerykanów rocznie i są drugą co do częstości, po chorobach krążenia, przyczyną zgonów [1]. W Stanach Zjednoczonych najczęściej występują nowotwory płuc, jelita grubego i sutka. Wiele danych przemawia za tym, iż istnieje związek między intensywną konsumpcją alkoholu a ryzykiem choroby nowotworowej, przy czym szacuje się, że 2 do 4% wszystkich przypadków raka spowodowanych jest - pośrednio lub bezpośrednio - przez alkohol [2]. Istnieje silny związek między konsumpcją alkoholu a rakiem przełyku, gardła i jamu ustnej, natomiast relacja między spożyciem alkoholu a rakiem wątroby, sutka i jelita grubego budzi znacznie więcej kontrowersji. Wymienione rodzaje nowotworów złośliwych łącznie zabijają w Stanach Zjedncozonych ponad 125 tysięcy ludzi rocznie [1]. W dalszych paragrafach omówiono rolę alkoholu w ich przebiegu. Czym jest rak? Rak jest grupą chorób charakteryzujących się niekontrolowanym rozrostem komórek; w wielu przypadkach powstają wielkie zbiory tych komórek, tak zwane guzy, które naciekają, uciskają i niszczą zdrową tkankę. Chociaż organizm ściśle kontroluje rozrost komórek, by nie wykraczały one poza granice tkanki, komórki nowotworowe podlegają niezależnym procesom reprodukcji, na które ograniczenia tkankowe nie mają żadnego wpływu. Nowotwory złośliwe rozwijają się w trzech etapach: inicjacji, promocji i progresji. Czynniki wywołujące raka, tak zwane czynniki rakotwórcze czy karcynogenne, są aktywne w pierwszych dwóch stadiach. Do inicjacji transformacji nowotworowej dochodzi wtedy, gdy komórkowy DNA (substancja tworząca geny) zostaje nieodwracalnie zmieniony tak, że podział raz zapoczątkowany, będzie się toczyć bez końca. Pod terminem "zmiana" rozumiemy mutację genetyczną komórki, która może zajść spontanicznie lub zostać wywołana przez substancję rakotwórczą. Wykazano, że w niektórych rodzajach raka mutacja zachodzi w onkogenach, czyli genach, które w normalnych warunkach sprzyjają podziałowi komórek, albo też w genach supresorowych, czyli tych, które w normalnej sytuacji hamują podział komórek. Tak więc, przyjmuje się, że efektem mutacji wiodących do choroby nowotworowej jest albo nadmierne sprzyjanie rozrostowi komórek, albo też w zbyt małym stopniu hamowanie tego rozrostu. Podczas tworzenia się tkanki 1 / 7
nowotworowej komórka inicjująca stymulowana jest do podziału. Działający tu bodziec może być naturalny - jak to ma miejsce, gdy uszkodzenie tkanki wymaga proliferacji komórek - albo też może nim być substancja rakotwórcza. Podczas rozwoju nowotworowego, guzy pierwotne, powstałe na skutek nie ograniczonej replikacji komórek, tworzą przerzuty odległe do innych części ciała, co prowadzi do pojawienia się guzów wtórnych. Związek alkoholu z nowotworami złośliwymi Dwojakiego rodzaju badania wiążą alkohol z nowotworami. Wyniki badań epidemiologicznych wykazały uzależniony od dawki związek między spożyciem alkoholu i niektórymi rodzajami raka; w miarę jak wzrasta spożycie alkoholu, nasila się również ryzyko zachorowania na określone rodzaje raka. Mniej jednoznaczne wyniki uzyskano z badań nad mechanizmami ewentualnego wpływu alkoholu na rozwój choroby nowotworowej. Badania epidemiologiczne Najsilniejsze powiązania między alkoholem a chorobą nowotworową zaobserwowano w odniesieniu do nowotworów górnego odcinka przewodu pokarmowego, a w tym raka przyłyku, jamy ustnej, gardła i krtani [3]. Mniej spójne są dane dotyczące związków między spożyciem alkoholu a rakiem wątroby, sutka czy okrężnicy [3]. Górny odcinek przewodu pokarmowego. Wśród intensywnie pijących alkoholików zapadalność na raka przełyku jest większa niż w populacji ogólnej. Ryzyko choroby nowotworowej wzrasta wraz ze wzrostem spożycia alkoholu [4-6]. Szacuje się, iż 75% przypadków raka przełyku w Stanach Zjednoczonych można przypisać chronicznemu nadużywaniu alkoholu [7]. Niemal 50% przypadków raka jamy ustnej, gardła i krtani wiąże się z nadmiernym piciem. Ludzie, którzy przez dłuższy czas spożywają duże ilości alkoholu, należą - w porównaniu z abstynentami - do grupy podwyższonego ryzyka zachorowania na wyżej wymienione rodzaje nowotworów złośliwych [8,9]. Jeżeli osoby te nie tylko piją, ale i palą, ryzyko zapadnięcia na raka wzrasta jeszcze silniej [5,6]. Wątroba. Długie okresy intensywnego picia powiązane zostały z wieloma przypadkami pierwotnego raka wątroby. Przyjmuje się, że to marskość wątroby, bez względu na to, czy wywołana alkoholem czy innymi przyczynami, jest tu czynnikiem rakotwórczym [10, 11]. Na pewnych obszarach Afryki i Azji rak wątroby dotyka rocznie 50 i więcej osób na 100 tysięcy mieszkańców i jest zwykle związany z marskością wywołaną zapaleniem wątroby spowodowanym wirusami hepatotropowymi. W Stanach Zjednoczonych rak wątroby jest zjawiskiem stosunkowo rzadkim, dotyka w przybliżeniu 2 osób na 100 tysięcy, lecz niektórzy autorzy wiążą aż 36% wszystkich przypadków z nadmiernym spożyciem alkoholu [2, 12]. Związek między nadużywaniem alkoholu a rakiem wątroby jest trudny do interpretacji, ponieważ dane dotyczące marskości wątroby oraz wirusowego zapalenia wątroby typu B i C są często przemieszane [13]. Badania nad wzajemnym oddziaływaniem alkoholu, wirusowego zapalenia i marskości wątroby pomogą wyjaśnić naturę powiązań tych zjawisk z rakiem wątroby (patrz niżej). Piersi. Chroniczne picie powiązano z niewielkim (średnio 10%) wzrostem ryzyka zachorowania 2 / 7
na raka sutka [14-17]. Zgodnie z wynikami przytoczonych badań, ryzyko zachorowania rośnie wraz ze wzrostem ilości spożywanego alkoholu i czasem trwania picia. Autorzy innych prac jednakże nie stwierdzili występowania żadnych tego rodzaju zależności [18-20]. Niespójność wyników badań epidemiologicznych i słabość ewentualnych powiązań sugerują występowanie jakiegoś dodatkowego czynnika, który może być odpowiedzialny za związek między alkoholem a rakiem sutka [15]. Czynnikiem takim mógłby być na przykład sposób odżywiania. Jednakże analiza wyników badań uwzględniająca czynniki dietetyczne, np. spożycie tłuszczu, prowadzi do wniosku, że związek między spożyciem alkoholu i rakiem sutka mimo wszystko istnieje [14, 21, 22]. Wyniki ostatnich badań każą przypuszczać, że alkohol może odgrywać pośrednią rolę w rozwoju raka sutka, powodując wzrost stężenia estrogenów u kobiet przed menopauzą, co, z kolei, może stymulować transformację nowotworową w obrębie sutków [23]. Okrężnica. Wyniki badań epidemiologicznych zgodnie wskazują na istnienie niezbyt silnego, zależnego od dawki związku między spożyciem alkoholu a rakiem jelita grubego [15, 24]. Związek ten pozostaje nawet po uwzględnieniu ilości spożywanego błonnika i innych czynników dietetycznych [15, 25, 26]. Mimo dużej liczby prac badawczych na ten temat, dostępne dane nie pozwalają jednak na określenie przyczyn obserwowanej zależności. Inne rodzaje nowotworów złośliwych. W nielicznych pracach badawczych uwidoczniony jest związek pomiędzy chronicznym, intensywnym piciem a rakiem żołądka, trzustki czy płuc [3]. Związek ten jest jednak słaby, a w większości prac nie stwierdzono go w ogóle [3]. Mechanizmy transformacji nowotworowej wywołane działaniem alkoholu Dane epidemiologiczne umożliwiają niewielki wgląd w kwestię, w jakim stopniu, o ile w ogóle, alkohol zwiększa ryzyko pojawienia się takiego czy innego rodzaju nowotworu złośliwego. Niekiedy - np. w przypadku raka jamy ustnej czy raka przełyku - alkohol uważany jest za bezpośrednią przyczynę choroby nowotworowej. W przypadkach innych nowotworów - np. raka wątroby czy raka sutka - przyjmuje się, że alkohol wywiera tylko wpływ pośredni, poprzez nasilanie mechanizmów rakotwórczych. Badania koncentrujące się na obu tych mechanizmach, tj. pośrednim i bezpośrednim, mogą rzucić światło na udział alkoholu w patogenezie choroby nowotworowej. Onkogeny. Wyniki badań wstępnych wykazują, iż alkohol może wywierać wpływ na rozwój raka już na poziomie genetycznym, poprzez oddziaływanie na onkogeny w fazie inicjacji i promocji nowotworu. Wstępna hipoteza głosi, iż aldehyd octowy, który jest metabolitem etanolu, upośledza naturalną zdolność komórki do "reperowania" jej DNA, co zwiększa prawdopodobieństwo zachodzenia mutacji rakotwórczych [27]. Ostatnio zasugerowano, iż konsumpcja alkoholu może zaowocować nadmierną ekspresją onkogenów w komórkach ludzkiego organizmu, inicjując w ten sposób transformację nowotworową [28]. Alkohol jako dodatkowy czynnik rakotwórczy. Chociaż nie ma dowodów na to, że alkohol sam w sobie jest czynnikiem rakotwórczym, może on działać jako dodatkowy czynnik karcynogenny, wzmacniając rakotwórcze działanie innych substancji chemicznych. Na przykład, wyniki badań 3 / 7
wskazują na to, że alkohol wzmacnia działanie tytoniu stymulujące tworzenie guzów nowotworowych u szczurów [29]. W populacji ludzkiej, u osób, które zarówno piją, jak i palą, ryzyko raka jamy ustnej, tchawicy czy przełyku jest 35 razy większe niż u osób, które ani nie piją, ani nie palą [30], co sugeruje, że interakcja między alkoholem a czynnikami rakotwórczymi związanymi z paleniem tytoniu może dodatkowo sprzyjać powstawaniu nowotworu [29]. Dodatkowy rakotwórczy wpływ alkoholu można wyjaśnić jego oddziaływaniem na określone enzymy. Pewne enzymy, które w normalnych warunkach pomagają unieczynnić substancje wnikające do organizmu, potrafią także nasilać toksyczne działanie niektórych karcynogenów. Niech za przykład posłuży enzym zwany cytochromem P-450 [31, 32]. Spożyty alkohol jest w stanie uaktywnić cytochrom P-450 w wątrobie, płucach, przełyku i jelitach [29, 33], gdzie powstają nowotwory alkoholozależne. W konsekwencji działanie substancji rakotwórczych zawartych w dymie tytoniowym czy zpożywieniu podlega wzmocnieniu, gdyż substancje te przechodząc przez przełyk, płuca, jelita czy wątrobę, napotykają na swej drodze enzym w formie aktywnej, z miejsca gotowy do działania [29, 33]. Odżywianie. Chroniczne nadużywanie alkoholu może zaowocować anomaliami w metabolizowaniu przez organizm pożywienia, a w konsekwencji sprzyjać powstaniu określonych rodzajów nowotworów. Empirycznie wykazano, że obniżony poziom żelaza, cynku, witaminy E, niektórych witamin z grupy B - dość powszechnie obserwowany u alkoholików - towarzyszy określonym nowotworom [29]. Ponadto, stężenie witaminy A, której przypisuje się działanie zapobiegające chorobie nowotworowej, jest bardzo poważnie obniżone w wątrobie i przełyku szczurów w czasie chronicznego spożywania alkoholu [35-37]. Wyniki ostatnich badań wskazują, że nawet tak niewielka ilość alkoholu, jak dwa drinki dziennie, redukuje do zera jakikolwiek dobroczynny wpływ "prawidłowej" diety, zmniejszającej ryzyko raka okrężnicy [38]. Rezultaty te sugerują, że dieta obejmująca duże ilości świeżych warzyw i owoców, bogata w kwas foliowy i witaminy z grupy B, zmniejsza ryzyko wystąpienia raka okrężnicy, lecz jednocześnie przestrzegają przed spożywaniem alkoholu, który może znieść to ochronne działanie, a nawet nasilić ryzyko choroby nowotworowej w drodze redukcji stężenia kwasu foliowego. Mechanizmy powstawania raka wątroby. Ewentualna rola alkoholu w powstawaniu raka wątroby nie jest do końca wyjaśniona. W Azji i Afryce większość przypadków tej choroby przypisuje się wirusowemu zapaleniu wątroby typu B; zależność ta jest o wiele rzadsza w Stanach Zjednoczonych. Osiemdziesiąt procent pacjentów z rakiem wątroby cierpi jednocześnie na marskość [39], a 27 do 80 % pacjentów uzyskuje dodatni wynik testu na zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C [40]. Tak więc marskość wątroby spowodowana wirusowym zapaleniem typu B lub C może ulec pogłębieniu na skutek długoletniego intensywnego picia, które samo z siebie również może powodować marskość wątroby. Niektóre prace wskazują na fakt, iż picie alkoholu przyspiesza rozwój raka wątroby u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C [41], w innych natomiast badaniach nie obserwuje się takiego zjawiska [42]. Obniżenie odpowiedzi immunologicznej. Stwierdzono, iż alkoholizmowi towarzyszy osłabienie ludzkiego systemu odpornościowego. Supresja immunologiczna powoduje, że alkoholicy stają się bardziej podatni na rozmaite choroby zakaźne i, przynajmniej teoretycznie, na raka [43]. 4 / 7
Podsumowanie Chociaż wyniki badań epidemiologicznych wyraźnie wykazały, że istnieje związek między spożyciem alkoholu a rozwojem określonych rodzajów raka, wyniki badań szczegółowych są często wzajemnie sprzeczne i mogą się zmieniać w zależności od kraju i rodzaju nowotworu. Klucza do zrozumienia tego związku należy szukać w badaniach zorientowanych na znalezienie mechanizmu, w jaki alkohol wywołuje bądź intensyfikuje procesy transformacji nowotworowej. W tego rodzaju pracach bada się efekty metaboliczne alkoholu na poziomie komórkowym i genetycznym. Wyniki badań nad mechanizmami indukowania transformacji nowotworowej przez alkohol pozwalają na sformułowanie kilku hipotez, z których najbardziej obiecująca dotyczy onkogenów. Alkohol a nowotwory - komentarz dyrektora NIAAA dr. med. Enocha Gordisa Jak widać na podstawie prezentowane numeru Alcohol Alert, dowody na udział alkoholu w wywoływaniu i nasilaniu procesów nowotworowych w niektórych rodzajach raka (np. raka jamy ustnej czy gardła) są znacznie silniejsze niż materiał dowodowy wiążący picie alkoholu z innymi rodzajami raka, na przykład raka sutka. Polityka zdrowotna winna odzwierciedlać różnice w sile i sposobie oddziaływania alkoholu na rozwój choroby nowotworowej w różnych rodzajach raka. Przekonywające dowody wpływu alkoholu na częściej występujące rodzaje nowotworów złośliwych - nawet jeśli wpływ ten jest słaby - mają ważne implikacje dla zdrowia publicznego. Z drugiej jednak strony, sprawą nie mniej ważną jest to, by szeroka opinia nie była nieptrzebnie niepokojona, jeśli dowody, iż ryzyko choroby nowotworowej zwiększa się wraz ze wzrostem spożycia alkoholu, są słabe lub wątpliwe. Tłumaczenie: Justyna Kotlicka Bibliografia [1] American Cancer Society. Cancer Facts and Figures. Atlanta, GA: American Cancer Society, 1993. [2] Rothman, K.J. The proportion of cancer attributable to alcohol consumption. Preventive Medicine 9(2):174-179, 1980. [3] International Agency for Research on Cancer. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Vol. 44. United Kingdom: World Health Organization, 1988. [4] Klygis, L.M., and Barch, D.H. The role of ethanol in esophageal carcinoma. In: Watson, R.R., ed. Alcohol and Cancer. Boca Raton, FL: CRC Press, 1992. pp. 73-89. [5] Blot, W.J. Alcohol and cancer. Cancer Research (Suppl.) 52:2119s-2123s, 1992. [6] Franceschi, S.; Talamini, R.; Barra, S.; Barón, A.E.; Negri, E.; Bidoli, E.; Serraino, D.; and La Vecchia, C. Smoking and drinking in relation to cancers of the oral cavity, pharynx, larynx, and esophagus in Northern Italy. Cancer Research 50(20):6502-6507, 1990. [7] Stinson, F.S., and DeBakey, S.F. Alcohol-related mortality in the United States, 1979-1988. British Journal of Addiction 87(5):777-783, 1992. [8] Franceschi, S., and La Vecchia, C. Ethanol and risk of cancer of the oral cavity, pharynx, and esophagus. In: Watson, R.R., ed. Alcohol and Cancer. Boca Raton, FL: CRC Press, 1992. pp. 119-134. [9] Talamini, R.; Franceschi, S.; Barra, S.; and La Vecchia, C. The role of alcohol in oral and pharyngeal cancer in non-smokers, and of tobacco in non-drinkers. International Journal of Cancer 46(3):391-393, 1990. [10] Takada, A.; Takase, S.; and Tsutsumi, M. Alcohol and hepatic carcinogenesis. In: Yirmiya, R., and Taylor, A.N., eds. Alcohol, Immunity, and Cancer. Boca Raton, FL: CRC Press, 1993. pp. 187-209. [11] Villa, E.; Melegari, M.; and Manenti, F. Alcohol, viral hepatitis, and hepatocellular carcinoma. In: Watson, R.R., ed. Alcohol and Cancer. Boca Raton, FL: CRC 5 / 7
Press, 1992. pp. 151-165. [12] Duffy, S.W., and Sharples, L.D. Alcohol and cancer risk. In: Duffy, J.L., ed. Alcohol and Illness: The Epidemiological Viewpoint. Edinburgh: Edinburgh University Press, 1992. pp. 64-127. [13] Mufti, S.I. Alcohol and cancers of the esophagus and liver. In: Yirmiya, R., and Taylor, A.N., eds. Alcohol, Immunity, and Cancer. Boca Raton, FL: CRC Press, 1993. pp. 159-186. [14] Friedenreich, C.M.; Howe, G.R.; Miller, A.B.; and Jain, M.G. A cohort study of alcohol consumption and risk of breast cancer. American Journal of Edidemiology 137(5):512-520, 1993. [15] Longnecker, M.P. Alcohol consumption in relation to risk of cancers of the breast and large bowel. Alcohol Health & Research World 16(3):223-229, 1992. [16] Longnecker, M.P.; Berlin, J.A.; Orza, M.J.; and Chalmers, T.C. A meta-analysis of alcohol consumption in relation to risk of breast cancer. Journal of the American Medical Association 260(5):652-656, 1988. [17] Nasca, P.C.; Baptiste, M.S.; Field, N.A.; Metzger, B.B.; Black, M.; Kwon, C.S.; and Jacobson, H. An epidemiological case-control study of breast cancer and alcohol consumption. International Journal of Epidemiology 19(3):532-538, 1990. [18] Chu, S.Y.; Lee, N.C.; Wingo, P.A.; and Webster, L.A. Alcohol consumption and the risk of breast cancer. American Journal of Epidemiology 130(5):867-877, 1989. [19] Schatzkin, A.; Piantadosi, S.; Miccozzi, M.; and Bartee, D. Alcohol consumption and breast cancer: A cross-national correlation study. International Journal of Epidemiology 18(1):28-31, 1989. [20] Webster, L.A.; Layde, P.M.; Wingo, P.A.; and Ory, H.W. Alcohol consumption and risk of breast cancer. Lancet 2(8352):724-726, 1983. [21] Willett, W.C.; Stampfer, M.J.; Colditz, G.A.; Rosner, B.A.; Hennekens, C.H.; and Speizer, F.E. Moderate alcohol consumption and the risk of breast cancer. New England Journal of Medicine 316(19):1174-1180, 1987. [22] Schatzkin, A.; Jones, D.Y.; Hoover, R.N.; Taylor, P.R.; Brinton, L.A.; Ziegler, R.G.; Harvey, E.B.; Carter, C.L.; Licitra, L.M.; Dufour, M.C.; and Larson, D.B. Alcohol consumption and breast cancer in the Epidemiologic Follow-up Study of the First National Health and Nutrition Examination Survey. New England Journal of Medicine 316(19):1169-1173, 1987. [23] Reichman, M.E.; Judd, J.T.; Longcope, C.; Schatzkin, A.; Clevidence, B.A.; Nair, P.P.; Campbell, W.S.; and Taylor, P.R. Effects of alcohol consumption on plasma and urinary hormone concentrations in premenopausal women. Journal of the National Cancer Institute 85(9):722-727, 1993. [24] Longnecker, M.P.; Orza, M.J.; Adams, M.E.; Vioque, J.; and Chalmers, T.C. A meta-analysis of alcoholic beverage consumption in relation to risk of colorectal cancer. Cancer Causes and Control 1(1):59-68, 1990. [25] Kune, S.; Kune, G.A.; and Watson, L.F. Case-control study of alcoholic beverages as etiological factors: The Melbourne Colorectal Cancer Study. Nutrition and Cancer 9(1):43-56, 1987. [26] Potter, J.D., and McMichael, A.J. Diet and cancer of the colon and rectum: A case-control study. Journal of the National Cancer Institute 76(4):557-569, 1986. [27] Espina, N.; Lima, V.; Lieber, C.S.; and Garro, A.J. In vitro and in vivo inhibitory effect of ethanol and acetaldehyde on 06methylguanine transferase. Carcinogenesis 9(5):761-766, 1988. [28] Kharbanda, S.; Nakamura, T.; and Kufe, D. Induction of the c-jun proto-oncogene by a protein kinase C-dependent mechanism during exposure of human epidermal keratinocytes to ethanol. Biochemical Pharmacology 45(3):675-681, 1993. [29] Garro, A.J., and Lieber, C.S. Alcohol and cancer. Annual Review of Pharmacology and Toxicology 30:219-249, 1990. [30] Blot, W.J.; McLaughlin, J.K.; Winn, D.M.; Austin, D.F.; Greenberg, R.S.; Preston-Martin, S.; Bernstein, L.; Schoenberg, J.B.; Stemhagen, A.; and Fraumeni, J.F. Smoking and drinking in relation to oral and pharyngeal cancer. Cancer Research 48(11):3282-3287, 1988. [31] Seitz, H.K., and Osswald, B. Effect of ethanol on procarcinogen activation. In: Watson, R.R., ed. Alcohol and Cancer. Boca Raton, FL: CRC Press, 1992. pp. 55-72. [32] Garro, A.J.; Espina, N.; and Lieber, C.S. Alcohol and cancer. Alcohol Health & Research World 16(1):81-86, 1992. [33] 6 / 7
Farinati, F.; Lieber, C.S.; and Garro, A.J. Effects of chronic ethanol consumption on carcinogen activating and detoxifying systems in rat upper alimentary tract tissue. Alcoholism: Clinical and Experimental Research 13(3):357-360, 1989. [34] Leo, M.A.; Kim, C.; and Lieber, C.S. Increased vitamin A in esophagus and other extrahepatic tissues after chronic ethanol consumption in the rat. Alcoholism: Clinical and Experimental Research 10(5):487-492, 1986. [35] Mobarhan, S.; Layden, T.J.; Friedman, H.; Kunigk, A.; and Donahue, P. Depletion of liver and esophageal epithelium vitamin A after chronic moderate ethanol consumption in rats: Inverse relation to zinc nutriture. Hepatology 6(4):615-621, 1986. [36] Sato, M., and Lieber, C.S. Hepatic vitamin A depletion after chronic ethanol consumption in baboons and rats. Journal of Nutrition 111(11):2015-2023, 1991. [37] Ziegler, R.G. A review of epidemiologic evidence that carotenoids reduce the risk of cancer. Journal of Nutrition 119(1):116-122, 1989. [38] Giovannucci, E.; Stampfer, M.J.; Colditz, G.A.; Rimm, E.B.; Trichopoulos, D.; Rosner, B.A.; Speizer, F.E.; and Willett, W.C. Folate, methionine, and alcohol intake and risk of colorectal adenoma. Journal of the National Cancer Institute 85(11):875-884, 1993. [39] Simonetti, R.G.; Cammà, C.; Fiorello, F.; Politi, F.; D Amico, G.; and Pagliaro, L. Hepatocellular carcinoma: A worldwide problem and the major risk factors. Digestive Diseases and Sciences 36(7):962-972, 1991. [40] Nalpas, B., and Brechot, C. The role of hepatitis viruses in the genesis of hepatocellular carcinoma in alcoholic cirrhotics. In: Watson, R.R., ed. Alcohol and Cancer. Boca Raton, FL: CRC Press, 1992. pp. 91-118. [41] Yamauchi, M.; Nakahara, M.; Maezawa, Y.; Satoh, S.; Nishikawa, F.; Ohata, M.; Mizuhara, Y.; Hirakawa, J.; Nakajima, H.; Fujisawa, K.; and Gotaro, T. Prevalence of hepatocellular carcinoma in patients with alcoholic cirrhosis and prior exposure to hepatitis C. American Journal of Gastroenterology 88(1):39-43, 1993. [42] Miyamura, T.; Saito, I.; Yoneyama, T.; Takeuchi, K.; Ohbayashi, A.; Watanabe, Y.; Choo, Q-L.; Houghton, M.; and Kuo, G. Role of hepatitis C virus in hepatocellular carcinoma. In: Hollinger, F.B.; Lemon, S.M.; and Margolis, H., eds. Viral Hepatitis and Liver Disease. Baltimore: Williams & Wilkins, 1991. pp. 559-562. [43] Roselle, G. Alcohol and the immune system. Alcohol Health & Research World 16(1):16-22, 1992. 7 / 7