Prof. dr hab. n. med. KRZYSZTOF SKŁADOWSKI Dyrektor COIOG Prezes Polskiego Towarzystwa Radioterapii Onkologicznej

Prof. dr hab. n. med. KRZYSZTOF SKŁADOWSKI Dyrektor COIOG Prezes Polskiego Towarzystwa Radioterapii Onkologicznej

Radioterapia czyli leczenie promieniami Radioterapia (RT) jest leczeniem wykorzystującym niewidzialne promieniowanie naturalne (izotopy) lub sztuczne (akceleratory) fotonowe (X, 60Co, MV) cząsteczkowe (elektrony, protony, ciężkie jony). Warunkiem dla leczniczego zastosowania promieniowania jest jego zdolność do wywołania natychmiastowych, prowadzących do śmierci komórek reakcji biologicznych w napromienionej tkance. Ze względu na zasięg działania RT jest podobna do chirurgii onkologicznej usuwa komórki guza/nacieku (usuwanie stopniowe). Ze względu na mechanizm działania RT jest podobna do chemioterapii śmiertelnie uszkadza komórki guza/nacieku i rozsiewu nowotworowego (zasięg ograniczony).

Istota radioterapii RT jest, z natury rzeczy, zachowawczym leczeniem zabiegowym. Zabieg RT jest względnie komfortowy (unieruchomienie!), bezbolesny, bezkrwawy, nie wymagający przygotowania pacjenta (dzieci!) Komórki w które trafiło promieniowanie doznają uszkodzeń. Komórki promieniowrażliwe nie są w stanie naprawić uszkodzeń popromiennych i stopniowo umierają. Dotyczy to głównie komórek rozmnażających się, czyli komórek raka. Czas jednego zabiegu RT może trwać od ok. 1 minuty do ok. 1 godziny. Liczba zabiegów RT też może być różna, od 1 (SRS) do kilkudziesięciu, nazywanych frakcjami, czyli porcjami dawki RT. Im więcej frakcji, tym dłuższy czas całej RT.

Istota radioterapii, cd. Zanikanie (regresja) guza/nacieku raka trwa kilka-kilkadziesiąt tygodni i zaczyna się po podaniu pierwszej dawki RT. Towarzyszy temu zapalenie popromienne, dzięki któremu martwy rak jest resorbowany, a w jego miejscu formuje się blizna. Ten powolny proces usuwania raka i zastępowania go tkanką łączną pozwala z reguły na zachowanie anatomicznej i fizjologicznej integralności (funkcji) narządów i tkanek znajdujących się w otoczeniu/pobliżu leczonego raka = organ-preservation treatment. RT nie powoduje natychmiastowego ubytku tkanek i kalectwa (jak chirurgia!). Jej skuteczność zależy jednak od promienioczułości raka. Niska promienioczułość = potrzeba wysokiej dawki = toksyczność RT. Toksyczność RT jest funkcją prostej zależności od dawki i objętości napromienianej tkanki oraz zależności odwrotnej od ilości frakcji RT.

Istota radioterapii, cd. Technologiczny postęp RT polega na poprawie precyzji leczenia = dokładna lokalizacja raka równomierny rozkład dawki w raku minimum dawki w tkankach zdrowych = planowaniu RT (PRT). PRT jest integralną i najważniejszą częścią współczesnej RT. Dobry plan = dobre leczenie. Dobry = praco i czasochłonny, bez pośpiechu. PRT jest oparte na zobrazowaniu za pomocą badań przestrzennych (CT, NMR, PET) części organizmu zawierającej raka i okonturowaniu tzw. objętości tarczowych raka (virtual resection) + tkanek zdrowych. Zabieg/i RT jest/są, w istocie, odtwarzaniem (play back) PRT. Zmiany nowotworu i pacjenta są (z konieczności) ignorowane, ale mieszczą się w obrębie przyjętych marginesów leczenia SRS, SRT, SBRT, IMRT/IGRT, VMAT, TomoRT, CyberKnife, GammaKnife, BT-HDR

RT: 2000- IMRT Courtesy of 3D Conformal Radiation Therapy, Springer 2002

Istota radioterapii, cd. Bliską przyszłością RT jest adaptacja PRT w trakcie leczenia do istotnych zmian zachodzących w nowotworze i zdrowych tkankach tak, aby zwiększyć szansę wyleczenia raka (podwyższyć w nim dawkę) i/lub zminimalizować toksyczność (tu obniżyć dawkę) Adaptive Radiation Therapy (ART). RT jest najbardziej obiektywną metodą leczenia onkologicznego. Jej zdolność leczniczą i jakość można zmierzyć i porównać. 1 Gy w Gliwicach = 1 Gy w Krakowie, Poznaniu, Nowym Jorku, Pekinie itd... Paradoksem RT jest to, że wykorzystuje do leczenia nowotworu promieniowanie jonizujące, które samo w sobie jest kancerogenem (!)

Jaka powinna być współczesna RT? KLINIKA PERSONALIZOWANEGO LECZENIA ONKOLOGICZNEGO Istota działania: 1. zachowawcze, ukierunkowane na zachowanie funkcji i narządu (functional organpreservation FOP) lub 2. skojarzone z chirurgią rekonstrukcyjną, adaptowane do wyniku pooperacyjnej patologii (combined with surgery pathology guided CSPG)

Jaka powinna być współczesna RT? Leczenie chorych na nowotwory z ukierunkowaniem na zachowanie lub odtworzenie funkcji narządu z minimum objawów ubocznych, realizowane poprzez zastosowanie radioterapii lub radio-chemio/immunoterapii pojedynczo i w skojarzeniu z chirurgią rekonstrukcyjną w sposób indywidualny i modyfikowany-adaptowany w zależności od wyniku postępującej predykcji wyleczenia i toksyczności; Wdrożenie do praktyki klinicznej anatomicznie i biologicznie adaptowanej i personalizowanej radio i chemioterapii (ABAPRCT) opartej na ocenie: wrażliwości nowotworu na podstawie badań genetycznych i molekularnych (HPV), odpowiedzi guza nowotworowego na podstawie obrazowania morfologicznego i funkcjonalnego (PET, MR, USG) oraz monitorowania markerów (cfdna), odpowiedzi systemowej na podstawie monitorowania biomarkerów (stanu zapalnego, hipoksji, repopulacji, metabolizmu, psychotolerancji); Profilaktykę, kompleksowe leczenie i pielęgnację ostrych odczynów popromiennych i efektów ubocznych chemio/immunoterapii; Psychoterapię; Aktywne leczenie chorób współistniejących, profilaktyka stanów ostrych; Profilaktykę i leczenie niedoborów żywieniowych.

300 patients Results 42 (HPV +) 2 excluded (palliation, lack of serial plasma assessment) 40 (HPV +) MONITORING CHT CHT CHT RT (CHRT) follow-up

Results End of treatment Locoregional failure in 1 patient Before treatment After treatment Follow-up chpv DNA detectable chpv DNA detectable chpv DNA detectable

Results End of treatment Residual neck mass after treatment in 2 patients chpv DNA detectable chpv DNA not detectable SALVAGE SURGERY Hist-pat +3/5 nodes Hist-pat 0/10 nodes chpv DNA not detectable chpv DNA not detectable

Results Ultimately locoregional control with no detectable chpv DNA in 39/40 (97.5%) patients Follow up controls chpv DNA was detectable in 6 (15%) patients no clinical symptoms of disease no findings in routine CT or MR PET

Results In 6 patients cancer relapse was found in PET: 1 local, 2 nodal, 3 distant After 4 months After 6 months After 25 months Salvage surgery Hist-pat: cancer After 10 months After 11 months After 8 months

WYNIKI Regresja w czasie leczenia Krzywe regresji guza w czasie zostały opisane przez funkcję logistyczną: a = 1 d, b cttv czas plateau (im mniejsza wartość tym dłuzsze plateau) c współczynnik regresji (im większa wartość tym szybsza regresja) d guz resztkowy t czas leczenia Type I fast Długie plateau, szybki spadek krzywej (małe b, duże c, d = 0) Type II slow Krótkie plateau, powolny spadek krzywej (duże b, małe c, d = 0) Type III Niewyleczenie (d 0)

wartości wartości 0.40 0.35 0.30 0.25 0.20 0.15 0.10 0.05 0.00 Exeptional method of chronologic 0.08 data biomarker collection 0.03 wartości CRP (mg/l) 0.02 0.12 0.10 wartości pacjenta wartość referencyjna maximum 0.31 09/07/2014 15/07/2014 22/07/2014 29/07/2014 05/08/2014 12/08/2014 19/08/2014 data badania 0.25? 0.80 wartości CRP (mg/l) 0.70 wartości pacjenta wartość referencyjna maximum 0.60 0.40 0.20 0.00 0.02 0.01 0.00 0.07 0.04 17/07/2014 22/07/2014 29/07/2014 05/08/2014 12/08/2014 19/08/2014 data badania

Overall Survival of HNSCC Patients treated by induction chemotherapy according to C-Reactive Protein level 1,0 Complete Censored Cumulative Proportion Surviving 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 78.3% @ 3-y 50% @ 3-y 0,0 0 200 400 600 800 1000 1200 Time Mean CRP = 18.07 mg/dl max < 18.07 mg/dl max > 18.07 mg/dl

Overall Survival of HNSCC Patients treated by induction chemotherapy according to albumin level 1,0 0,9 Complete Censored Cumulative Proportion Surviving 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 76% @ 3-y 41% @ 3-y p<0.03 0,0 0 200 400 600 800 1000 1200 Time mean < 39.6 g/l mean > 39.6 g/l

Overall Survival of HNSCC Patients treated by induction chemotherapy according to PLT level Complete Censored 1,0 0,9 Cumulative Proportion Surviving 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 78% @ 3-y 38% @ 3-y p<0.016 0,0 0 200 400 600 800 1000 1200 Time median < 246000 median > 246000

Współczesna RT gdzie jesteśmy? Wyboru techniki, dawki, czasu RT etc. dokonujemy obecnie na podstawie danych sprzed leczenia (np. TNM). Jednak te dane nie powiedzą nam = predykcja, jak nowotwór i pacjent zareagują (odpowiedzą) na to leczenie, bo ono po prostu jeszcze nie nastąpiło! Musimy analizować dane z wielu badań wykonywanych wielokrotnie przed, w trakcie i bezpośrednio po leczeniu chorego. To zwiększy precyzję predykcji i da podstawę do personifikacji leczenia. Wtedy niekorzystny wynik predykcji skłoni onkologa do zmiany realizowanego leczenia na bardziej agresywne, zaś wynik korzystny potwierdzi jego skuteczność lub da szansę na zmniejszenie toksyczności.

Jaka powinna być współczesna RT? Precyzyjna czyli tak technologicznie zaawansowana aby pozwoliła na pewne i bezpieczne podanie wysokiej dawki w każdym miejscu organizmu gdzie pojawił rak. Pokonam Twojego Personifikowana czyli tak zaplanowana dla indywidualnego raka, gdyż pacjenta lecząc, aby zapowiadać najwyższą szansę wyzdrowienia (także w kompozycji z innym leczeniem onkologicznym - chirurgią, chemioterapią). wciąż badam, Adaptacyjna czyli poddająca się wpływom zmian raka i analizuję pacjenta zachodzących i wyciągam podczas RT i wyrażanych postępującą predykcją wyleczenia i toksyczności wnioski