F armakodynamika i farmakologia kliniczna ważnego skojarzenia fenofibratu ze statynami

RADY DLA PRAKTYKÓW F armakodynamika i farmakologia kliniczna ważnego skojarzenia fenofibratu ze statynami Pharmacodynamics and clinical pharmacology of the combined therapy with fenofibrate and statins prof. dr hab. n. med. Bogusław Okopień, dr n. med. Łukasz Bułdak, lek. Grzegorz Karczmarczyk, lek. Andrzej Kozyra Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej, Katedra Farmakologii, Śląski Uniwersytet Medyczny Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Bogusław Okopień WSTĘP Najczęściej spotykanymi zaburzeniami lipidowymi są hipercholesterolemia i dyslipidemia aterogenna. Preparaty statyn bardzo wyraźnie zmniejszają stężenie cholesterolu całkowitego (TC) i lipoprotein o małej gęstości (LDL), przez co redukują ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych (ZSN), a nawet zmniejszają śmiertelność całkowitą. Niestety, pomimo zwiększania dawek leków i stosowania coraz skuteczniejszych preparatów śmiertelność osób z zaburzeniami lipidowymi jest większa niż w populacji ogólnej. Zjawisko to określa się jako ryzyko rezydualne, czyli takie, które pozostaje w danej populacji mimo wdrożenia leczenia uważanego za maksymalnie efektywne. RYZYKO REZYDUALNE U CHORYCH LECZONYCH STATYNAMI U chorych leczonych statynami występuje wciąż podwyższone ryzyko rezydualne. Metaanaliza 14 randomizowanych badań klinicznych (RBK) oceniających wpływ statyn w prewencji pierwotnej lub wtórnej u chorych z rozpoznaną chorobą wieńcową i nadciśnieniem tętniczym wykazała, że leki te skutecznie zmniejszają częstość ZSN (określonych łącznie jako za- 6 KARDIOPROFIL VOL. 12/NR 1(47)/2014 www.mededu.pl

wał serca, zgon z powodów kardiologicznych, udaru oraz konieczność rewaskularyzacji wieńcowej) o 21% na każdy 1 mmol/l uzyskanego obniżenia stężenia cholesterolu LDL [1]. Mimo to u chorych wciąż stwierdza się podwyższone ryzyko rezydualne: statystycznie u 1 na 7 chorych nastąpi incydent sercowo-naczyniowy w ciągu 5 lat. Nowsze analizy wskazują na porównywalną redukcję ryzyka w trakcie terapii statyną w grupie chorych na cukrzycę (0,79; 0,72 0,86; p < 0,0001) i bez cukrzycy (0,79; 0,76 0,82; p < 0,001) [2]. Intensywna terapia statyną powoduje zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL, który często spada poniżej 70 mg/ dl (cel dla chorych o bardzo wysokim ryzyku). Przynosi to dodatkowe korzyści w porównaniu z terapią dawkami standardowymi u pacjentów z niedawno przebytym ostrym epizodem wieńcowym i stabilną chorobą wieńcową. Pomimo tych dobrych wyników wciąż obserwuje się wysokie ryzyko rezydualne w tej grupie chorych. W metaanalizie 4 dużych RBK zaobserwowano 16% (p < 0,001) redukcję względną zgonów wieńcowych i ZSN (definiowanych jako zawał serca, udar, hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej oraz rewaskularyzacja), ale wciąż u 28,8% pacjentów wystąpiło takie zdarzenie [3]. Nowsza metaanaliza 6 RBK oceniających oddzielnie wpływ intensywnej terapii statyną na rokowanie u chorych z ostrym zespołem wieńcowym i stabilną chorobą wieńcową wykazała redukcję złożonego punktu końcowego o odpowiednio 14% i 18%, ale nadal, w zależności od rozpoznania, 10 25% chorych pozostawało narażonych na podwyższone ryzyko [4]. Nikt nie ma wątpliwości co do tego, że to właśnie molekuły LDL są szczególnie toksyczne dla ściany naczyniowej. Należy jednak zauważyć, że szczególnie niebezpieczne są tzw. małe, gęste cząsteczki, które nie są rozpoznawane przez receptory komórkowe dla LDL. To one właśnie wnikają do przestrzeni podśródbłonkowej i zapoczątkowują miażdżycowe uszkodzenie naczyń [5]. Białkowy rdzeń tych małych, gęstych molekuł jest szczególnie podatny na niekorzystne modyfikacje. Jedną z nich jest utlenianie w czasie stresu oksydacyjnego towarzyszącego aktywacji współczulnej, paleniu papierosów i innym czynnikom zewnętrznym. Z kolei nieenzymatyczna glikacja zachodzi po posiłkowym obciążeniu węglowodanowym u osób ze stanami przedcukrzycowymi lub w przebiegu cukrzycy typu 2. Ta niereceptorowa droga narusza mechanizmy lipidowej homeostazy ustroju. Farmakodynamiczny efekt działania statyn polegający na obniżeniu stężenia LDL można udokumentować wizualnie. W badaniach z zastosowaniem ultrasonografii wewnątrznaczyniowej uwidoczniono, że stosowaniu dużych dawek statyn towarzyszy zmniejszenie objętości blaszki miażdżycowej. Oczywiście mniejsza blaszka to efektywniejszy i niezaburzony przepływ krwi przez łożysko naczyniowe. Stężenie lipoprotein LDL musimy zatem obniżać. Gdyby nawet udało się osiągnąć założone cele terapeutyczne, co w praktyce jest bardzo trudne, ryzyko sercowo-naczyniowe istnieje nadal. Oznacza to, że część chorych, mimo spełnienia założonej strategii obniżania LDL, dozna udaru, zawału, zostanie poddana rewaskularyzacji czy, niestety, umrze. Dalsze zwiększanie dawki statyny jest kwestią dyskusyjną z kilku powodów. Po pierwsze, krzywa odpowiedzi wraz ze zwiększaniem dawki leku ulega spłaszczeniu, a ostatnie badania wskazują na niewielkie korzyści związane ze stosowaniem dużych dawek statyn u chorych z ostrym zespołem wieńcowym i niskim stężeniem cholesterolu LDL [6]. Po drugie, zwiększenie dawek wiąże się ze wzrostem częstości działań niepożądanych, takich jak miopatia i zwiększenie aktywności aminotransferaz. Po trzecie, optymalny cel dla obniżania stężenia cholesterolu LDL jest nieznany i w dużej mierze oparty na analizach epidemiologicznych. Po czwarte, oprócz cholesterolu LDL są inne frakcje lipidowe oraz inne czynniki ryzyka, które wpływają na wystąpienie ZSN. Zatem nie można jednoznacznie odpowiedzieć na pytanie, czy efekty kliniczne związane ze stosowaniem wysokich dawek statyn wynikają wyłącznie z redukcji cholesterolu LDL, czy wykraczają poza tę obserwację. Co ciekawe, wykazano, że leczenie statyną zmniejsza częstość ZSN nawet u osób bez jawnych klinicznie chorób układu krążenia, ale z podwyższonymi wskaźnikami stanu zapalnego określanego za pomocą białka C reaktywnego oznaczanego metodą wysokiej czułości (hs-crp). Największe korzyści odnieśli uczestnicy, u których zredukowano zarówno LDL, jak i CRP. WPŁYW POSZCZEGÓLNYCH FRAKCJI LIPOPROTEIN NA RYZYKO REZYDUALNE Inne poza cholesterolem LDL parametry lipidogramu również określają ryzyko sercowo-naczyniowe. Analiza www.mededu.pl KARDIOPROFIL VOL. 12/NR 1(47)/2014 7

post hoc badania 4S wykazała, że u chorych w grupie placebo z dyslipidemią mieszaną na początku badania występowały większa umieralność oraz więcej incydentów sercowych (zgon, zawał) [7]. Ponadto zaobserwowano wzrost częstości incydentów sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę typu 2 wraz ze spadkiem stężenia cholesterolu lipoprotein o dużej gęstości (HDL), wzrostem stężenia triglicerydów (TG) i współczynnika LDL/HDL. Stwierdzono w końcu, że osiągnięcie złożonych celów lipidowych w większym stopniu poprawia rokowanie niż sama redukcja stężenia cholesterolu LDL. Ryzyko rezydualne ma wieloczynnikowe tło, a ostatnie metaanalizy wskazują na istotny udział innych niż LDL frakcji lipidogramu. Od dawna wiadomo, że stężenie cholesterolu HDL jest odwrotnie proporcjonalne do ryzyka sercowo-naczyniowego. Związek taki również utrzymuje się u chorych leczonych statynami, którzy osiągają cel terapeutyczny dla LDL < 70 mg/dl. Analiza 4 badań statynowych wykazała, że już niewielki wzrost stężenia cholesterolu HDL (7,5%) powoduje zmniejszenie wielkości blaszek miażdżycowych [8]. Również wyniki badania BIP ukazały odwrotną zależność pomiędzy osiąganymi stężeniami cholesterolu HDL a ryzykiem sercowo-naczyniowym, a redukcja ta utrzymywała się w odległej obserwacji. Liczne dowody wskazują na TG, zwłaszcza ich stężenie poposiłkowe, jako jeden z czynników ryzyka ZSN. Metaanaliza 29 prospektywnych badań (262 565 pacjentów, w tym 10 158 z chorobą wieńcową) potwierdziła taki związek i wykazała jego niezależność od stężenia innych czynników ryzyka, w tym cholesterolu HDL [9]. Również analiza post hoc badania PROVE-IT TIMI 22 wykazała, że u chorych z ostrym zespołem wieńcowym leczonych statynami, a ze stężeniem TG > 150 mg/dl zwiększa się odsetek kolejnych incydentów ZSN, niezależnie od stężenia LDL [10]. W końcu analiza post hoc badania FIELD potwierdziła skuteczność fenofibratu w zmniejszaniu ryzyka sercowo-naczyniowego u chorych z zespołem metabolicznym i hipertriglicerydemią lub hiperlipidemią mieszaną (definiowaną odpowiednio jako TG > 2,3 mmol/l lub obniżone stężenie cholesterolu HDL). Bezwzględna redukcja ryzyka w grupie chorych z dyslipidemią wyniosła 4,3%, natomiast u chorych bez dyslipidemii 0,8%, co się przekłada na liczbę osób, które należałoby poddać leczeniu, aby zredukować liczbę incydentów o jeden (NNT), NNT = 23 w pierwszej i NNT = 143 w drugiej grupie. Precyzyjna ocena ryzyka sercowo-naczyniowego powinna zatem się opierać na wszystkich aterogennych frakcjach lipoprotein, a nie wyłącznie na LDL. Cholesterol nie-hdl określa ilość cholesterolu związaną z aterogennymi lipoproteinami. Apoproteina B (apob) i ilość cząsteczek LDL pozwalają oszacować zagęszczenie aterogennych cząsteczek. Cholesterol nie-hdl może być wykorzystany jako cel terapii u chorych na chorobę wieńcową, jednak brak jeszcze danych, czy parametr ten może służyć do oceny i redukcji ryzyka rezydualnego [11]. Dostępne wyniki badań wskazują, że na podstawie oceny ilości cząsteczek LDL za pomocą apob lepiej można oszacować ryzyko sercowo- -naczyniowe niż w oparciu o ocenę stężenia cholesterolu LDL. Dotyczy to zwłaszcza chorych z zespołem metabolicznym. Przez długi czas zastanawiano się, jakie są składniki tego ryzyka, czy któreś z nich można zmodyfikować. Stwierdzono, że zaliczyć do nich można m.in. nieprawidłowo niskie stężenie HDL, co znalazło odzwierciedlenie w drugorzędowych celach terapeutycznych. Obecnie nie została dokonana stratyfikacja celów terapeutycznych dla HDL. Ustalono jedynie, że pożądane są wartości > 40 mg/dl u mężczyzn i > 50 mg/dl u kobiet. ROLA FIBRATÓW W LECZENIU ZESPOŁU METABOLICZNEGO Dlaczego pojawia się granica skuteczności statyn? Żeby udzielić odpowiedzi na to pytanie, należy przedstawić problem drugiego bardzo częstego zaburzenia lipidowego, jakim jest dyslipidemia aterogenna. U pacjentów dotkniętych tym schorzeniem obserwuje się wysokie stężenie triglicerydów (TG), niskie stężenie HDL i zwiększoną pulę małych, gęstych LDL. Przyczyny takich zaburzeń mogą być wrodzone, jak zaburzona synteza apoproteiny A-I (ApoA-I) będącej głównym białkowym składnikiem cząsteczek HDL, bądź wtórne, w przebiegu cukrzycy, związane ze złymi nawykami żywieniowymi, paleniem tytoniu, chorobą nerek, stosowanymi lekami lub przewlekłym stanem zapalnym. Często chorzy na dyslipidemię aterogenną spełniają kryteria rozpoznania zespołu metabolicznego (ZM), w skład którego wchodzą także: otyłość brzuszna, co najmniej wysokie prawidłowe ciśnienie tętnicze i nieprawidłowa glikemia na czczo. Wielu badaczy uważa, że ZM spowodowany jest narastającą insulinoopornością obwodową i stanowi stację pośrednią 8 KARDIOPROFIL VOL. 12/NR 1(47)/2014 www.mededu.pl

na drodze do rozpoznania cukrzycy, czyli etapu, kiedy endogenna podaż insuliny nie jest w stanie przełamać insulinooporności [12]. Na podstawie powyższych informacji już można było spróbować wyjaśnić przyczynę niepełnej skuteczności statyn, a ponadto podać kierunek, w jakim należało poszerzyć badania. Ryzyko rezydualne u chorych związane jest z wysokim stężeniem triglicerydów, wysokim stężeniem hs-crp i obniżeniem stężenia ochronnych lipoprotein HDL. Ryzyko rezydualne wpisuje się w szereg zaburzeń metabolicznych związanych również z aktywacją komórek zapalnych (stan prozapalny), insulinoopornością, hiperinsulinemią, nietolerancją metaboliczną glukozy, podwyższeniem glikemii na czczo, zwiększoną gotowością do tworzenia się zakrzepów, upośledzeniem fibrynolizy i uszkodzeniem śródbłonka. Większość tych patologii towarzyszy tzw. zespołowi metabolicznemu, w którego rozpoznaniu uwzględnia się również parametry antropometryczne, a zwłaszcza, będący odbiciem otyłości brzusznej, obwód talii. Otyłość brzuszna to nie tylko defekt estetyczny, ale przede wszystkim źródło cytokin prozapalnych, czynników wzrostowych, peptydów regulujących uczucie głodu, a także lokalnych układów renina-angiotensyna-aldosteron. Czynniki te oprócz niewątpliwego działania uszkadzającego prowadzą też do towarzyszącego zespołowi metabolicznemu nadciśnienia. Cechami charakterystycznymi aterogennej dyslipidemii są: podwyższone stężenie triglicerydów obniżone stężenie cholesterolu HDL prawidłowe lub nieco podwyższone stężenie cholesterolu LDL obecność małych, gęstych molekuł LDL wzmożona lipidemia poposiłkowa. Narzędziem farmakologicznym skutecznym w terapii aterogennej dyslipidemii są fibraty. W wielu próbach klinicznych udało się za ich pomocą obniżyć stężenie triglicerydów o 25 50% i podwyższyć stężenie HDL-cholesterolu o 10 15%. Leki te wywołują represję bądź derepresję genów kodujących syntezę białek zaangażowanych w metabolizm lipidów i węglowodanów. Łączą się ze specyficznymi receptorami jądrowymi PPAR-α (peroxisome proliferator-activated receptors) [13]. Etapem poprzedzającym tak istotne klinicznie zwiększenie stężenia lipoprotein HDL jest zwiększenie syntezy specyficznego białka, tj. apoproteiny A-I (apo A-I) po podaniu fibratów. To właśnie zwiększenie ilości białkowego rdzenia HDL odpowiada za zwiększenie stężenia krążących molekuł. Warto nadmienić, że ochronne HDL wywołują efekt przeciwmiażdżycowy związany nie tylko z odwrotnym transportem cholesterolu, ale również z ich wpływem przeciwutleniającym, przeciwzapalnym, antyapoptotycznym i przeciwzakrzepowym [14]. Drugim istotnym efektem farmakodynamicznym mechanizmu działania fibratów jest obniżenie stężenia wolnych kwasów tłuszczowych po stymulacji genów odpowiedzialnych za procesy β-oksydacji. Z kolei obniżenie ekspresji genu kodującego apoproteinę C-III (Apo C-III) przejawia się korzystną zmianą konformacji przestrzennej cząsteczek LDL w kierunku dużych, rozpoznawalnych przez receptory komórkowe struktur. I wreszcie tak powszechnie utożsamiane z fibratami obniżenie stężenia TG zachodzi po pobudzeniu genu sterującego syntezą lipazy lipoproteinowej. Nieco szerszego omówienia wymaga wpływ fenofibratu na wolne kwasy tłuszczowe (WKT), a przez to na gospodarkę węglowodanową. Otóż alimentarny czy lipolityczny nadmiar WKT z jednej strony zmniejsza zużycie glukozy w tkankach obwodowych (zwłaszcza w mięśniach poprzecznie prążkowanych), z drugiej zaś zwiększa wydajność glukoneogenezy wątrobowej. Oba procesy nieuchronnie prowadzą do hiperglikemii, a w konsekwencji do stanów przedcukrzycowych i cukrzycy typu 2. Można było zatem oczekiwać, że usprawnienie procesów β-oksydacji, czyli zmniejszenie stężenia WKT, doprowadzi do normalizacji utylizacji glukozy. Rzeczywiście wykazano, że fenofibrat wpływa korzystnie na dyslipidemię oraz insulinowrażliwość u chorych z zespołem metabolicznym. Pomiaru stężenia insuliny dokonano w toku doustnego testu obciążenia glukozą przed stosowaniem i po 3 miesiącach stosowania fenofibratu. Jak już wcześniej wspomniano, integralną składową aterogennej dyslipidemii jest wzmożona lipemia poposiłkowa. Przebiega ona szczególnie wyraźnie u chorych z cukrzycą. Wykazano, że czteromiesięczna terapia fenofibratem obniża pole pod krzywą triglicerydemii po obciążeniu tłuszczem (spożycie tzw. śniadania tłuszczowego). Warto zatem zauważyć, że terapia fenofibratem usprawnia procesy metaboliczne zarówno po obciążeniu cukrem, jak i lipidami. Oczywiście ten bez wątpienia korzystny efekt nie zastąpi rozsądnych ograniczeń dietetycznych. www.mededu.pl KARDIOPROFIL VOL. 12/NR 1(47)/2014 9

Co więcej, efektywne obniżenie lipemii pokarmowej zmniejsza zagrożenie dla naczyń i serca wynikające z gwałtownego narastania stężenia WKT i TG. W pewnym sensie działanie fenofibratu przypomina jeden z podstawowych mechanizmów działania przedstawiciela hipoglikemizujących biguanidów, tzn. metforminy [15]. Ona bowiem również skutecznie zmniejsza wchłanianie glukozy z jelit oraz TG. Lek ten, przeżywający właśnie swój renesans, jest coraz częściej traktowany jako substancja uwrażliwiająca tkanki obwodowe na insulinę. Dzieje się to po zwiększeniu aktywności sprzęgniętej z receptorem błonowym kinazy tyrozynowej oraz stymulacji produkcji i liczby obrotów transportera glukozy GLUT 4. Ponadto metformina wzmaga wydajność glikolizy beztlenowej, a także wywiera wpływ na metabolizm wolnych kwasów tłuszczowych i aktywowaną przez AMP kinazę białkową. POZALIPIDOWE EFEKTY DZIAŁANIA FIBRATÓW Jeden z autorów niniejszego opracowania podjął się próby łącznego zastosowania w warunkach badania klinicznego modyfikacji stylu życia, fenofibratu i metforminy. Wykazano wyjątkowo efektywne działanie metaboliczne oraz liczne dodatkowe, tzn. przeciwzakrzepowe i przeciwzapalne, efekty działania. W tej prospektywnej, podwójnie zaślepionej próbie wykazano przewagę fenofibratu nad metforminą w osłabianiu aktywności wydzielniczej komórek zapalnych, zmniejszaniu wytwarzania białek ostrej fazy przez wątrobę oraz ograniczeniu stanu prozakrzepowego [16]. Skuteczność metforminy przejawiała się w zmniejszeniu glikemii na czczo oraz niektórych parametrów lipidowych. Połączenie fenofibratu z metforminą skutkowało spotęgowaniem wymienionych wyżej działań plejotropowych oraz, co ciekawe, największym obniżeniem wskaźnika insulinooporności (HOMA). Wracając do fibratów w monoterapii, warto odnotować ich wyjątkową skuteczność w populacji cukrzyków biorących udział w badaniu VA-HIT [17]. Kryterium kwalifikującym do tej próby było nie stężenie LDL, lecz jedynie niskie stężenie HDL we krwi. Opisując w liczbach bezwzględnych epizody naczyniowe u diabetyków: odnotowano ich 99 na 378 osób leczonych gemfibrozylem oraz 141 na 391 uczestników przyjmujących placebo. Daje to bezwzględną redukcję ryzyka sercowo-naczyniowego o 9,9%. W populacji bez cukrzycy zarejestrowano 157 przypadków na 879 chorych leczonych gemfibrozylem oraz 187 zdarzeń u 869 osób otrzymujących placebo. Daje to bezwzględną redukcję ryzyka o 3,6%. Zastosowanie tej twardej statystyki jednoznacznie potwierdza fakt, że korzyść kliniczna u chorych na cukrzycę jest bez mała trzykrotnie większa niż w reszcie populacji cierpiącej tylko na aterogenną dyslipidemię. Nie można oprzeć się wrażeniu, że to nie tylko działanie hipolipemizujące fibratów. Te dodatkowe mechanizmy działania fibratów (podobnie jak w przypadku statyn) wiążą się z ich wpływem na komórki śródbłonka naczyniowego. Wykazano, że fenofibrat zmniejszał ekspresję mrna dla białek adhezyjnych (VCAM-1, ICAM-1) oraz sekrecję tych peptydów przez endocyty. Fenofibrat zmniejszał również uwalnianie przez komórki śródbłonka naczyniowego interleukiny 6 oraz peptydu chemotaktycznego monocytów (MCP-1). Związek ten hamował również w śródbłonku wydzielanie metaloproteinaz 2 i 9, osłabiał ekspresję podjednostek oksydaz oraz zwiększał biosyntezę relaksacyjnego tlenku azotu. Hepatocyty także obfitują w receptory PPAR-α, dlatego ich agoniści zmniejszają wątrobowe wytwarzanie CRP oraz fibrynogenu w odpowiedzi na cytokiny prozapalne. Innym efektorem działania fibratów są monocyty i powstające z nich makrofagi oraz limfocyty T. Trwają badania efektów działania fibratów na funkcję tkanki tłuszczowej. Dotychczas udowodniono, iż fenofibrat hamuje sekrecję TNF-α przez adipocyty, a zwiększa uwalnianie ochronnej adiponektyny przez te komórki [18]. Wiele przeprowadzonych badań dowiodło, że fenofibrat hamuje ekspresję genów kodujących syntezę cytokin prozapalnych, czynników wzrostowych oraz substancji aktywujących płytki krwi. Mechanizm tego hamowania wiąże się z jądrowymi czynnikami (NF) κb i AP-1 kluczowymi czynnikami transkrypcji odpowiedzialnymi za ekspresję genów sterujących produkcją cytokin prozapalnych, molekuł adhezyjnych i endoteliny. Podobnie potwierdzono, że fibraty zmniejszają biosyntezę inhibitora aktywatora plazminogenu (PAl-1) w hepatocytach, adipocytach i komórkach prozapalnych. W hodowli miocytów mięśniówki gładkiej wykazano z kolei silną inhibicję proliferacji i migracji tych komórek po dodaniu kwasu fibrowego do płynu inkubacyjnego. Ten molekularny przegląd aktywności fibratów można zamknąć potwierdzeniem zwiększenia efektywności syntezy peptydowych 10 KARDIOPROFIL VOL. 12/NR 1(47)/2014 www.mededu.pl

transporterów odpowiedzialnych za eliminację cholesterolu z komórek obwodowych (ABCA-1) oraz biorących udział w odbieraniu estrów cholesterolu z cząsteczek HDL bez ich pochłaniania przez hepatocyty (SRB) [19]. Zwiększenie dostępnej puli tych układów transportowych sprzyja rzecz jasna realizacji podstawowego zadania molekuł HDL, tj. odwrotnego transportu cholesterolu. Rolą tych lipoprotein jest również, jak już pisano, działanie naczynioochronne. Warto tu podkreślić znaczenie przeciwutleniające klasteryny, białka hamującego pobudzenie kaskady dopełniacza i inhibitora czynnika tkankowego, hamującego zewnątrzpochodny układ krzepnięcia. Innymi ważnymi enzymami wchodzącymi w skład białkowej części HDL są posiadające potencjał przeciwutleniający paraoksonaza, peroksydaza glutationu i acetylohydrolaza czynnika aktywującego płytki. Aktywność ich wszystkich wyraźnie wzrasta wraz ze stężeniem HDL u chorych leczonych fenofibratem. Zatem istotne jest dostrzeżenie, że HDL to nie tylko bierny przenośnik w odwrotnym transporcie cholesterolu, ale także substancja wyjątkowo efektywna w zapobieganiu następstwom stresu oksydacyjnego [20]. Skoro już w stanach przedcukrzycowych dochodzi do nasilenia stanu prozapalnego i zwiększenia stężenia cytokin prozapalnych, to fenofibrat normalizujący metabolizm i wywierający wpływ przeciwzapalny powinien być wyjątkowo obiecującym lekiem w tych patologiach. Stany te zwykle występują razem, tzn. nieprawidłowej glikemii na czczo towarzyszy zwykle upośledzona tolerancja metaboliczna glukozy. Ze stanami przedcukrzycowymi prawie zawsze współistnieją hiperinsulinemia i obniżona insulinowrażliwość tkanek obwodowych. Użyteczną miarą cyfrową tej sytuacji jest wskaźnik HOMA, uwzględniający stężenia na czczo glukozy i insuliny. Udowodniliśmy, że wzrost tego współczynnika w sposób istotny statystycznie koreluje liniowo ze wzrostem stężenia: TNF-α, interleukiny 1β, interleukiny 6, MCP-1, u osób z nieprawidłową tolerancją metaboliczną glukozy. Co więcej, potwierdziliśmy, że zastosowanie fenofibratu wyraźnie zmniejsza zarówno stężenie cytokin prozapalnych, jak i wspomnianego współczynnika [21]. Można zatem oczekiwać, że w liczniejszej populacji chorych z dyslipidemią kilkuletnie zastosowanie fibratów zmniejsza częstość występowania cukrzycy. Obserwację taką poczynił Tenenbaum, wykazując w badaniu BIP z bezafibratem, że zastosowanie tego leku zarówno opóźnia rozpoznanie nowych przypadków, jak i istotnie statystycznie zmniejsza częstość rozpoznania tej choroby [22]. W innych badaniach klinicznych także zaobserwowano spadek cytokin prozapalnych po zastosowaniu fenofibratu. I tak Staels już w 1998 r. opisał obniżenie stężenia interleukiny 6 i CRP u chorych z dyslipidemią i chorobą wieńcową [23]. Fenofibrat, podobnie jak statyny, wywiera również wpływ naczyniorozszerzający. Wykazano, że komórki śródbłonka inkubowane z dodatkiem kwasu fibrowego wydzielają znacznie mniej endoteliny 1 w odpowiedzi na stymulację trombiną. Fakt ten może mieć istotne znaczenie w ograniczeniu nadwrażliwości skurczowej towarzyszącej zwiększeniu pogotowia zakrzepowego towarzyszącego miażdżycowemu uszkodzeniu naczyń. Także w badaniach klinicznych zaobserwowano, że fenofibrat poprawia reakcję relaksacyjną naczyń u osób z zespołem metabolicznym. Powyższe dane uzyskano, realizując model oceny przepływu krwi w tętnicy promieniowej po zastosowaniu wlewu acetylocholiny. Oczywiście substancja ta pobudza konstytutywną syntazę NO, działając wyłącznie na nieuszkodzone komórki śródbłonka. Stosowanie fenofibratu już przez dwa tygodnie w znamienny statystycznie sposób zwiększało opisywany przepływ, potwierdzając w prosty sposób fakt, że fenofibrat działa silnie cytoprotekcyjnie na endoteliocyty. FIBRATY W MONOTERAPII ORAZ W TERAPII SKOJARZONEJ Agoniści receptora PPAR-α są stosowani w terapii zaburzeń lipidowych od blisko 40 lat [24]. W trakcie leczenia nimi obserwuje się skuteczną kilkudziesięcioprocentową redukcję stężenia TG oraz kilkunastoprocentowe zwiększenie stężenia HDL. Ponadto coraz więcej danych wskazuje na plejotropowe działanie tej grupy leków. Można do niego zaliczyć: zwiększenie insulinowrażliwości poprzez zmniejszenie stężenia wolnych kwasów tłuszczowych i ingerencję w układ adipokin wydzielanych przez tkankę tłuszczową, działanie przeciwzapalne i obniżające gotowość zakrzepową. Zatem jest to działanie, które doskonale pasuje do leczenia dyslipidemii aterogennej. Na podstawie powyższych obserwacji przygotowano duże badania kliniczne, które miały wskazać miejsce fibratów w terapii zaburzeń lipidowych, tzn. FIELD i ACCORD. www.mededu.pl KARDIOPROFIL VOL. 12/NR 1(47)/2014 11

Do dużego projektu badawczego FIELD zrekrutowano niemal 10 tys. chorych na cukrzycę [25]. W grupie aktywnie leczonej stosowano fenofibrat 200 mg/24 h. Po 5 latach obserwacji nie stwierdzono różnic między grupami w śmiertelności globalnej. Natomiast o 24% zmniejszyła się częstość występowania zawału serca niezakończonego zgonem. Największe korzyści odnieśli pacjenci z dyslipidemią aterogenną, w tej grupie bowiem zaobserwowano 27% redukcję incydentów sercowo-naczyniowych. Ponadto wykazano korzystny wpływ fenofibratu na spowolnienie progresji albuminurii i zmniejszenie częstości stosowania terapii laserowej w przebiegu retinopatii HR 0,69 (95% CI: 0,56 0,84; p < 0,001). Stwierdzono, że leczenie fenofibratem spowalnia utratę czynności filtracyjnej nerek, a tym samym zapobiega przejściu chorych w kolejne stadia przewlekłej choroby nerek. Okazało się również, że fenofibrat skutecznie zmniejsza ryzyko amputacji u chorych na cukrzycę. Również w tym badaniu częściej stosowano inne leki hipolipemizujące w grupie placebo niż w grupie aktywnie leczonej. Warto nadmienić, że w badaniu tym wpływ fenofibratu na stężenie HDL był niewielki i spowodował jedynie jego 2% zwiększenie, co najprawdopodobniej wynika z relatywnie wysokich wyjściowych stężeń cholesterolu HDL. Pomimo braku wpływu na główne punkty końcowe, co związane było ze wzrastającym udziałem statyn w grupie placebo, stwierdzono pozytywny wpływ fenofibratu na ważne drugorzędowe punkty końcowe. Stwierdzono 11% (p = 0,035) redukcję incydentów sercowo-naczyniowych, 24% (p = 0,01) redukcję zawałów i ograniczenie o 24% (p = 0,003) konieczności rewaskularyzacji wieńcowej. Z kolei badanie ACCORD to pierwszy projekt, który polegał na standardowym leczeniu chorych na cukrzycę statyną, a interwencja opierała się na dodaniu fenofibratu (160 mg/24 h) lub placebo [26]. W badaniu wzięło udział niemal 5 tys. pacjentów. Nie stwierdzono korzyści ze stosowania terapii złożonej w aspekcie pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych. Natomiast w podgrupie chorych z dyslipidemią aterogenną zaobserwowano 34% redukcję ryzyka sercowo-naczyniowego. W tym czasie stężenie HDL wzrosło w porównaniu z wartościami wyjściowymi o 6,3%. Aby zgłębić wyniki, przeprowadzono liczne oceny post hoc, które pokazały trend w kierunku zmniejszenia śmiertelności globalnej w grupie chorych z niskim stężeniem HDL i wysokim stężeniem TG. Otwarte pozostaje pytanie o przyczynę pozytywnych wyników analiz wtórnych, sposób planowania badania i doboru populacji badanej, skoro z podobnym problemem borykali się już ponad 10 lat wcześniej autorzy badania BIP. Biorąc pod uwagę ponad 40-letnie doświadczenie związane ze stosowaniem fibratów i dużą liczbę przeprowadzonych badań, z których najważniejsze przedstawiono powyżej, badacze australijscy pokusili się o przeprowadzenie metaanalizy dostępnych danych na temat stosowania fibratów [27]. Do analizy włączono 18 badań, w których zastosowano klofibrat, gemfibrozil, bezafibrat i fenofibrat. Głównym celem było określenie wpływu tej grupy leków na częstość występowania incydentów sercowonaczyniowych oraz wieńcowych. Stwierdzono redukcję ryzyka względnego odpowiednio o 10% i 13%. W analizie podgrup stwierdzono większe korzyści u pacjentów z wyjściowo niskim stężeniem HDL (< 38 mg/dl) oraz w grupie z wysokim stężeniem TG ( 170 mg/dl). Ponadto zwraca uwagę tendencja do zwiększania korzyści klinicznych wraz z wydłużaniem okresu obserwacji ponad 5 lat. Według większości zaleceń terapeutycznych, zarówno towarzystw naukowych, jak i praktycznych algorytmów postępowania, LDL jest głównym celem farmakoterapii chorób układu krążenia. Jednak przedstawione szczegółowo mechanizmy działania fibratów przekonują, że leki te mogą być wyjątkowo skuteczne u chorych z zespołem metabolicznym, stanami przedcukrzycowymi i cukrzycą typu 2. Od kilku lat w farmakoterapii hiperlipidemii, zwłaszcza w grupach chorych zwiększonego ryzyka, pojawia się wskazanie do terapii skojarzonej. Zgodnie z obecnym stanem wiedzy połączenie statyny z fibratem wydaje się szczególnie obiecujące. Z badań poświęconych udowodnieniu tej tezy można wymienić próbę Simvastatin Plus Fenofibrate for Combined Hyperlipidemia (SAFARI), w której w jednym z ramion stosowano simwastatynę (20 mg/24 h), a w drugim do tej samej terapii dołączono fenofibrat (160 mg/24 h) [28]. W ramieniu terapii skojarzonej zaobserwowano dwukrotnie większy spadek stężenia triglicerydów oraz lipoprotein o bardzo dużej gęstości, spadek stężenia LDL większy o blisko 20% oraz dwukrotnie większy wzrost stężenia HDL. Interesujące są również wyniki ultrawirowania frakcji LDL. Otóż najbardziej aterogenna frakcja małych, gęstych molekuł w grupie leczonej simwastatyną stanowiła zarówno wyjściowo, jak i po 12 tygodniach leczenia 80% całej frakcji LDL. Natomiast 12 KARDIOPROFIL VOL. 12/NR 1(47)/2014 www.mededu.pl

u otrzymujących dodatkowo fenofibrat udział procentowy tej frakcji zmalał z 72% do 32%. Różne mechanizmy działania, które wywołują odmienne efekty kliniczne statyn i fibratów, przemawiają za zasadnością stosowania tych preparatów w terapii złożonej, zwłaszcza u chorych, u których utrzymuje się wysokie ryzyko sercowo-naczyniowe pomimo monoterapii [29]. Według jednej z analiz post hoc badania BIP bezafibrat u chorych z niskimi stężeniami cholesterolu HDL i umiarkowanie podwyższonymi stężeniami cholesterolu LDL okazał się wyjątkowo skuteczny w prewencji wtórnej ZSN u chorych z zespołem metabolicznym [30]. Natomiast korzyści z modyfikacji LDL są największe u chorych z wyjściowo wysokimi stężeniami cholesterolu LDL. Zatem całościowa ocena profilu lipidowego może dostarczyć dodatkowych istotnych danych do decyzji terapeutycznych. Kilka badań o krótkim czasie obserwacji wykazało lepszą kontrolę dyslipidemii aterogennej za pomocą terapii złożonej w porównaniu z monoterapią [31]. Fenofibrat to ester kwasu fenofibrowego, który do aktywacji musi podlegać metabolizmowi wątrobowemu. ABT- -335 zaś to sól cholinowa kwasu fenofibrowego, która jest bardziej hydrofilna od fenofibratu, ale działa od niego krócej [31]. Związek ten ulega rozkładowi do aktywnej postaci w przewodzie pokarmowym, jest szybko wchłaniany i nie wymaga metabolizmu wątrobowego do aktywacji. Duże badanie kliniczne III fazy oceniające terapię złożoną z ABT-335 z jedną ze statyn (simwastatyną, atorwastatyną lub rozuwastatyną) u chorych na dyslipidemię mieszaną (TG > 150 mg/dl, HDL < 40 mg/dl u mężczyzn, < 50 mg/dl u kobiet i LDL > 130 mg/dl) pokazało większą skuteczność terapii złożonej w modyfikacji profilu lipidowego niż każda z monoterapii. Należy pamiętać jednak o tym, że terapia złożona może się wiązać ze zwiększeniem ryzyka działań niepożądanych, takich jak ciężka miopatia lub rabdomioliza. Globalnie ryzyko to jest małe i różni się w zależności od stosowanych preparatów. Dane farmakokinetyczne pokazują, że gemfibrozil hamuje glukuronidację statyn i ich metabolizm wątrobowy, przyczyniając się do zwiększenia ich stężenia we krwi. Fenofibrat z kolei niemal nie wpływa na metabolizm statyn. Podczas terapii złożonej ABT-335 z rozuwastatyną nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce kwasu fenofibrowego ani pola pod krzywą dla rozuwastatyny, co wskazuje na brak istotnych klinicznie interakcji pomiędzy tymi lekami [32]. Dlatego obecnie jako fibrat pierwszego wyboru w terapii dodanej do statyny zaleca się fenofibrat. PODSUMOWANIE Normalizacja wszystkich składowych lipidogramu jest konieczna dla ograniczenia ryzyka rezydualnego. W świetle zaprezentowanych mechanizmów działania modyfikacja taka jest możliwa po łącznym zastosowaniu fenofibratu i statyny. Wyniki badań klinicznych dowodzą słuszności takiego wyboru. Beneficjentami terapii skojarzonej są chorzy na dyslipidemię aterogenną, stany przedcukrzycowe, cukrzycę typu 2 czy zespół metaboliczny. W czasie terapii skojarzonej należy kontrolować działanie mięśni, wątroby i nerek oraz przeanalizować możliwość potencjalnych interakcji wielolekowych. www.mededu.pl KARDIOPROFIL VOL. 12/NR 1(47)/2014 13

Piśmiennictwo: 1. Baigent C., Keech A., Kearney P.M. et al.: Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005; 366: 1267-1278. 2. Kearney P.M., Blackwell L., Collins R. et al.: Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis. Lancet 2008; 371: 117-125. 3. Cannon C.P., Steinberg B.A., Murphy S.A. et al.: Meta-analysis of cardiovascular outcomes trials comparing intensive versus moderate statin therapy. J. Am. Coll. Cardiol. 2006; 48: 438-445. 4. Afilalo J., Majdan A.A., Eisenberg M.J.: Intensive statin therapy in acute coronary syndromes and stable coronary heart disease: a comparative meta-analysis of randomised controlled trials. Heart 2007; 93: 914-921. 5. Cromwell W.C., Otvos J.D., Keyes M.J. et al.: LDL particle number and risk of future cardiovascular disease in the Framingham Offspring Study - Implications for LDL management. J. Clin. Lipidol. 2009; 1: 583-592. 6. Giraldez R.R., Giugliano R.P., Mohanavelu S. et al.: Baseline low-density lipoprotein cholesterol is an important predictor of the benefit of intensive lipid-lowering therapy: a PROVE IT-TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis In Myocardial Infarction 22) analysis. J. Am. Coll. Cardiol. 2008; 52: 914-920. 7. Ballantyne C.M., Olsson A.G., Cook T.J. et al.: Influence of low high-density lipoprotein cholesterol and elevated triglyceride on coronary heart disease events and response to simvastatin therapy in 4S. Circulation 2001; 104: 3046-3051. 8. Nicholls S.J., Tuzcu E.M., Sipahi I. et al.: Statins, high-density lipoprotein cholesterol, and regression of coronary atherosclerosis. JAMA 2007; 297: 499-508. 9. Sarwar N., Danesh J., Eiriksdottir G. et al.: Triglycerides and the risk of coronary heart disease: 10,158 incident cases among 262,525 participants in 29 Western prospective studies. Circulation 2007; 115: 450-458. 10. Miller M., Cannon C.P., Murphy S.A. et al.: Impact of triglyceride levels beyond low-density lipoprotein cholesterol after acute coronary syndrome in the PROVE IT-TIMI 22 trial. J. Am. Coll. Cardiol. 2008; 51: 724-730. 11. Okopień B., Karczmarczyk G., Januszczyk S.: Hiperlipidemia postępowanie w świetle aktualnych wytycznych. Kardiologia po Dyplomie 2014; 13: 8-14. 12. Nathan D.M., Davidson M., DeFronzo R.A. et al.: Impaired fasting glucose and impaired glucose tolerance. Diabetes Care 2007; 30: 753-759. 13. Keating G.M., Croom K.F.: Fenofibrate: a review of its use in primary dyslipidemia, the metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus. Drugs 2007; 67: 121-153. 14. Assmann G., Nofer J.R.: Atheroprotective effects of high-density lipoproteins. Ann. Rev. Med. 2003; 54: 321-341. 15. Bulcao C., Ribeiro-Filko F.F., Sarmdo A. et al.: Effects of simvastatin and metformin on inflammatory and insulin resistance in individuals with mild metabolic syndrome. Am. J. Cardiovasc. Drugs 2007; 7: 219-224. 16. Pruski M., Krysiak R., Okopień B.: Pleiotropic action of short-term metformin and fenofibrate treatment, combined with lifestyle intervention, in type 2 diabetic patients with mixed dyslipidemia. Diabetes Care 2009; 32(8): 1421-1424. 17. Rubins H.B., Robins S.J., Collins D. et al.: Diabetes, plasma insulin, and cardiovascular disease: subgroup analysis from the Department of Veterans Affairs high-density lipoprotein intervention trial (VA-HIT). Arch. Intern. Med. 2002; 162: 2597-2604. 18. Krysiak R., Łabuzek K., Okopień B.: Effect of atorvastatin and fenofibric acid on adipokine release from visceral and subcutaneous adipose tissue of patients with mixed dyslipidemia and normolipidemic subjects. Pharmacol. Rep. 2009; 61(6): 1134-1145. 19. Zannis V.I., Chroni A., Krieger M.: Role of apoa-i, ABCA l, LCAT, and SR-B l in the biogenesis of HDL. J. Mol. Med. 2005; 84: 276-294. 20. Durrington P.N., Mackness B., Mackness M.I.: Paraoxonase and atherosclerosis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2001; 21: 473-480. 21. Okopień B., Krysiak R., Herman Z.S.: Effects of short-term fenofibrate treatment on circulating markers of inflammation and hemostasis in patients with impaired glucose tolerance. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006; 91(5): 1770-1778. 22. Tenenbaum A., Fisman E.Z., Motro M. et al.: Atherogenic dyslipidemia in metabolic syndrome andt type 2 diabetes: therapeutic options beyond statns. Cardiovasc. Diabet. 2006; 5: 1-8. 23. Fiévet C., Staels B.: Combination therapy of statins and fibrates in the management of cardiovascular risk. Curr. Opin. Lipidol. 2009; 20(6): 505-511. 24. Backes J.M., Gibson C.A., Ruisinger J.F. et al.: Fibrates what have we learned in the past 40 years? Pharmacotherapy 2007; 27: 412-424. 25. Keech A., Simes R.J., Barter P. et al.; FIELD study investigators: Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 2005; 366(9500): 1849-1861. 26. Ginsberg H.N., Elam M.B., Lovato L.C. et al.; ACCORD Study Group: Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N. Engl. J. Med. 2010; 362(17): 1563-1574. 27. Jun M., Foote C., Lv J. et al.: Effects of fibrates on cardiovascular outcomes: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2010; 375: 1875-1884. 28. Grundy S.M., Vega G.L., Yuan Z. et al.: Effectiveness and tolerability of simvastatin plus fenofibrate for combined hyperlipidemia (the SAFARI trial). Am. J. Cardiol. 2005; 95: 462-468. 29. Okopień B., Krysiak R., Kowalski J. et al.: The effect of statins and fibrates on interferon-γ and interleukin-2 release in patients with primary type II dyslipidemia. Atherosclerosis 2004; 176: 327-335. 30. Tenenbaum A., Motro M., Fisman E.Z. et al.: Bezafibrate for the secondary prevention of myocardial infarction in patients with metabolic syndrome. Arch. Intern. Med. 2005; 165: 1154- -1160. 31. Goldberg A.C., Bays H.E., Ballantyne C.M. et al.: Efficacy and safety of ABT-335 (fenofibric acid) in combination with atorvastatin in patients with mixed dyslipidemia. Am. J. Cardiol. 2009; 103: 515-522. 32. Jones P.H., Davidson M.H., Kashyap M.L. et al.: Efficacy and safety of ABT-335 (fenofibric acid) in combination with rosuvastatin in patients with mixed dyslipidemia: a phase 3 study. Atherosclerosis 2009; 204: 208-215. 14 KARDIOPROFIL VOL. 12/NR 1(47)/2014 www.mededu.pl

STRESZCZENIE Dyslipidemia aterogenna, charakteryzująca się niskimi stężeniami cholesterolu HDL, wysokimi stężeniami triglicerydów oraz obecnością bardzo aterogennych, małych, gęstych molekuł LDL, to często obserwowane zaburzenie lipidowe dotykające zwłaszcza chorych na cukrzycę typu 2 i zespół metaboliczny. W przeciwieństwie do hipercholesterolemii stosowanie preparatów statyn w monoterapii pozostawia znaczną część populacji tych chorych narażoną na podwyższone ryzyko sercowo-naczyniowe, pomimo osiągnięcia zwyczajowych celów terapeutycznych dla cholesterolu LDL. Ma to związek z niewielkim wpływem statyn na modyfikację innych niż LDL frakcji lipidowych, czyli cholesterolu HDL, triglicerydów oraz morfologii samych cząsteczek LDL. Zjawisko podwyższonej zapadalności na zdarzenia sercowo-naczyniowe, pomimo odpowiedniej terapii statynami, zostało nazwane ryzykiem rezydualnym. Lekami, które obecnie uważane są za najbardziej właściwe w postępowaniu z tymi chorymi, wydają się pochodne kwasu fibrowego, a zwłaszcza fenofibrat. Wynika to z ich głębokiego wpływu na syntezę białek i enzymów zaangażowanych w metabolizm lipoprotein. Słowa kluczowe: fenofibrat, statyny, terapia skojarzona, dyslipidemia aterogenna, ryzyko rezydualne ABSTRACT Atherogenic dyslipidemia, which is described as low HDL cholesterol level, high triglycerides level and the presence of small, dense LDL particles, is commonly observed among patients with type 2 diabetes mellitus and metabolic syndrome. Contrary to subjects with hypercholesterolemia, statin monotherapy may be less effective in the prevention of cardiovascular events in both above-mentioned conditions, despite the achievement of LDL goal. The background for this observation may be the fact that statins predominantly reduce LDL cholesterol level while other lipoproteins are affected to a much lesser extent. The phenomenon of increased cardiovascular events rate during adequate statin therapy is termed residual risk. Fibric acid derivatives (e.g. fenofibrate) are thought to be the best option to tackle the residual risk. This assumption stems from the deep impact of these drugs on proteins and enzymes associated with lipoproteins metabolism. Key words: fenofibrate, statin, combined therapy, atherogenic dyslipidemia, residual risk Adres do korespondencji: prof. dr hab. n. med. Bogusław Okopień Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej, Katedra Farmakologii, Śląski Uniwersytet Medyczny 40-752 Katowice, ul. Medyków 18 e-mail: farmakopea@rubikon.pl www.mededu.pl KARDIOPROFIL VOL. 12/NR 1(47)/2014 15